HT-03-4
Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy: From Pathophysiology to Neuroprotection
Brain and Mind Centre, University of Sydney, Australia
○Susanna B. Park
The peripheral nervous system is highly susceptible to the development of toxicity. Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity (CIPN) is a serious consequence of cancer treatment, which occurs with some of the most commonly used chemotherapies, including platinum agents, taxanes and vinca alkaloids. CIPN may lead to difficulties with fine motor skills and walking, leading to long-lasting functional impairment. There are no established neuroprotective or treatment options and a lack of sensitive assessment methods. Conventional nerve conduction studies may only identify nerve damage once significant axonal damage has occurred. Over the past 20 years, axonal excitability techniques have been developed to identify aberrant membrane and ion channel function in vivo. These techniques have been successfully utilised in the clinical research setting to provide insights into pathophysiology in a number of peripheral nerve disorders. Nerve excitability techniques have now been established as a tool to examine the development and severity of CIPN, to assess both acute neurotoxicity arising immediately following infusion and the development of cumulative neuropathy. Significant abnormalities developed during early treatment in oxaliplatin-treated patients, prior to any reduction in sensory amplitudes, suggesting that excitability parameters may provide a sensitive biomarker. The development of sensitive assessment tools is a necessary step towards the identification of successful neuroprotective strategies.
《Curriculum Vitae》
Dr Susanna Park is Senior Lecturer in Physiology at the Brain and Mind Centre, University of Sydney. Dr Park has expertise in clinical application of nerve excitability techniques, with research involvement in toxic, metabolic, inflammatory and inherited neuropathies and motor neuron diseases. She obtained her PhD from the University of New South Wales in ‘The pathogenesis of chemotherapy-induced peripheral neuropathy’，followed by a postdoctoral fellowship at the Institute of Neurology, University College London as an RG Menzies/NHMRC Overseas Biomedical Fellow. Since her return to Australia, Dr Park has been awarded research funding in the areas of chemotherapy-induced peripheral neuropathy, inflammatory neuropathies and motor neuron disorders.
ホットトピックス HT-03：Cutting edge of metabolic/heredirary neuropathies
5月18日（水） 9：50～11：50 第5会場(神戸国際展示場2号館2F 2A会議室)
186 -ホッ
トト ピッ クス
座長：
永井義隆(大阪大学大学院医学研究科 神経難病認知 症探索治療学/国立精神・神経医療研究セン ター 神経研究所 疾病研究第四部)
山中宏二(名古屋大学環境医学研究所 病態神経科学 分野)
≪ねらい≫
神経疾患の病態解明，治療法開発を目指して様々な動物モ デルが開発され，これらの貢献により疾患研究が大きく進ん できた．従来から汎用されているマウス，ラットなどの哺乳 類に加え，近年はより低コスト，短時間でのハイスループッ ト解析に適している線虫，ショウジョウバエ，小型魚類など の疾患モデルを用いた網羅的な解析により，多くの研究成果 がもたらされた．さらに最近我が国において，霊長類である マーモセットの遺伝子改変技術が開発され，よりヒトに近い 疾患モデルを用いた研究を行うことができる体制が整った．
一方で，CRISPR/Cas9システムなどの最新のゲノム編集技 術を用いた迅速・簡便なノックアウト動物の作製技術が開発 され，注目を浴びている．本シンポジウムでは，線虫から霊
HT-04-2
ショウジョウバエモデルを用いた神経変 性疾患研究
1大阪大学大学院医学研究科 神経難病認知症探
索治療学，2国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 疾 病研究第四部
○永井義隆1,2
アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，ハン チントン病，脊髄小脳変性症などに代表される神経変性疾患におい て，1990年代からの分子遺伝学的解析の飛躍的な進展により，大部 分の単因子遺伝性疾患の原因遺伝子が次々に同定された．それを 契機に，様々な遺伝子改変動物が開発され，病態メカニズム解明や 治療法開発を目指した研究が進んでいる．動物モデルとしては，い ち早く遺伝子改変技術が開発されてきたマウスが多用されてきた が，その解析には膨大な時間と労力を要し，より簡便で効率的な解 析に適した動物モデルの開発が望まれていた．遺伝学のモデル生 物として長年利用されてきたショウジョウバエは，世代時間が約10 日，寿命約50-60日とマウスと比べて非常に短く，小さなスペースで の飼育，多数の解析を効率的に行うことが可能である．遺伝子の約 70％はヒトにも相同遺伝子が存在し，ヒト疾患遺伝子の約75％が ショウジョウバエにも保存されている．また，多数の遺伝子変異体 ライブラリーやRNAi系統など遺伝子組換え体系統がストックセン ターに整備され，遺伝子改変体の作製も安価であり，様々な遺伝学 的スクリーニング法など解析技術が蓄積されている．これらの特 徴から，個体レベルでの遺伝学スクリーニングや治療薬スクリーニ ングなどを短期間で効率的に行うことができ，ハイスループット動 物モデルとして注目されている．実際に，1998年に初めてポリグル タミン病のモデルショウジョウバエが樹立され（Warrick JM et al, Cell 1998），それ以降様々な疾患モデルが樹立され，神経変性疾患 の効率的な分子病態解明・治療薬開発に大きく貢献してきた．本シ ンポジウムでは，ショウジョウバエの神経変性疾患モデルとしての 利点を概説し，私たちのグループや全国的な共同研究で行ってき た，ポリグルタミン病をはじめパーキンソン病や筋萎縮性側索硬化 症などのショウジョウバエモデルを用いた最新の病態解明・治療法 開発研究を紹介する．
《略歴》1990年 大阪大学医学部卒業，同神経内科入局
1991-1995年 大阪大学大学院医学系研究科（神経内科）・大学院生 1995年 博士号（医学）取得
1995-1997年 大阪府立成人病センター脳神経内科・医員 1997-2000年 米国デューク大学神経内科・博士研究員
2000-2001年 大阪バイオサイエンス研究所第4研究部・学振特別研究員 2001-2007年 大阪大学大学院医学系研究科臨床遺伝学・助手 2007-2008年 同・准教授
2008-2015年 国立精神・神経センター神経研究所疾病研究第四部・室長 2016年- 大阪大学大学院医学研究科神経難病認知症探索治療学・教授
HT-04-3
小型魚類を用いた神経疾患研究
1新潟大学超域学術院脳病態解析分野，2新潟大 学脳研究所
○松井秀彰1,2
[序論]私達はこれまで
A．神経変性疾患の病態生理の理解
B．神経の正常生理，正常発生の理解，およびその異常に伴う精神疾患の解明
の2つに興味を持ち研究を進めています．特にin vivoで実際に起きている現象を"見る"ことが大事 であると考えて，可視化に優れたモデル動物である小型魚類を多く利用します．小型魚類は，中枢神 経全体のリアルタイムinvivo可視化，順遺伝学と逆遺伝学，ハイスループットスクリーニングに適し た最も高等な脊椎動物です．小型魚類を利用した研究を軸に，例えば実験系の確立を初代神経培養 細胞などで行ったり，マウスやヒトで魚類での結果と同様のことが観察されるかを検討したり，必要 に応じて他の実験系を組み合わせ，ヒトの神経疾患と精神疾患の病態解明へと進めています．本シ ンポジウムでは私達の代表的な研究をいくつか紹介します．
[研究の紹介]
1．ゼブラフィッシュ小脳を例に取り，CalciumImaging，Optogenetics等を利用することで，その 均一な外観の構造が，機能的にもネットワーク的にもいくつかのサブドメインに区分される事を，in vivoでまさにモデル動物が行動している最中の機能地図として報告しました．さらにある条件下で その地図発生が阻害されることを見いだし，現在はそれに伴う疾患の解明に取り組んでいます．
2．中枢神経系はニューロンの活動だけでなく，ニューロン同士の情報伝達効率の制御によってこ そその機能をなします．しかしニューロン同士の情報伝達効率の変化をin vivoでとらえることは難 しく，生体脳でいつ・どこでシナプス結合の強化や減弱が行われているかは多くの場合不明です．私 達はシナプス機能の可塑的かつダイナミックな変化を可視化することに取り組んでいます．
3．私達はこれまでパーキンソン病や脊髄小脳変性症の疾患モデル魚類を多数作製してきました．
ところで神経変性疾患の中でもパーキンソン病は特に加齢が最大にして最重要のリスクと考えられ ていますが，私達は最近，ある魚が加齢依存性に自然発生的にパーキンソン病に罹患することを見い だしました．
[最後に]
小脳，基底核，海馬，運動神経等の神経構造や機能は，すでに魚の段階でヒトと共有されています．
魚の中にヒトの神経精神疾患を見，そして 魚からヒトへ
-今後も小型魚類の利点を最大限に生かし，神経精神疾患の病態解明へと取り組んでいきます（是非，
新潟大学脳病態解析分野のホームページをご覧下さい）．
《略歴》1975年07月生まれ，大阪出身 2001年03月 京都大学医学部医学科卒業
2001年05月 医師免許取得，京都大学病院内科研修医
2002年06月 住友病院内科，総合診療科を経て神経内科医員（2004年09月 内 科認定医取得）
2006年04月 京都大学大学院医学研究科 脳病態生理学講座臨床神経学入学 2010年04月 京都大学大学院医学研究科 脳病態生理学講座臨床神経学修了
（博士（医学））
2011年01月 TU Braunschweig, Zoological Institute, Dept. CellPhysiology 博 士研究員 （Humboldt Research Fellowship）
2013年01月 宮崎大学医学部 機能制御学講座統合生理学 博士研究員 2014年01月 宮崎大学医学部 機能制御学講座統合生理学 助教
2016年01月 新潟大学超域学術院 脳病態解析分野 テニュアトラック准教 授（脳研究所内）
ホットトピックス HT-04：神経疾患解明のためのモデル動物：線虫から霊 長類モデルまで
5月18日（水） 13：15～15：15 第5会場(神戸国際展示場2号館2F 2A会議室)
ホッ トト ピッ クス
HT-04-2
ショウジョウバエモデルを用いた神経変 性疾患研究
1大阪大学大学院医学研究科 神経難病認知症探
索治療学，2国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 疾 病研究第四部
○永井義隆1,2
アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，ハン チントン病，脊髄小脳変性症などに代表される神経変性疾患におい て，1990年代からの分子遺伝学的解析の飛躍的な進展により，大部 分の単因子遺伝性疾患の原因遺伝子が次々に同定された．それを 契機に，様々な遺伝子改変動物が開発され，病態メカニズム解明や 治療法開発を目指した研究が進んでいる．動物モデルとしては，い ち早く遺伝子改変技術が開発されてきたマウスが多用されてきた が，その解析には膨大な時間と労力を要し，より簡便で効率的な解 析に適した動物モデルの開発が望まれていた．遺伝学のモデル生 物として長年利用されてきたショウジョウバエは，世代時間が約10 日，寿命約50-60日とマウスと比べて非常に短く，小さなスペースで の飼育，多数の解析を効率的に行うことが可能である．遺伝子の約 70％はヒトにも相同遺伝子が存在し，ヒト疾患遺伝子の約75％が ショウジョウバエにも保存されている．また，多数の遺伝子変異体 ライブラリーやRNAi系統など遺伝子組換え体系統がストックセン ターに整備され，遺伝子改変体の作製も安価であり，様々な遺伝学 的スクリーニング法など解析技術が蓄積されている．これらの特 徴から，個体レベルでの遺伝学スクリーニングや治療薬スクリーニ ングなどを短期間で効率的に行うことができ，ハイスループット動 物モデルとして注目されている．実際に，1998年に初めてポリグル タミン病のモデルショウジョウバエが樹立され（Warrick JM et al, Cell 1998），それ以降様々な疾患モデルが樹立され，神経変性疾患 の効率的な分子病態解明・治療薬開発に大きく貢献してきた．本シ ンポジウムでは，ショウジョウバエの神経変性疾患モデルとしての 利点を概説し，私たちのグループや全国的な共同研究で行ってき た，ポリグルタミン病をはじめパーキンソン病や筋萎縮性側索硬化 症などのショウジョウバエモデルを用いた最新の病態解明・治療法 開発研究を紹介する．
《略歴》1990年 大阪大学医学部卒業，同神経内科入局
1991-1995年 大阪大学大学院医学系研究科（神経内科）・大学院生 1995年 博士号（医学）取得
1995-1997年 大阪府立成人病センター脳神経内科・医員 1997-2000年 米国デューク大学神経内科・博士研究員
2000-2001年 大阪バイオサイエンス研究所第4研究部・学振特別研究員 2001-2007年 大阪大学大学院医学系研究科臨床遺伝学・助手 2007-2008年 同・准教授
2008-2015年 国立精神・神経センター神経研究所疾病研究第四部・室長 2016年- 大阪大学大学院医学研究科神経難病認知症探索治療学・教授
HT-04-3
小型魚類を用いた神経疾患研究
1新潟大学超域学術院脳病態解析分野，2新潟大 学脳研究所
○松井秀彰1,2
[序論]私達はこれまで
A．神経変性疾患の病態生理の理解
B．神経の正常生理，正常発生の理解，およびその異常に伴う精神疾患の解明
の2つに興味を持ち研究を進めています．特にin vivoで実際に起きている現象を"見る"ことが大事 であると考えて，可視化に優れたモデル動物である小型魚類を多く利用します．小型魚類は，中枢神 経全体のリアルタイムinvivo可視化，順遺伝学と逆遺伝学，ハイスループットスクリーニングに適し た最も高等な脊椎動物です．小型魚類を利用した研究を軸に，例えば実験系の確立を初代神経培養 細胞などで行ったり，マウスやヒトで魚類での結果と同様のことが観察されるかを検討したり，必要 に応じて他の実験系を組み合わせ，ヒトの神経疾患と精神疾患の病態解明へと進めています．本シ ンポジウムでは私達の代表的な研究をいくつか紹介します．
[研究の紹介]
1．ゼブラフィッシュ小脳を例に取り，CalciumImaging，Optogenetics等を利用することで，その 均一な外観の構造が，機能的にもネットワーク的にもいくつかのサブドメインに区分される事を，in vivoでまさにモデル動物が行動している最中の機能地図として報告しました．さらにある条件下で その地図発生が阻害されることを見いだし，現在はそれに伴う疾患の解明に取り組んでいます．
2．中枢神経系はニューロンの活動だけでなく，ニューロン同士の情報伝達効率の制御によってこ そその機能をなします．しかしニューロン同士の情報伝達効率の変化をin vivoでとらえることは難 しく，生体脳でいつ・どこでシナプス結合の強化や減弱が行われているかは多くの場合不明です．私 達はシナプス機能の可塑的かつダイナミックな変化を可視化することに取り組んでいます．
3．私達はこれまでパーキンソン病や脊髄小脳変性症の疾患モデル魚類を多数作製してきました．
ところで神経変性疾患の中でもパーキンソン病は特に加齢が最大にして最重要のリスクと考えられ ていますが，私達は最近，ある魚が加齢依存性に自然発生的にパーキンソン病に罹患することを見い だしました．
[最後に]
小脳，基底核，海馬，運動神経等の神経構造や機能は，すでに魚の段階でヒトと共有されています．
魚の中にヒトの神経精神疾患を見，そして 魚からヒトへ
-今後も小型魚類の利点を最大限に生かし，神経精神疾患の病態解明へと取り組んでいきます（是非，
新潟大学脳病態解析分野のホームページをご覧下さい）．
《略歴》1975年07月生まれ，大阪出身 2001年03月 京都大学医学部医学科卒業
2001年05月 医師免許取得，京都大学病院内科研修医
2002年06月 住友病院内科，総合診療科を経て神経内科医員（2004年09月 内 科認定医取得）
2006年04月 京都大学大学院医学研究科 脳病態生理学講座臨床神経学入学 2010年04月 京都大学大学院医学研究科 脳病態生理学講座臨床神経学修了
（博士（医学））
2011年01月 TU Braunschweig, Zoological Institute, Dept. CellPhysiology 博 士研究員 （Humboldt Research Fellowship）
2013年01月 宮崎大学医学部 機能制御学講座統合生理学 博士研究員 2014年01月 宮崎大学医学部 機能制御学講座統合生理学 助教
2016年01月 新潟大学超域学術院 脳病態解析分野 テニュアトラック准教 授（脳研究所内）
ホットトピックス HT-04：神経疾患解明のためのモデル動物：線虫から霊 長類モデルまで
5月18日（水） 13：15～15：15 第5会場(神戸国際展示場2号館2F 2A会議室)
188 -ホッ
トト ピッ クス
HT-04-4
CRISPR/Cas9など最新のゲノム編集技 術を用いた遺伝子改変マウスの作製技術 大阪大学微生物病研究所附属感染動物実験施設
○伊川正人
DNA2本鎖切断と修復のメカニズム，例えばNHEJ (Non-Homologous End-Joining) や HDR (Homology Directed Repair) を利用して遺伝子欠失や挿入，置換を行うゲノム編 集技術が注目を集めている．なかでも2013年初めに哺乳類 細胞での応用が報告されたCRISPR/Casシステムは，簡便で 迅速，さらに低コストであることから，瞬く間に研究者の間 に広がっている．CRISPR/Casシステムでは，20塩基の標的 配列をgRNA (guide RNA) が認識し，Cas9タンパク質によ り2本鎖DNAを切断する．NHEJ修復時に起こるエラーを利 用すれば，フレームシフト変異を簡単に導入することができ る．また切断領域と相同性を有するssODN (single stranded oligodeoxynucleotide) やdsDNA (double stranded DNA) を 同時に導入することで，HDRを利用した塩基レベルでの標 的置換や，長鎖DNAの標的導入や欠損が可能とされる．
本シンポジウムでは，受精卵やES細胞を介した個体レベ ルでのゲノム編集技術の最先端について，利点や欠点を交え て紹介する．
《略歴》【学歴】
平成 4 年 3 月 大阪大学薬学部薬学科卒業
平成 9 年 3 月 大阪大学大学院薬学研究科博士課程修了 博士（薬学）
【職歴】平成 6 年 4 月 日本学術振興会・特別研究員（DC）
平成 9 年 4 月 日本学術振興会・特別研究員（PD）
平成10年 7 月 大阪大学・遺伝情報実験施設（助手）
平成12年 9 月 米国ソーク研究所・遺伝学部門（文部省在外研究員）
平成14年 9 月 帰国・復職
平成16年 4 月 大阪大学・微生物病研究所・感染動物実験施設（助教授）
平成24年11月 大阪大学・微生物病研究所・感染動物実験施設（教授）
現在に至る
【賞罰】平成11年 5月 平成10年度日本実験動物学会，奨励賞 平成25年 2月 第9回日本学術振興会賞(JSPS Prize)
HT-04-5
遺伝子改変マーモセットを用いた疾患研 究
慶應義塾大学病院 生理学教室
○岡野栄之
霊長類の中でもコモンマーモセットは，社会的行動様式，
音声コミュニケーションなどから神経科学の研究モデルと して注目されて来ている．さらにマーモセットについては，
その優れた繁殖特性から，遺伝子改変霊長類の開発が嘱望さ れていたが，我々は世界に先駆けてトランスジェニックコモ ンマーモセットの作出に成功し，将来展開の目処を得ること が出来た(Sasaki et al., Nature, 2009: Belmonte et al., Neuron, 2015)．また，我々は，マーモセットの全ゲノム配列の解読 (Sato et al., Sci Rep, 2015)，標準脳，などのMRI画像解析 (Hikishima et al., Neuroimage, 2011; Hikishima et al., Neuroscience, 2013, Neuroscience, 2015; Fujiyoshi et al., J Neurosci, 2016)やfMRI解析などの脳科学を指向したイメー ジングを開発してきた．これらにより，マーモセットを用い た疾患研究や再生医療の前臨床研究に注目が集まりつつあ る(Okano et al. Semin Fetal Neonatal Med., 2012)．これまで 我々は，①薬剤誘導モデル，物理的手法による疾患モデルと し て，脊 髄 損 傷 モ デ ル (Iwanami et al., J Neurosci Res, 2005a)，脳梗塞モデル(Inoue et al. in preparation)，精神疾患 モデル(Kishi et al. in preparartion)；②lentivirusベクターを 用いたトランスジェニック技術を用いた疾患モデルとして パーキンソン病モデル，アルツハイマー病モデル，ALSモデ ルを開発し，③ゲノムエディティング技術を用いた疾患モデ ルとしてRett症候群モデル (Kishi et al., unpublished)を作成 中である．本講演では，これらの疾患モデルを用いた前臨床 研究 (Iwanami et al., J Neurosci Res, 2005b, Kitamura et al., PLoS ONE, 2011; Kobayashi et al., 2012)と治療法の開発につ いて紹介したい．
《略歴》昭和52年 慶應義塾大学医学部入学 昭和58年 慶應義塾大学医学部卒業
昭和58年 慶應義塾大学医学部生理学教室（塚田裕三教授）助手 昭和60年 大阪大学蛋白質研究所（御子柴克彦教授）助手
平成元年 米国ジョンス・ホプキンス大学医学部生物化学教室 研究員 平成 4 年 東京大学医科学研究所化学研究部助手
平成 6 年 筑波大学基礎医学系分子神経生物学教授 平成 9 年 大阪大学医学部神経機能解剖学研究部教授
平成13年 慶應義塾大学医学部生理学教室教授 （～現在に至る）
平成19年 慶應義塾大学大学院医学研究科委員長 （～平成27年）
平成20年 オーストラリア・Queensland大学客員教授 （～現在に至る）
平成27年 慶應義塾大学医学部長 （～現在に至る）
その他平成21年 紫綬褒章
平成26年 第51回ベルツ賞(1等賞) 平成23年より 日本神経科学学会 副会長 平成23年より 国際幹細胞学会ISSCR 理事
平成21年より Inflammation and Regeneration, Editor-in-Chief
ホットトピックス HT-04：神経疾患解明のためのモデル動物：線虫から霊 長類モデルまで
5月18日（水） 13：15～15：15 第5会場(神戸国際展示場2号館2F 2A会議室)
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-ホッ トト ピッ クス