HT-06-6
Unique embryonic neurogenesis in the hippocampus, an adult neurogenic region
Department of Histology and Neuroanatomy, Tokyo Medical University
○Tatsunori Seki
In most of brain regions, neurogenesis occurs only during embryonic and early postnatal stages, and ceases at adult stage. However, the hippocampus exceptionally continues to produce dentate granule cells throughout life. In adult neurogenesis, the progenitors are astrocyte-like cells expressing GFAP and BLBP. They are distinct from embryonic neocortical progenitors that express BLBP, but not GFAP.
We have found that in the embryonic hippocampus, progenitor cells of dentate granule cells are different from both the embryonic neocortical and the adult dentate progenitor cells. The embryonic dentate progenitors express GFAP, but not BLBP. The analysis using Gfap-GFP mice and time-lapse imaging revealed that Gfap-Gfap-GFP+ progenitor cells first appear in the VZ of the medial pallium at the dorsal edge of the fimbria that express BMP. The first progenitors migrate to the subpial zone close to putative hippocampal fissure that accumulates Cajal-Retzius cells expressing CXCL12. During the embryonic period, they form a migratory stream from the VZ to the developing dentate gyrus, and establish the proliferative zones in subpial zone and hilus where Gfap-GFP+ progenitors produce granule cells. The migrating progenitors express phosphorylated-Smad 1/5/8, a marker of activation of the BMP signaling pathway, and CXCR4, a CXCL12 receptor.
Further, in the VZ CXCR4 expression is found in plasma membrane of Gfap-GFP+ progenitors, while in other regions such as the migratory steam, subpial zone and hilus the expression is seen in an intracellular region close to Golgi apparatus, suggesting CXCL12-induced internalization of the CXCR4. Our recent several experiments suggests that the unique migration and neuronal differentiation of GFAP-expressing progenitor cells are regulated by BMP and CXCL12 that are secreted from two regions adjacent to source and destination of migrating progenitor cells, respectively.
《Curriculum Vitae》
2010-present Professor, Department of Histology and Neuroanatomy Tokyo Medical University
2008-2010 Associate Professor, Department of Developmental Neurobiology, Tohoku University Graduate School of Medicine
1993-2008 Assistant Professor, Department of Anatomy, Juntendo University School of Medicine
1995-1997 Research associate, Department of Neuroscience and Genetics, Case Western Reserve University
1987-1993 Research associate, Department of Anatomy, Juntendo University School of Medicine
1984-1987 Research associate, Department of biology, School of Education, Waseda University
1981-1984 Awarded the degree of PhD, Department of Biophysics, Graduate School of Science and Engineering, Waseda University
ホットトピックス HT-06：Neuroregeneration and nucleic acid medicine
5月19日（木） 8：00～10：00 第14会場(神戸国際会議場5F Room 501 )
196
HT-07-2
「塞栓源不明の脳塞栓症」とはどのよう な病気か
東京医科歯科大学脳神経病態学（神経内科）
○石橋 哲
脳梗塞の病型分類は最適な治療法選択に重要であり，TOAST (Trial of ORG 10171 in Acute Stroke Treatment) 分類が広く用いられている．
その主要な病型は，心原性脳塞栓症，アテローム血栓性脳梗塞，ラクナ 梗塞，その他の原因の脳卒中であるが，いずれの病型にも当てはまらな い「原因不明の脳卒中」に分類される場合も30-40％程度存在すると報 告されている．原因不明の脳卒中の中で，脳梗塞の原因が特定できな い場合には潜在性脳卒中（cryptogenic stroke）として分類され，全脳梗 塞の約25％を占める主要な病型であることから病態の検討がなされて きた．しかし，潜在性脳卒中は統一された診断基準が存在せず，再発予 防戦略に関しても抗血小板薬が明確なエビデンスなしに推奨されてい るなど問題点があった．つまり潜在性脳卒中は，発症機序としてはむ しろ塞栓性が疑われる場合が多く含まれるという報告が増えており，
特に塞栓症と考えられる症例には抗凝固薬を選択することが，より有 効な再発予防に繋がる可能性がある．
近年，Cryptogenic stroke/ ESUS International Working Groupによ り，塞栓源不明の脳塞栓症をESUS (embolic strokes of undetermined source)として評価手段，診断基準を明確化して一括する新しい概念が 提唱された．ESUSの診断基準は，以下の4項目を満たすものとされて いる．(1) 画像上非ラクナ梗塞である，(2) 脳梗塞の近位部の動脈が 50％以上開存している，(3) 高リスクの心内塞栓源がない，(4) 他の特 殊な脳卒中の原因（片頭痛，血管攣縮，動脈炎，動脈解離など）がない．
ESUSの塞栓源として，潜在性の発作性心房細動が約40％を占める主要 な原因疾患であり，その他，卵円孔開存や肺動静脈瘻などの右左シャン トによる奇異性塞栓症，大動脈弓粥腫，頸部動脈の非狭窄性潰瘍性病変，
低リスクの心内塞栓源などが原因として考えられている．さらに，
ESUSは脳梗塞の約20-25％を占める主要な原因であるのみならず，その 再発率は心原性脳塞栓症と同等で，非心原性脳梗塞より高いという報 告もなされ，新規経口抗凝固薬の効果を検証する国際多施設共同の大 規模臨床試験が行われている．本講演では従来の疾患概念・診断基準 との比較を中心に，新しい疾患概念であるESUSを明らかにする
《略歴》1996年 3 月 群馬大学医学部卒業
1996年 4 月 東京医科歯科大学医学部附属病院神経内科研修医 1997年 6 月 横須賀共済病院内科ローテート研修
1998年 4 月 旭中央病院医院神経内科医員
2000年 4 月 東京医科歯科大学医学部附属病院神経内科医員 2001年 4 月 東京医科歯科大学大学院博士課程入学 (脳神経病態学) 2004年 4 月 日本学術振興会特別研究員DC2採用
2005年 4 月 博士課程(脳神経病態学)卒業，医学博士取得，日本学術振興会特 別研究員PD
2006年 4 月 米国国立衛生研究所(NIH), Stroke Branch 客員研究員採用 2008年10月 東京医科歯科大学医学部附属病院神経内科助教
2015年 3 月 東京医科歯科大学医学部附属病院神経内科講師（現職）
HT-07-3
攻めの塞栓源検索 ESUSからEmbolic Stroke of Ascertained Source (ESAS) へ
東京慈恵会医科大学 神経内科
○井口保之
原因，発症機序が不明である脳梗塞に対する「あいまいな診療の継続」は，神 経内科医の日常診療における大きな課題である．なかでも，臨床的に塞栓症がき わめて疑わしいのにもかかわらず塞栓源が検出できない脳梗塞，いわゆる Embolic Stroke of Undetermined Source (ESUS)に遭遇し，診療方針の決定に難 渋することは稀ではない．ESUSの塞栓源の多くは発作性心房細動であること，
発作性心房細動に対する抗凝固療法開始により適切な脳梗塞2次予防戦略が確立 す る こ と か ら，ESUS へ の 対 策 は 急 務 で あ る．ESUS を Embolic Stroke of Ascertained Source (ESAS)へ導く，すなわちESUSの隠れた塞栓源を探すため には，電気生理検査（心電図，Holter24時間心電図），神経超音波検査（経頭蓋超 音波検査，頸部血管超音波検査，経胸壁心臓超音波検査，経食道心臓超音波検査，
下肢静脈超音波検査等）さらにMR/CT/conventional angiographyを用いて，既 知の脳梗塞発症高リスク塞栓源の有無を評価する．ESUS診療のターゲットとな る発作性心房細動検索の課題は，急性期脳梗塞診療期間における検出率が低い点 である．脳梗塞発症後の経時的な観察が重要となる発作性心房細動検索に対し，
近年比較的低侵襲な長時間モニター心電図装置が開発されている．長時間モニ ター心電図を用いた臨床研究の結果からは，1)長時間モニターを実施すると発作 性心房細動検出率は飛躍的に上昇し，さらに2)発作性心房細動検出率はモニター 期間に依存し上昇することが示された．長時間モニター心電図を装着すべき至 適被検者，至適装着期間について，臨床研究の成果が待たれる．安静時心電図所 見，心臓超音波検査所見，およびBNP等のバイオマーカーの詳細な解析は，発作 性心房細動検索の一助となるであろう．脳梗塞発症リスクが低い塞栓源が，実臨 床で「塞栓源」となりうる．経頭蓋超音波検査を用いたmicroembolic signals検索 は，塞栓症をリアルタイムに証明できる唯一の診療機器であり，攻めの塞栓源検 索への応用が期待できる．このセッションでは，ESUSの征圧を見据えた1)既知 の 塞 栓 源 検 索，2) 発 作 性 心 房 細 動 検 索，さ ら に 3) 新 た な 展 開 を 迎 え る microembolic signals検索について概説し，広く討論を展開したい．
《略歴》1993年 東京慈恵会医科大学 卒業
1995年 東京慈恵会医科大学附属柏病院 総合内科 医員 1997年 国立循環器病センター 内科脳血管部門 任意研修生 2000年 東京慈恵会医科大学内科学講座 神経内科 助手 2003年 テキサス大学ヒューストン校 神経内科 Research fellow 2004年 川崎医科大学 内科学（神経（脳卒中）） 講師 2006年 川崎医科大学 脳卒中医学 講師
2008年 川崎医科大学 脳卒中医学 准教授 2012年 東京慈恵会医科大学 神経内科 教授 現在に至る．
【専門分野】
脳卒中の疫学研究，急性期脳卒中診療体制の構築，脳神経超音波検査の臨床応用
【所属学会】
成医会（評議員），日本内科学会，日本神経学会（代議員），日本脳卒中学会（代議 員），日本神経治療学会（評議員），日本脳神経超音波学会（理事），日本栓子検出と 治療学会（理事），日本嚥下学会（評議員），日本心血管脳卒中学会（学術評議員），
日本画像学会（評議員）
【専門医・認定医】
日本内科学会認定内科医，日本神経学会神経内科専門医，日本脳卒中学会脳卒中専 門医，日本脳神経超音波学会認定超音波検査士
ホットトピックス HT-07：「塞栓源不明の脳塞栓症」を考える
5月19日（木） 15：15～16：55 第2会場(神戸国際展示場1号館2F 展示室A)
ホッ トト ピッ クス
HT-07-2
「塞栓源不明の脳塞栓症」とはどのよう な病気か
東京医科歯科大学脳神経病態学（神経内科）
○石橋 哲
脳梗塞の病型分類は最適な治療法選択に重要であり，TOAST (Trial of ORG 10171 in Acute Stroke Treatment) 分類が広く用いられている．
その主要な病型は，心原性脳塞栓症，アテローム血栓性脳梗塞，ラクナ 梗塞，その他の原因の脳卒中であるが，いずれの病型にも当てはまらな い「原因不明の脳卒中」に分類される場合も30-40％程度存在すると報 告されている．原因不明の脳卒中の中で，脳梗塞の原因が特定できな い場合には潜在性脳卒中（cryptogenic stroke）として分類され，全脳梗 塞の約25％を占める主要な病型であることから病態の検討がなされて きた．しかし，潜在性脳卒中は統一された診断基準が存在せず，再発予 防戦略に関しても抗血小板薬が明確なエビデンスなしに推奨されてい るなど問題点があった．つまり潜在性脳卒中は，発症機序としてはむ しろ塞栓性が疑われる場合が多く含まれるという報告が増えており，
特に塞栓症と考えられる症例には抗凝固薬を選択することが，より有 効な再発予防に繋がる可能性がある．
近年，Cryptogenic stroke/ ESUS International Working Groupによ り，塞栓源不明の脳塞栓症をESUS (embolic strokes of undetermined source)として評価手段，診断基準を明確化して一括する新しい概念が 提唱された．ESUSの診断基準は，以下の4項目を満たすものとされて いる．(1) 画像上非ラクナ梗塞である，(2) 脳梗塞の近位部の動脈が 50％以上開存している，(3) 高リスクの心内塞栓源がない，(4) 他の特 殊な脳卒中の原因（片頭痛，血管攣縮，動脈炎，動脈解離など）がない．
ESUSの塞栓源として，潜在性の発作性心房細動が約40％を占める主要 な原因疾患であり，その他，卵円孔開存や肺動静脈瘻などの右左シャン トによる奇異性塞栓症，大動脈弓粥腫，頸部動脈の非狭窄性潰瘍性病変，
低リスクの心内塞栓源などが原因として考えられている．さらに，
ESUSは脳梗塞の約20-25％を占める主要な原因であるのみならず，その 再発率は心原性脳塞栓症と同等で，非心原性脳梗塞より高いという報 告もなされ，新規経口抗凝固薬の効果を検証する国際多施設共同の大 規模臨床試験が行われている．本講演では従来の疾患概念・診断基準 との比較を中心に，新しい疾患概念であるESUSを明らかにする
《略歴》1996年 3 月 群馬大学医学部卒業
1996年 4 月 東京医科歯科大学医学部附属病院神経内科研修医 1997年 6 月 横須賀共済病院内科ローテート研修
1998年 4 月 旭中央病院医院神経内科医員
2000年 4 月 東京医科歯科大学医学部附属病院神経内科医員 2001年 4 月 東京医科歯科大学大学院博士課程入学 (脳神経病態学) 2004年 4 月 日本学術振興会特別研究員DC2採用
2005年 4 月 博士課程(脳神経病態学)卒業，医学博士取得，日本学術振興会特 別研究員PD
2006年 4 月 米国国立衛生研究所(NIH), Stroke Branch 客員研究員採用 2008年10月 東京医科歯科大学医学部附属病院神経内科助教
2015年 3 月 東京医科歯科大学医学部附属病院神経内科講師（現職）
HT-07-3
攻めの塞栓源検索 ESUSからEmbolic Stroke of Ascertained Source (ESAS) へ
東京慈恵会医科大学 神経内科
○井口保之
原因，発症機序が不明である脳梗塞に対する「あいまいな診療の継続」は，神 経内科医の日常診療における大きな課題である．なかでも，臨床的に塞栓症がき わめて疑わしいのにもかかわらず塞栓源が検出できない脳梗塞，いわゆる Embolic Stroke of Undetermined Source (ESUS)に遭遇し，診療方針の決定に難 渋することは稀ではない．ESUSの塞栓源の多くは発作性心房細動であること，
発作性心房細動に対する抗凝固療法開始により適切な脳梗塞2次予防戦略が確立 す る こ と か ら，ESUS へ の 対 策 は 急 務 で あ る．ESUS を Embolic Stroke of Ascertained Source (ESAS)へ導く，すなわちESUSの隠れた塞栓源を探すため には，電気生理検査（心電図，Holter24時間心電図），神経超音波検査（経頭蓋超 音波検査，頸部血管超音波検査，経胸壁心臓超音波検査，経食道心臓超音波検査，
下肢静脈超音波検査等）さらにMR/CT/conventional angiographyを用いて，既 知の脳梗塞発症高リスク塞栓源の有無を評価する．ESUS診療のターゲットとな る発作性心房細動検索の課題は，急性期脳梗塞診療期間における検出率が低い点 である．脳梗塞発症後の経時的な観察が重要となる発作性心房細動検索に対し，
近年比較的低侵襲な長時間モニター心電図装置が開発されている．長時間モニ ター心電図を用いた臨床研究の結果からは，1)長時間モニターを実施すると発作 性心房細動検出率は飛躍的に上昇し，さらに2)発作性心房細動検出率はモニター 期間に依存し上昇することが示された．長時間モニター心電図を装着すべき至 適被検者，至適装着期間について，臨床研究の成果が待たれる．安静時心電図所 見，心臓超音波検査所見，およびBNP等のバイオマーカーの詳細な解析は，発作 性心房細動検索の一助となるであろう．脳梗塞発症リスクが低い塞栓源が，実臨 床で「塞栓源」となりうる．経頭蓋超音波検査を用いたmicroembolic signals検索 は，塞栓症をリアルタイムに証明できる唯一の診療機器であり，攻めの塞栓源検 索への応用が期待できる．このセッションでは，ESUSの征圧を見据えた1)既知 の 塞 栓 源 検 索，2) 発 作 性 心 房 細 動 検 索，さ ら に 3) 新 た な 展 開 を 迎 え る microembolic signals検索について概説し，広く討論を展開したい．
《略歴》1993年 東京慈恵会医科大学 卒業
1995年 東京慈恵会医科大学附属柏病院 総合内科 医員 1997年 国立循環器病センター 内科脳血管部門 任意研修生 2000年 東京慈恵会医科大学内科学講座 神経内科 助手 2003年 テキサス大学ヒューストン校 神経内科 Research fellow 2004年 川崎医科大学 内科学（神経（脳卒中）） 講師 2006年 川崎医科大学 脳卒中医学 講師
2008年 川崎医科大学 脳卒中医学 准教授 2012年 東京慈恵会医科大学 神経内科 教授 現在に至る．
【専門分野】
脳卒中の疫学研究，急性期脳卒中診療体制の構築，脳神経超音波検査の臨床応用
【所属学会】
成医会（評議員），日本内科学会，日本神経学会（代議員），日本脳卒中学会（代議 員），日本神経治療学会（評議員），日本脳神経超音波学会（理事），日本栓子検出と 治療学会（理事），日本嚥下学会（評議員），日本心血管脳卒中学会（学術評議員），
日本画像学会（評議員）
【専門医・認定医】
日本内科学会認定内科医，日本神経学会神経内科専門医，日本脳卒中学会脳卒中専 門医，日本脳神経超音波学会認定超音波検査士
ホットトピックス HT-07：「塞栓源不明の脳塞栓症」を考える
5月19日（木） 15：15～16：55 第2会場(神戸国際展示場1号館2F 展示室A)
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トト ピッ クス
HT-07-4
「塞栓源不明の脳塞栓症」の再発をどう 防ぐか
国際医療福祉大学 臨床医学研究センター
○内山真一郎
塞栓源不明の脳塞栓症（ESUS）は最近提唱された新しい疾患概念であり，脳 塞栓症と考えられるが通常のスクリーニング検査では塞栓源が同定できない疾 患である．原因不明の脳卒中は潜因性脳卒中（cryptogenic stroke）と呼ばれて いるが，虚血性の潜因性脳卒中のうち，脳塞栓症と考えられる症例がESUS（潜 因性脳塞栓症）である．潜因性脳卒中という用語は診断評価の程度に依存してし まい，特定された原因には標準化された診断基準が存在せず，定義があいまいな ことから臨床研究の妨げとなっていた．脳梗塞のうち，アテローム血栓性脳梗 塞，心原性脳塞栓症，ラクナ梗塞，その他の特殊な原因の脳梗塞を除外した脳梗 塞がESUSであり，全脳梗塞の4分の1を占める．ESUSの原因となる塞栓源とし ては僧帽弁疾患，大動脈弁疾患，心房細動以外の心房性不整脈や血流鬱滞，心房 構造異常，左室の機能・構造異常など，これまでに70以上の心疾患が脳塞栓症の 原因になりうると報告されているが，これらは原因としてまれであり，頻度の高 い疾患としては潜在性の発作性心房細動，担癌性塞栓，動脈源性塞栓，奇異性塞 栓などが考えられる．AHA/ASAのガイドラインでは潜因性脳卒中を含む非心 原性虚血性脳卒中患者には抗凝固療法よりも抗血小板療法が推奨されているが，
これまでの介入試験によれば，潜因性脳卒中患者では抗血小板療法より抗凝固療 法で再発予防効果が高い傾向がある．また，抗凝固薬としては，ワルファリンよ り頭蓋内出血のリスクは直接的経口抗凝固薬（DOAC）のほうが少ないと考えら れる．現在，ESUSと診断された患者においてアスピリンとDOACの有効性と安 全性を比較する2つの国際共同研究による大規模な臨床試験（RE-SPECT ESUS とNAVIGATE ESUS）が日本を含めて進行中である．脳梗塞の三大臨床病型に 匹敵する患者数が存在し，再発予防対策が確立されていないESUS患者において，
これらの臨床試験により抗血栓療法のエビデンスが確立されることが期待され ている．最近これらの臨床試験を行う意義を支持する観察研究（Oxford Vascular Study）が発表された．ESUSを含む潜因性脳卒中は患者数が多く，動 脈硬化の危険因子が少なく，治療は大多数の患者で抗血小板療法が行われてお り，転帰良好とはいえず，10年間の再発率は心原性脳塞栓症に次いで高く，再発 の病型も6割以上が潜因性脳卒中であり，残りの大多数は心原性脳塞栓症であっ た．
《略歴》[職歴]
1974年北海道大学医学部卒業，1981～1983年米国 Mayo Clinic研究員，2001年東京女子医 科大学教授，2008年同主任教授，2009年同脳神経センター所長，2014年国際医療福祉大学 臨床医学研究センター教授，山王病院・山王メディカルセンター脳血管センター長，東京 女子医科大学名誉教授
[国内学会役員]
日本栓子検出と治療学会理事長，日本神経学会監事・名誉会員，日本脳卒中学会名誉会 員，日本血栓止血学会理事，日本脳神経超音波学会名誉会員，日本脳ドック学会理事，日 本脳血管・認知症学会理事
[海外学会役員]
世界脳卒中機構理事，アジア太平洋脳卒中機構理事，米国心臓協会（AHA）脳卒中評議会 評議員（FAHA），アジア脳血管・認知症学会理事・名誉理事長
[学術雑誌編集]
「Stroke」編集委員，「Cerebrovascular Diseases」編集委員，「分子脳血管病」編集主幹 [学会会長歴]
日本栓子検出と治療学会（2001年），日本脳ドック学会（2006年），日本脳神経超音波学会
（2008年），日本脳卒中学会（2011年），日本血栓止血学会（2012年），アジア太平洋脳卒中 学会（2012年），国際TIA/ACVS会議（2013年），日本脳血管・認知症学会（2017年予定）
ホットトピックス HT-07：「塞栓源不明の脳塞栓症」を考える
5月19日（木） 15：15～16：55 第2会場(神戸国際展示場1号館2F 展示室A)
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-ホッ トト ピッ クス