1 はじめに
急性呼吸不全を呈する間質性肺炎には種々の疾患が含 まれるが，現在まで多数例を対象とした検討や呼吸管理 に関する検討はあまりなされていない．急性呼吸不全を 呈する間質性肺炎の代表的疾患には，急性間質性肺炎
（acute interstitial pneumonia：AIP）があげられる1）．本 疾患は急性呼吸窮迫症候群（acute respiratory distress syndrome：ARDS）2）と類似の臨床像を呈する原因不明 の疾患で，死亡率は 59〜88％と予後不良である3〜5）．最 近では，類似の臨床像を呈する疾患にAIP以外にも種々 の病理像を呈する疾患が含まれることが知られてきてお り，治療反応性や予後を検討するうえでの組織学的な分 類の意義が注目されつつある6〜8）．また，急性呼吸不全を 呈する間質性肺炎として，慢性間質性肺炎の経過中に急 速に呼吸不全に陥り，明らかな原因が確認できない，い わゆる増悪も含まれうることを銘記すべきである．急性 呼吸不全で挿管人工呼吸管理を要した特発性肺線維症
（idiopathic pulmonary fibrosis：IPF）症 例 の 系 統 的 レ ビューでは，135 例（原因のある呼吸不全 56 例，増悪 79 例）の検討で 87％の症例が入院中死亡と極めて予後不良 のため，その適応について疑問視している9〜14）．しかし，
報告ごとに適応基準が異なり，2011 年に発表されたIPF の国際ガイドラインでは，過半数のIPF症例の呼吸不全
に対して人工呼吸管理は勧められないが，少数例には適 応となりうるとしている（weak recommendation, low quality evidence）15）．
急性呼吸不全に対するNPPVの利点としては，挿管回 避により，挿管に伴う合併症，特に人工呼吸器関連肺炎
（ventilator-associated pneumonia：VAP）などの院内感 染のリスクを減少させ，死亡率を下げるという点が期待 されている16〜19）．実際，免疫抑制患者における急性呼吸 不全症例においてはNPPVにより死亡率を減少させるこ とが報告されている20）．急性呼吸不全を呈する間質性肺 炎では，ほとんどの症例でステロイド薬や免疫抑制薬が 使用されるため結果的に免疫抑制状態に陥る．そのため，
挿管を回避することが，より院内感染などの合併症発生 率を減らし死亡率を減らすことにつながると期待される．
2 NPPV のエビデンス
急性呼吸不全を呈する間質性肺炎の系統的な検討は現 在まであまり行われておらず，急性間質性肺炎症例の検 討と，IPFの増悪を主体とする急性呼吸不全症例の検討 が少数の報告で行われているに過ぎず，ランダム化比較 試験は行われていない．以下に急性呼吸不全を呈する間 質性肺炎，およびNPPVに関する論文を概説する．
KatzensteinらはAIP8 例を検討し生存率 12％と報告 している3）．Olsonらは 29 例のAIP症例を検討し，生存 率はARDSとほぼ同様の 41％と報告し4），Ichikadoらは 31 例のAIP症例を検討し生存率 32％（10/31）と報告して いる5）．以上のごとくAIPの予後は不良であると報告さ れているが，NPPVについては言及されていない．最近，
原因が明らかでないARDSに対して外科的肺生検を行っ たところ，AIPに合致するびまん性肺胞障害（diffuse alveolar damage：DAD）所見は 40％の症例にしか認め られなかったと報告されており6），AIPと類似の臨床像を 呈する間質性肺炎の存在が指摘されている．近藤らは，
慢性間質性肺炎の既往のない急性経過の間質性肺炎 14 例
（特発性 8 例，膠原病 6 例）に対し，高めのCPAP主体の NPPVを施行し 3 ヵ月生存率が 50％と，本対象における NPPVの有効性を示唆する結果を示している22）．
日本から提唱された疾患概念であるIPFの増悪23〜26）
を主体とする急性呼吸不全症例は，近年，欧米において も予後不良なことから注目され種々の報告がなされてき ている．Sternらの報告では，急性呼吸不全のために人工 呼吸管理（mechanical ventilation：MV）を要したIPF患 者 23 例を検討し，MVの開始後，肺移植を受けることが できた 1 例を除き，すべてMVを受けている期間中に死 亡（中間生存期間 3 日，1 時間〜60 日）したと報告した9）． Blivetらは，急性呼吸不全を呈したIPF15 症例における侵 襲的および非侵襲的人工呼吸の有効性を検討し，ICUで の死亡は 11 例で，ICUから退室した 4 例のうち 2 例が退 室後早期に死亡したと報告した．このうちNPPVは 5 例 に施行され（2 例は挿管人工呼吸管理に移行），3 例が死 亡，NPPVのままで 2 例は改善しICUを退室している10）． FumeauxらによるICUで人工呼吸管理を行ったIPF11 例，二次性肺線維症 3 例の検討では，11 例にNPPVが施 行され全例挿管管理に移行し，ICU滞在平均 7.6±4.6 日 で全例死亡している11）．Saydainらは，ICUに入室した IPF38 例を検討し，18 例の人工呼吸管理症例のうち 7 例 にNPPVを行い 6 例が挿管人工呼吸管理に移行したと報 告している12）．彼らの成績では，ICU死亡率は 45％，病 院死亡率は 61％で，病院で生存した患者の 92％は退院 後，2 ヵ月の中間生存期間で死亡している．Al-Hameed らは，IPFの増悪 25 例を検討し，3 例がNPPVを施行し ているが，25 例中 24 例が死亡し，生存 1 例も，31 日間
入院し，退院 30 日後に再入院し死亡している13）．これら 5 文献からはIPFの急性呼吸不全症例の予後は極めて不 良であり，NPPVの有効性も限られたものであった．近 藤らは，急性呼吸不全を呈した間質性肺炎全 31 症例にお ける検討では，3 ヵ月での生存率は 48％（15/31）で，
NPPV成功群ではNPPV失敗・挿管群に比し有意に予後 が良好（生存率 81％vs. 15％，p＝0.0002）であったと報告 している22）．Tomiiらは，間質性肺炎の増悪 33 例を，前 NPPV期 11 例，NPPV期 22 例に分け比較検討し，60 日 生存率は前者で 27％に対し後者で 65％と有意差を認めた
（p＝0.02）27）．YokoyamaらはNPPV療法を施行したIPF の増悪 11 例の成績を検討し 90 日生存率は 45.5％と比較 的良好であったと報告している28）．Mollicaらは，ICU管 理を要した終末期IPF34 例を検討し，入院死亡率は挿管 人工呼吸管理群 100％，NPPV73％と不良だが，NPPV により呼吸数は減少し緩和的な効果が示唆された29）． Yokoyamaらは，NPPV療法を施行した急速進行性間質 性肺炎 38 例の成績を検討し，早期NPPV導入（ハザード 比 37.04（95％CI0.003〜0.257）p＝0.002），PaO2/FIO2高 値，KL-6 低値，LDH低値がNPPV成功の予測因子であ ると報告した30）．GungorらはICU管理を要した間質性 肺炎 120 例（IPF96 例）を検討した．NPPVは 75 例に施 行 さ れ 38 例（50.7％ ）で 成 功 し ，失 敗 の 予 測 因 子 は APACHEⅡ＞20（ハザード比 2.77（95％CI1.19〜6.45）
p＜0.02）と継続的なNPPV使用（5.12（1.44〜18.19）p＜
0.01）であり，NPPVはAPACHEⅡ＜20 の重症でない症 例がよい適応であろうと報告しているa）．2011 年のIPF の国際ガイドラインでは，NPPVが適応となる症例があ ろうと記載されており15），日本の特発性間質性肺炎 診 断と治療の手引きの改訂第 2 版ではNPPVを積極的に試 みてよいと記載されている1）．表 1に間質性肺炎に対す るNPPVの報告のまとめを示す．
本ガイドラインでは，比較試験が行われていないため 本対象群に対してNPPVを日常的に使用することは推奨 できないが，本疾患群が免疫抑制療法の適応となること が多く，挿管人工呼吸管理を行っても人工呼吸器関連肺 障害のリスクが高く，極めて予後不良であることから，
慎重な観察下での施行は許容できると判断する．また，挿 管人工呼吸管理を希望しない症例（do not intubate：
DNI）では，NPPVを上限としてもよいと考えられる．
3 NPPV の治療方針
間質性肺炎における呼吸管理には，低酸素血症主体の
Ⅰ型呼吸不全の場合と，呼吸性アシドーシスを伴うⅡ型 呼吸不全の場合に大別されるが，滲出期から器質化期の 主体は前者であり，不可逆性の線維化に進行すると死腔 換気が増え，また呼吸筋疲労を伴うにしたがい後者に移
行する．
前者の病態に対しては，ARDSタイプの呼吸管理に準 じて行われ，ガス交換の改善と挿管の回避が目標となる．
最近では人工呼吸管理自体が肺損傷を助長することが知
られ31, 32），呼吸サイクルごとでの肺胞の虚脱と開放の繰り
返しが炎症を惹起することが知られている．これに対し，
高めのPEEPによる肺胞の開存の維持（open lung strate-gy）が呼吸状態を改善し炎症性サイトカインを低下させ るとの報告もある33）．ARDS症例におけるNPPVによる CPAP 4cmH2Oと CPAP 12cmH2O の 比 較 検 討 で も CPAP12cmH2Oの有効性が報告されている34）．しかしな がら最近の報告では，間質性肺炎症例においてPEEPを 上げても肺胞は開存できず，むしろ予後を悪化させる可 能性を示唆する報告がされているが，対象症例は挿管・
人工呼吸管理例である35）．PEEP/CPAPの意義は個々の 症例で異なるため慎重に設定条件を検討する必要があろ う．換気不全を合併した場合は圧換気補助（pressure sup-port ventilation：PSV）主体の呼吸管理を行う．ただし，
分時換気量が多量にもかかわらず高二酸化炭素血症が進
行する場合は不可逆性の線維化への進行による死腔換気 の増加を意味し予後不良の徴候である．
4 NPPV 導入基準
低酸素性急性呼吸不全（PaO2/FIO2≦300）を呈した場合 は，早期よりNPPVを導入してよい．挿管人工呼吸に比 べて早期から開始できるというNPPVの利点を十分に活 かしてよい．また，呼吸性アシドーシスを呈する場合も 導入してよい．
5 NPPV 導入の実際
CPAP/EPAP 4cmH2O，FIO2 1.0 で 開 始 し ， 8〜
12cmH2Oを目標に徐々にCPAP/EPAPを増加させる25）． FIO2はできるだけ 0.6 以下にし，高濃度酸素中毒を防ぐ よう試みる．頻呼吸が著しい場合や，呼吸筋疲労の徴候 が認められる場合は，PSVは行ってもよい．呼吸性アシ ドーシスを合併した場合は十分なPSVを併用する．ただ 表 1 間質性肺炎に対する NPPV
論文コード 対象 方法 結果
近藤ほか , 2005
コホート研究 NPPV 療法を施行した急速進 行性間質性肺炎 31 例 慢性間質性肺炎急性増悪 17 例
（特発性肺線維症 11 例）
その他 14 例 PaO2/FIO2 137 APACHE Ⅱ 15.0
NPPV 専用機
CPAP 4 〜 12cmH2O， 適 宜 PS 追加
NPPV 使用期間 9（1〜24）日 挿管は 10 例で 2 例が生存 3 ヵ月生存：13 例（42％）
特発性肺線維症症例は有意に予後不良
Tomii et al, 2010
コホート研究 間質性肺炎の急性増悪 33 例 前 NPPV 期 11 例 11 エピソー ド［PaO2/FIO2 167］
NPPV 期 22 例 27 エ ピ ソ ー ド［PaO2/FIO2 139］
NPPV 専用機
前 NPPV 期と NPPV 期の比較 CPAP/EPAP 4cmH2O 〜 上 限 10cmH2O，適宜 PS 追加
60 日生存
前 NPPV 期 27％，NPPV 期 65％
0.02
Yokoyama et al, 2010
コホート研究 特発性肺線維症の急性増悪 11 例PaO2/FIO2 139
NPPV 専用機
CPAP 10cmH2O，6 例 S/T 15cmH2O/10cmH2O，5 例
90 日生存 45.5％
生存期間中央値 30 日
挿管人工呼吸移行 4 例は全例死亡 Mollica et al, 2010
コホート研究 終末期特発性肺線維症 34 例 NPPV 19 例［PaO2/FIO2 89，APACHE Ⅱ 19.5］
挿 管・ 人 工 呼 吸（INV）15 例
［PaO2/FIO2 99，APACHE Ⅱ 24.2］
NPPV は通常型人工呼吸器の PS mode でヘルメット使用
PS 18（15〜22cmH2O）
PEEP 7（4〜10）cmH2O，
NPPV で有意に呼吸数低下
ICU・入院死亡率：NPPV 73％，INV 100％ただし，APACHE Ⅱは NPPV 群は有 意に軽症
Yokoyama et al, 2012
コホート研究 NPPV 療法を施行した急速進 行性間質性肺炎 38 例 慢性間質性肺炎急性増悪 19 例
（特発性肺線維症 16 例），薬剤 性間質性肺炎 12 例，急性間質 性肺炎 7 例（膠原病性 3 例）
PaO2/FIO2 192 APACHE Ⅱ 10.1
NPPV 専用機
CPAP 4 〜 12cmH2O， 適 宜 PS 追加
NPPV 使用期間 11 ± 14 日
30 日評価：成功 18 例．8 例は挿管拒 否し死亡．挿管は 12 例で 4 例が生存．
早 期 NPPV 導 入，PaO2/FIO2高 値，
KL-6 低値，LDH 低値が NPPV 成功の 予測因子
Güngör et al, 2013
コホート研究 ICU 管理を要した間質性肺炎 120 例（特発性肺線維症 96 例）
NPPV 75 例
NPPV 75 例の予後
NPPV 失敗因子の検討 NPPV 75 例→成功 38 例，APACHE
Ⅱ＞ 20 と継続的な NPPV 管理の必要 性が NPPV 失敗の予測因子