HT-17-4
Current and future treatment for multiple sclerosis
Department of Neurology, National Cancer Center, Korea
○Ho Jin Kim
The treatment landscape of multiple sclerosis (MS) has been changed dramatically over the past two decades. Since the introduction of the first disease-modifying treatment (DMT) for MS in 1993, more than 10 DMTs are now available for the treatment of MS. Most DMTs have been shown to be more effective when initiated early in the course of MS. Accordingly the diagnostic criteria for MS have been revised to facilitate early diagnosis and the 2010 McDonald criteria allow MS diagnosis based on a single MRI scan even after the first clinical episode.
The first-line DMTs, interferon-beta and glatiramer acetate have well-established safety profiles with over 20 years of clinical experience. Newer DMTs have a broad range of different mechanisms of action, affecting immune cell trafficking, survival or function and demonstrate high efficacy for reducing disease activity, but safety issues are embedded. Several symptomatic therapies are available in clinical practice, and studies of neural repair and regenerative therapies are ongoing.
The wealth of available treatment options and the variety of associated risks have created an increasing need to consider the benefits and risks for individual patients provided by the different treatment options when making treatment decisions. Currently, how to choose and modify treatment in MS to achieve a better response is a complex issue, but such complexity affords a greater opportunity to achieve the new therapeutic aim of ’no evidence of disease activity’ (NEDA) and to apply personalized medicine. Clinicians who manage patients with MS must stay up to date with treatment advances as well as their benefits, limitations and indications for use to ensure the best outcomes for their patients.
This talk will cover the available evidence-based benefit & risk profiles for current and future MS treatment.
《Curriculum Vitae》
Porf.Kim is consultant neurologist and head of Department of Neurology, National Cancer Center, Korea since 2005. He is also professor of Department of System Cancer Science.
Prof. Kim received his medical degree from Seoul National University in 1992 where he also completed his residency training in neurology and clinical fellowship in MS and neuromuscular disease. After successfully completing his residency, Dr. Kim went on to pursue his academic research interest as a Research Fellow in neuroimmunology at the University of Southern California, USA for a year. Then he spent four years as a senior fellow and staff researcher in MS and neuroimmunology at the Montreal Neurological Institute of McGill University, Canada.
His major research interests lie in studying the development and application of biological assays to monitor the disease process and evaluate the response to novel therapeutics. His other research interests are in studying differences between MS and neuromyelitis optica spectrum disorder in both clinical spectrum and treatment response as well as underlying pathogenesis.
Prof. Kim is widely published and a member of many prominent professional societies and associations . He also serves as editor for Multiple Sclerosis Journal - Experimental, Translational and Clinical.
HT-17-5
IL-6 signal blockade for CNS autoimmune diseases
1Department of Immunology, National Institute
of Neuroscience, National Center of Neurology and Psychiatry (NCNP)，2Department of Neurology, Hokkaido Medical Center，3Multiple Sclerosis Center, National Center Hospital, NCNP
○Masakazu Nakamura1,2，Manabu Araki3， Takashi Yamamura1,3
IL-6 signal contributes to inflammation via promoting survival and differentiation of lymphocytes including an antibody-producing plasmablast (PB). Since PB is a major source of autoantibody, IL-6 could play a critical role in autoimmune conditions. In fact, we have demonstrated in vitro that circulating PBs in the patients with neuromyeltis optica (NMO) could be centered in the pathology via an IL-6-dependent survival and anti-aquaporin 4 antibody production. This hypothesis has been evidenced in vivo by a clinical efficacy of an IL-6 signal blockade with the humanized anti-IL-6 receptor antibody, tocilizumab (TCZ), for NMO patients, which was accompanied by a decrease of circulating PBs. This successful application of TCZ made us proceed to the therapy for multiple sclerosis (MS) . As expected, NMO-like interferon (IFN)-β-resistant patients with MS showed an increase of IL-6-dependent PBs in the peripheral blood. We have administered TCZ for these patients with "PB-high" MS and found the clinical efficacy, whereas circulating PBs paradoxically increased in these TCZ-responders. This dissociated finding between MS and NMO provides a clue to elucidating a differential involvement of IL-6 in both pathologies.
《Curriculum Vitae》
Professional Experience
April 2002 Resident in Department of Medicine II, Hokkaido University Graduate School of Medicine
April 2004 Clinical Fellow in Department of Neurology, Hokkaido University Graduate School of Medicine
October 2011 Research Fellow in Department of Immunology, National Institute of Neuroscience, National Center of Neurology and Psychiatry (NCNP), Tokyo
January 2016 Clinical Fellow in Department of Neurology, Hokkaido Medical Center
Education
March 2002 B.S. in Medicine; Shinshu University Graduate School of Medicine
November 2014 Ph.D. in Medicine; Department of Neurology, Kyoto University Graduate School of Medicine
ホットトピックス HT-17：Translational approach for prevention and treatment of MS
5月20日（金） 13：15～15：15 第10会場(神戸国際会議場B1F・1F メインホール)
230
HT-18-2
二次進行型多発性硬化症の病態
国立精神・神経医療研究センター 免疫研究部
○山村 隆
多発性硬化症(MS)の10-20％は，再発・寛解型（relapsing-remitting MS; RRMS）を 経 て 二 次 進 行 型（secondary progressive MS；SPMS）へ移行する．SPMSでは有効性の証 明された治療法がなく，現在世界的に病態解明と治療法開発 に関する関心が高まっている．SPMSを神経変性疾患と規定 する研究者が存在する一方で，自然免疫系の介在する炎症病 態を重視する考えもあり，さまざまな議論がある．我々は最 近，核内転写因子NR4A2のconditional knockoutマウスにお いて，SPMS研究に有用な実験的自己免疫性脳炎（EAE)モ デルを作出することに成功した．このSPMSモデルの中枢神 経慢性炎症病態では，転写因子Eomesを発現するCD4陽性ヘ ルパーT細胞（Eomes+ Th細胞）が中心的な役割を果たし，
Eomesの発現を抑制することにより慢性炎症は顕著に抑制 される．SPMS患者の末梢血においてもEomes+ Th細胞の 頻度は有意に増加しており，増加の程度は患者髄液において より顕著であることもわかった．Eomes+ Th細胞は細胞障 害活性を示し，同細胞の産生するグランザイムBが神経細胞 のPAR-1受容体に作用して障害活性を発揮する（Raveney, Oki, Yamamura et al. Nature Comm 2015)．本シンポジウム では，以上の研究成果をもとに，SPMSの早期診断や新たな 治療薬開発の可能性について議論する．
《略歴》1980年 京都大学医学部卒業
京都大学医学部付属病院老年科・神経内科研修医 1981年 財団法人住友病院神経内科医員
1984年 国立武蔵療養所神経センター（現：国立精神・神経医療研究セン ター（NCNP））
1987年 フンボルト財団奨学金により西独Max-Planck研究所へ留学 1989年 Harvard大学客員研究員
1990年 国立精神・神経センター疾病研究第六部第一研究室長 1999年 国立精神・神経センター神経研究所免疫研究部長
（現：国立精神・神経医療研究センター（NCNP））
2007年 米国臨床免疫学会副会長
2010年 多発性硬化症センター長併任（NCNP）
【専門領域】神経内科学，臨床免疫学，神経免疫学（多発性硬化症・視神経脊 髄炎の病態解析と治療）
HT-18-3
抗MOG抗体陽性脱髄疾患の臨床
東北大学医学部 神経内科
○中島一郎
近年，抗アクアポリン4（aquaporin-4:AQP4）抗体陰性の視神 経脊髄炎関連疾患（neuromyelitis optica spectrum disorder:
NMOSD）の中に，抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白
（myelin oligodendrocyte glycoprotein：MOG）抗体陽性の症例 が存在することが報告され，NMOSDの新たな自己抗体の可能 性として注目されている．抗MOG抗体は従来，進行型の多発性 硬化症（multiple sclerosis：MS）や小児の急性散在性脳脊髄炎
（acute disseminated encephalo-myelitis：ADEM）での関与が指 摘されていたが，その病的意義が確立するには至っていなかっ た．近年，膜蛋白に対する自己抗体の同定にCBA法（cell-based assay）が用いられるようになり，従来よりも特異性の高い自己 抗体を高感度に同定できるようになった．CBA法で同定する IgG1型の抗MOG抗体は小児のADEMの他，多相性ADEM，特 発性視神経炎，NMOSDなどと臨床的に診断される中枢神経の 炎症性脱髄疾患に特異的に認められる．現時点でIgG1型の抗 MOG抗体が病態にどのように関わっているのかは不明で，その 病原性や疾患マーカーとしての有用性も明らかにはなっていな い．一方で，IgG1型の抗MOG抗体が陽性になる中枢神経の炎 症性脱髄疾患には共通の臨床的特徴が認められやすく，診断 マーカーとしての重要性が増しつつある．小児ADEMの多くは ステロイド治療の反応性がいいが，数ヶ月から数年経過後に視 神経炎などを再発することがまれにある．再発例では小児MS との異同が問題になるが，多くの場合は抗MOG抗体が陽性で，
インターフェロンβが無効である．成人では視神経炎の発症が 多く，眼科で特発性視神経炎の診断でステロイド治療が奏功す る症例の約半数が抗MOG抗体陽性である．大脳白質の他，脊 髄，脳幹，視床，帯状回などにも病変がみられることもあり，そ の分布はMSやNMOとやや異なる．男女差はないか，むしろ男 性にやや多い傾向にあり，通常予後良好である．今後，抗MOG 抗体の病態への関与を明確にし，新たな疾患概念の確立に向け て症例を蓄積していく必要がある．
《略歴》平成 6 年 3 月 東北大学医学部卒業 平成 7 年 4 月 広南病院神経内科 研修医 平成 7 年10月 東北厚生年金病院神経内科 研修医 平成11年 3 月 東北大学大学院医学系研究科修了 平成13年 5 月 東北大学医学部附属病院 助手
平成19年 4 月 マギル大学神経学研究所（カナダ・モントリオール市）
客員研究員
平成20年 4 月 東北大学病院神経内科 助教（病棟医長）
平成23年 2 月 東北大学病院神経内科 講師（医局長）
平成25年11月 東北大学大学院医学系研究科神経内科学分野 准教授
ホットトピックス HT-18：脱髄疾患の病態と臨床の多様性
5月21日（土） 8：00～10：00 第14会場(神戸国際会議場5F Room 501 )
ホッ トト ピッ クス
HT-18-2
二次進行型多発性硬化症の病態
国立精神・神経医療研究センター 免疫研究部
○山村 隆
多発性硬化症(MS)の10-20％は，再発・寛解型（relapsing-remitting MS; RRMS）を 経 て 二 次 進 行 型（secondary progressive MS；SPMS）へ移行する．SPMSでは有効性の証 明された治療法がなく，現在世界的に病態解明と治療法開発 に関する関心が高まっている．SPMSを神経変性疾患と規定 する研究者が存在する一方で，自然免疫系の介在する炎症病 態を重視する考えもあり，さまざまな議論がある．我々は最 近，核内転写因子NR4A2のconditional knockoutマウスにお いて，SPMS研究に有用な実験的自己免疫性脳炎（EAE)モ デルを作出することに成功した．このSPMSモデルの中枢神 経慢性炎症病態では，転写因子Eomesを発現するCD4陽性ヘ ルパーT細胞（Eomes+ Th細胞）が中心的な役割を果たし，
Eomesの発現を抑制することにより慢性炎症は顕著に抑制 される．SPMS患者の末梢血においてもEomes+ Th細胞の 頻度は有意に増加しており，増加の程度は患者髄液において より顕著であることもわかった．Eomes+ Th細胞は細胞障 害活性を示し，同細胞の産生するグランザイムBが神経細胞 のPAR-1受容体に作用して障害活性を発揮する（Raveney, Oki, Yamamura et al. Nature Comm 2015)．本シンポジウム では，以上の研究成果をもとに，SPMSの早期診断や新たな 治療薬開発の可能性について議論する．
《略歴》1980年 京都大学医学部卒業
京都大学医学部付属病院老年科・神経内科研修医 1981年 財団法人住友病院神経内科医員
1984年 国立武蔵療養所神経センター（現：国立精神・神経医療研究セン ター（NCNP））
1987年 フンボルト財団奨学金により西独Max-Planck研究所へ留学 1989年 Harvard大学客員研究員
1990年 国立精神・神経センター疾病研究第六部第一研究室長 1999年 国立精神・神経センター神経研究所免疫研究部長
（現：国立精神・神経医療研究センター（NCNP））
2007年 米国臨床免疫学会副会長
2010年 多発性硬化症センター長併任（NCNP）
【専門領域】神経内科学，臨床免疫学，神経免疫学（多発性硬化症・視神経脊 髄炎の病態解析と治療）
HT-18-3
抗MOG抗体陽性脱髄疾患の臨床
東北大学医学部 神経内科
○中島一郎
近年，抗アクアポリン4（aquaporin-4:AQP4）抗体陰性の視神 経脊髄炎関連疾患（neuromyelitis optica spectrum disorder:
NMOSD）の中に，抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白
（myelin oligodendrocyte glycoprotein：MOG）抗体陽性の症例 が存在することが報告され，NMOSDの新たな自己抗体の可能 性として注目されている．抗MOG抗体は従来，進行型の多発性 硬化症（multiple sclerosis：MS）や小児の急性散在性脳脊髄炎
（acute disseminated encephalo-myelitis：ADEM）での関与が指 摘されていたが，その病的意義が確立するには至っていなかっ た．近年，膜蛋白に対する自己抗体の同定にCBA法（cell-based assay）が用いられるようになり，従来よりも特異性の高い自己 抗体を高感度に同定できるようになった．CBA法で同定する IgG1型の抗MOG抗体は小児のADEMの他，多相性ADEM，特 発性視神経炎，NMOSDなどと臨床的に診断される中枢神経の 炎症性脱髄疾患に特異的に認められる．現時点でIgG1型の抗 MOG抗体が病態にどのように関わっているのかは不明で，その 病原性や疾患マーカーとしての有用性も明らかにはなっていな い．一方で，IgG1型の抗MOG抗体が陽性になる中枢神経の炎 症性脱髄疾患には共通の臨床的特徴が認められやすく，診断 マーカーとしての重要性が増しつつある．小児ADEMの多くは ステロイド治療の反応性がいいが，数ヶ月から数年経過後に視 神経炎などを再発することがまれにある．再発例では小児MS との異同が問題になるが，多くの場合は抗MOG抗体が陽性で，
インターフェロンβが無効である．成人では視神経炎の発症が 多く，眼科で特発性視神経炎の診断でステロイド治療が奏功す る症例の約半数が抗MOG抗体陽性である．大脳白質の他，脊 髄，脳幹，視床，帯状回などにも病変がみられることもあり，そ の分布はMSやNMOとやや異なる．男女差はないか，むしろ男 性にやや多い傾向にあり，通常予後良好である．今後，抗MOG 抗体の病態への関与を明確にし，新たな疾患概念の確立に向け て症例を蓄積していく必要がある．
《略歴》平成 6 年 3 月 東北大学医学部卒業 平成 7 年 4 月 広南病院神経内科 研修医 平成 7 年10月 東北厚生年金病院神経内科 研修医 平成11年 3 月 東北大学大学院医学系研究科修了 平成13年 5 月 東北大学医学部附属病院 助手
平成19年 4 月 マギル大学神経学研究所（カナダ・モントリオール市）
客員研究員
平成20年 4 月 東北大学病院神経内科 助教（病棟医長）
平成23年 2 月 東北大学病院神経内科 講師（医局長）
平成25年11月 東北大学大学院医学系研究科神経内科学分野 准教授
ホットトピックス HT-18：脱髄疾患の病態と臨床の多様性
5月21日（土） 8：00～10：00 第14会場(神戸国際会議場5F Room 501 )
232 -ホッ
トト ピッ クス
HT-18-4
抗Neurofascin抗体関連自己免疫性脱髄 疾患としての中枢末梢連合脱髄症 (CCPD)
九州大学病院 神経内科
○山崎 亮
【背景・目的】従来より，多発性硬化症(MS)の患者における末梢神 経障害や，慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)患者における中枢 神経脱髄巣の存在は知られていたが，これらが単なる偶然の一致で あるのか，MSやCIDP患者における新たな疾患群なのかは議論の余 地がある．
【方法・結果】近年我々は，中枢・末梢神経に脱髄と思われる病変を 呈する患者の血清中に，ラット末梢神経組織と特徴的な反応性を呈 する抗体が存在することを見出した．これらの患者血清はラン ヴィエ絞輪部と特異的に反応し，抗NF155抗体を用いた免疫染色と ほぼ同一の染色パターンであった．また，リコンビナントNF155タ ンパクによるpreabsorptionによりその反応性は失われた．さらに，
ヒトNF155タンパクを強制発現させたHEK293細胞と患者血清はよ く反応したため，患者血清中にはNF155の立体構造を認識する自己 抗体が存在することが強く示唆された(Kawamura, 2012)．これら の結果をふまえ，当科で中枢末梢連合脱髄症(CCPD)の暫定診断基 準を策定し，全国調査を行ったところ，全国から38症例が抽出され，
これらのうち45％で抗NF155抗体が陽性であった．このことは，
CCPDの原因自己抗体としてのNF155の重要性を強く示唆した．ま た，本自己抗体の特異性を確認するため，当科受診中の脱髄性神経 疾患患者における抗NF155抗体陽性率を調査したところ，CIDP50 例中9例(18％)，ギラン・バレー症候群26例中1例(3.8％)であり，多 発性硬化症32例，クロウ深瀬症候群3例，健常対照30例では検出さ れなかった．これらのうち，NF155陽性CIDP患者では，陰性患者 とは異なり，若年発症，遠位軸索優位型，MRIにおける神経根腫大 などの特徴を有していた(Ogata, 2015)．
【結論】抗NF155抗体はCCPDのみならず脱髄性疾患の新規自己抗 体として重要であることが示唆された．抗NF155抗体陽性症例は ステロイドなどによる治療反応性が良好である一方，寛解維持期間 中のステロイド減量による症状の悪化も知られている．最適な治 療法選択のためにも抗NF155抗体の重要性が示唆された．
《略歴》2000年 九州大学医学部卒業
2007年10月 九州大学大学院卒業(博士号取得)，九州大学神経内科医員 2008年 1 月 九州大学病院 神経内科助教
2010年 1 月 米国クリーブランドクリニック・ラーナー研究所博士研究員 2012年 4 月 九州大学病院 神経内科助教
2012年10月 九州大学大学院医学研究院 寄付講座 神経治療学 助教 2015年 7 月 九州大学病院 神経内科 講師
ホットトピックス HT-18：脱髄疾患の病態と臨床の多様性
5月21日（土） 8：00～10：00 第14会場(神戸国際会議場5F Room 501 )
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-ホッ トト ピッ クス