神経変性“因子”のイメージング研究最前線座長：米田　　誠　‌‌ 福井県立大学看護福祉学部

井川　正道　‌‌

福井大学医学部附属病院脳神経内科

≪ねらい≫

パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患は、

脳内へのαシヌクレインやβアミロイド、タウなどの蛋白の蓄積が原因である。イメージングによって、これらの蛋白を患者生体で評価できる時代が到来し、蓄積の過程が明らかになりつつある。では、蛋白蓄積や神経変性を開始・促進させる要因はいったい何で、どのように関与しているのであろうか？以前からその“因子”として、ミクログリアによる神経炎症（TSPO）、ミトコンドリア障害、フリーラジカルによる酸化ストレス、アストログリオーシス（MAO-B）、生合成や代謝の変化などが知られているが、実際の患者における挙動の評価は困難であった。最近のイメージング研究の発展によってこれら“因子”の可視化が実現し、患者生体での蛋白蓄積・神経変性に及ぼす影響が解明されつつある。神経変性“因子”イメージング研究の最新の成果をお話いただき、神経変性過程への包括的な理解を深めたい。

S-11-1 ミトコンドリア機能・

神経炎症のイメージング

○‌‌尾内　康臣

浜松医科大学病院生体機能イメージング研究室

【略歴】

1988年3月‌‌‌‌京都大学医学部医学科卒業（神経内科入局）

1995年3月‌‌‌‌京都大学大学院医学研究科博士課程終了 1995年4月～2007年10月　

‌ 浜松市医療公社・先端医療技術センター　副医長・医長 1997年～1998年‌‌‌‌

‌ USAハワイ州Queen's‌Medical‌Center共同研究員 2002年～現在‌‌‌‌

‌ 浜松光医学財団理事

2007年11月‌‌浜松医科大学　分子イメージング先端研究センター　教授 2016年1月～現在　　

‌ 組織統合改組でセンター・所属名称変更、現職

生きたヒト脳内のミトコンドリア活性や神経炎症を観察評価できる道具はPETのみである。ミトコンドリア活性を間接的に捉える方法は1970年代と古くからあり、¹⁵Oで標識した酸素を用いた脳酸素代謝測定が該当する。また、¹⁸FDGを用いたブドウ糖代謝測定で間接的に細胞のエネルギー生成を評価するという点から潜在的にミトコンドリア活動を推定することも可能である。あるいは⁶²Cu-ATSMを用いた酸化的ストレスの程度からそれを類推することもできる。しかし、より直接的な方法はミトコンドリア内の分子を標的とした画像化であろう。最近ミトコンドリアのETC第1律速酵素である複合体1型（MC-1）に結合するPETリガンド（[¹⁸F]BCPP-EF）

が開発でき、直接ミトコンドリア密度を可視化できるようになった。この結合部位はMC-1阻害薬であるrotenoneと同一部位であることがわかり、活性化したミトコンドリアはその数が増えていることから[¹⁸F]BCPP-EFの結合の程度を知ることでその細胞の機能活性を推定できる。本講演では、

18FDGによるブドウ糖代謝と比較して、解糖系の機能活性を健常と異常（認知症）での相違について話す。

また、認知症の脳環境に必然と存在するものに神経炎症がある。2000年になってTSPOプローブを用いて主に活性化したミクログリアの画像化が可能となり、認知症の死後脳で検討されてきた病理画像を生前で捉えて評価できる時代となった。神経炎症の中心はミクログリアであるが、アストロサイトなどの他のグリア細胞も関係している。ミクログリアはまた保護性作用と神経傷害性作用の2極性を有し、それぞれの機能的側面を可視化して病態評価することも今後の重要なミッションである。我々は動物でTSPO画像と比較してCB2 画像の意義を示したが、今回の講演ではその知見を紹介し、

ヒト脳での現状について簡単に触れたい。

31 シンポジウム日

シンポジウム 11

8月31日（月）13：30 ～ 15：00 第07会場(岡山コンベンションセンター2F展示ホール)

公募 Jp

S-11-2 酸化ストレスのイメージング

○‌‌井川　正道

^1,2

1 福井大学医学部附属病院脳神経内科、²福井大学高エネルギー医学研究センター

【略歴】

2000年福井医科大学医学部医学科卒業，同附属病院第2内科研修医 2001年聖隷浜松病院総合診療内科研修医

2003年福井大学医学部附属病院神経内科医員 2005年福井赤十字病院神経内科医員 2010年福井大学医学部附属病院神経内科助教

2011年福井大学大学院医学系研究科博士課程修了，医学博士号取得 2013年米国国立衛生研究所（NIH） Molecular Imaging Branch，NIMH

客員研究員

2018年福井大学医学部地域高度医療推進講座講師

福井大学医学部附属病院脳神経内科副科長，同遺伝診療部副部長兼任福井大学高エネルギー医学研究センター兼任教員

神経変性疾患の病態，すなわち脳内への異常な蛋白蓄積や神経細胞の減少には，さまざまな神経変性“因子”の関与が想定されている．そのなかでも活性酸素種（ROS）の発生増加による酸化ストレスは，細胞構成成分の酸化的損傷および原因蛋白の蓄積をもたらし，パーキンソン病（PD）など多くの神経変性疾患の病態に関与することが病理・基礎研究から示唆されている．酸化ストレス，すなわち酸化的損傷を引き起こす ROSの大部分は，ミトコンドリア呼吸鎖不全による過剰な電子の滞留（過還元状態）による電子と酸素分子のアンバランスによって生じる．PETリガンドである⁶²Cu-ATSMは，過還元状態に陥った部位，すなわちミトコンドリア機能障害によるROS発生増加部位に特異的に集積するため，生体における酸化ストレスの非侵襲的・直接的な評価に用いることができる．我々は⁶²Cu-ATSMによるPETイメージングによって，

患者脳内における酸化ストレスの可視化に世界で初めて成功し，種々の神経変性疾患における病態解明研究を実施している．これまで⁶²Cu-ATSM PETによって，ミトコンドリア病（MELAS）患者の脳卒中様発作病変，PD患者の脳線条体，

筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者の脳運動関連領域における酸化ストレス増強を明らかにした．さらにPDおよびALSにおいては，上記の病変部位への⁶²Cu-ATSM集積と，UPDRS やALSFRS-Rによる臨床的重症度との間に正の相関が認められ，酸化ストレス増強が神経変性の進行に関与することを示すことができた．さらに最近では，長半減期の⁶⁴Cu-ATSM および最新鋭PET/MRスキャナを導入し，より精度の高い酸化ストレスイメージングを開始している．現在は主にアルツハイマー病患者を対象に研究を実施しており，重症度やアミロイド沈着に関連した脳内の酸化ストレス増強が明らかになるなど，興味深い結果が得られつつある．これらの知見は，

神経変性疾患における，酸化ストレスおよびミトコンドリア機能に対するイメージングを用いた直接的・リアルタイムな評価・病態解明の重要性を示している．さらに，病態機序への神経変性“因子”の関与が明らかになることで，これらの因子を標的とした新たな治療法開発の契機となることが期待され，イメージングは病態評価と創薬の双方にとって欠かせないツールとなりつつある．

S-11-3 脳内代謝の分析・イメー

ジング：MRSによるトランスレーショナル研究

○‌‌高堂　裕平

量子科学技術研究開発機構　量子医学・医療部門　放射線医学総合研究所脳機能イメージング研究部

【略歴】

2015年10月 - 現在

放射線医学総合研究所（現・量子科学技術研究開発機構）

脳機能イメージング研究部研究員 2011年 - 2015年スイス連邦工科大学ローザンヌ校博士研究員 2010年 - 2011年スイス連邦工科大学ローザンヌ校スイス政府奨学金留

学生／博士研究員

2006年 - 2010年新潟大学脳研究所　統合脳機能研究センター大学院生 2004年 - 2006年秋田赤十字病院神経内科

2003年 - 2004年新潟大学脳研究所神経内科医員 2002年 - 2003年小千谷総合病院内科研修医 2001年 - 2002年新潟大学医学部付属病院内科研修医

　神経変性疾患の病態に関わる'因子'として，近年，脳内における代謝の重要性が注目されている．脳における代謝は，

脳機能や脳病態とともに変化するため，代謝分子の定量測定によって脳活動や病態を推測することができる．脳の代謝を正しく把握するには非侵襲に代謝を測定することが求められる．磁気共鳴スペクトロスコピー（MRS）は，磁気共鳴画像

（MRI）装置によって，脳の一定領域における代謝を非侵襲に測定・イメージングすることで，脳機能や脳病態の評価を可能にすることができる手法である．近年のMRI装置の静磁場強度の増加，撮像法の改良，MRS解析手法技術の発展により，

MRSによって測定できる代謝物の種類が増え，検討できる脳病態が格段に増えており，医療現場における関心が高まっている。

　本講演では，はじめに，神経変性疾患の病態に関わる'因子'としての脳代謝をMRSによって測定することで，いかなる脳病態を評価できるのかをお伝えする．続いて演者らが量研・放医研にて取り組んでいるMRSを用いた神経変性疾患

（進行性核上性麻痺やアルツハイマー病）を対象としたトランスレーショナル研究の具体例を紹介させていただく．タウオパチー患者を対象としたMRSデータとタウ蓄積型モデルマウスを対象としたMRSデータを合わせて検討することで，

タウオパチー病態における糖代謝異常の関与が示唆された．

MRSをヒトと動物に用いて脳代謝を評価することで，他の手法では得られない知見を得ることができた例を示す．

　神経変性疾患の克服のために脳神経内科医に求められる役割は様々であり，トランスレーショナル研究の推進もその一つである．動物で得られたシーズをヒトへとつなげていくことは重要であるものの，基礎と臨床には大きな隔たりがあり，その隔たりを基礎研究者（PhD）のみで埋めることは困難である．一方，臨床業務に多忙な医師（MD）のみで橋渡しを実現するのも現実的ではない．MRSはヒトと動物における共通分子を測定でき，それらを通じて種々の病態を評価できるため，トランスレーショナル研究や創薬において，PhDと MDの間をつなぐ有用なツールとなる可能性がある．PhDのみならず，脳神経内科医が神経変性疾患の臨床および研究に MRSを有効に活用することは，脳疾患を対象とするトランスレーショナル研究の発展に重要であると考えられる．

31 日シンポジウムシンポジウム 11

8月31日（月）13：30 ～ 15：00 第07会場(岡山コンベンションセンター2F展示ホール)

公募 Jp