Formulation 1 (25 mg) (Test) vs.
EVG/COBI/FTC/TDF (Reference) N=19 N=19
AUCtau (ng•h/mL) 834.9 (17.6) 3737.3 (22.3) 22.62 21.39, 23.91 Cmax (ng/mL) 65.9 (50.9) 444.7 (28.9) 14.02 12.20, 16.11 Ctau (ng/mL) 28.1 (20.3) 73.2 (25.1) 38.93 36.54, 41.47 EVG/COBI/FTC/GS-7340
Formulation 1 (25 mg) (Test) vs.
GS-7340 (25 mg) (Reference) N=19 N=19
AUCtau (ng•h/mL) 834.9 (17.6) 273.4 (23.5) 306.92 290.34, 324.45 Cmax (ng/mL) 65.9 (50.9) 16.3 (24.8) 367.68 319.98, 422.50 Ctau (ng/mL) 28.1 (20.3) 9.4 (25.9) 301.52 283.03, 321.22
Cohort 2 TFV, EVG/COBI/FTC/GS-7340
Formulation 2 (25 mg) (Test) vs.
EVG/COBI/FTC/TDF (Reference) N=18 N=18
AUCtau (ng•h/mL) 897.8 (12.7) 4089.6 (21.7) 22.47 21.11, 23.91 Cmax (ng/mL) 71.9 (57.3) 505.3 (27.1) 13.54 11.62, 15.77 Ctau (ng/mL) 31.3 (15.0) 81.6 (22.2) 39.13 36.46, 41.99 EVG/COBI/FTC/GS-7340
Formulation 2 (25 mg) (Test) vs.
GS-7340 (25 mg) (Reference) N=17 N=18
AUCtau (ng•h/mL) 897.8 (12.7) 300.3 (13.4) 299.23 281.25, 318.37 Cmax (ng/mL) 71.9 (57.3) 17.5 (15.1) 370.45 318.17, 431.34 Ctau (ng/mL) 31.3 (15.0) 10.5 (16.7) 300.33 279.91, 322.24 Source: m5.3.3.4.14 CSR Study Synopsis
EVG PK Parameter
Mean (%CV)
GLSM
Ratio (%) 90% CI Test
Treatment Reference Treatment Cohort 1
EVG/COBI/FTC/GS-7340 Formulation 1 (25 mg) (Test) vs.
EVG/COBI/FTC/TDF (Reference) N=19 N=19 AUCtau (ng•h/mL) 25243.0
(24.7) 22732.0
(27.4) 111.30 103.88, 119.24 Cmax (ng/mL) 2458.5 (31.4) 2162.6 (31.3) 112.80 103.57, 122.84 Ctau (ng/mL) 426.3 (40.3) 419.2 (39.9) 102.30 93.80, 111.57
Cohort 2 EVG/COBI/FTC/GS-7340
Formulation 2 (25 mg) (Test) vs.
EVG/COBI/FTC/TDF (Reference) N=18 N=18 AUCtau (ng•h/mL) 24332.1
(28.4) 23693.1
(23.9) 101.31 95.30, 107.71 Cmax (ng/mL) 2218.4 (33.2) 2178.7 (30.0) 100.24 91.03, 110.38 Ctau (ng/mL) 439.8 (44.7) 453.5 (37.1) 95.00 87.88, 102.70 Source: m5.3.3.4.14 CSR Study Synopsis
COBI PK Parameter
Mean (%CV)
GLSM
Ratio (%) 90% CI Test
Treatment Reference Treatment Cohort 1
EVG/COBI/FTC/GS-7340 Formulation 1 (25 mg) (Test) vs.
EVG/COBI/FTC/TDF (Reference) N=19 N=19 AUCtau (ng•h/mL) 11212.4
(25.8) 10486.3 (31.4) 108.56 104.22, 113.08 Cmax (ng/mL) 1552.1 (23.8) 1426.4 (28.7) 110.15 103.89, 116.79 Ctau (ng/mL) 34.6 (57.2) 37.1 (71.3) 102.10 88.06, 118.37
Cohort 2 EVG/COBI/FTC/GS-7340
Formulation 2 (25 mg) (Test) vs.
EVG/COBI/FTC/TDF (Reference) N=18 N=18 AUCtau (ng•h/mL) 12024.6
(21.9) 11847.6 (24.7) 102.05 96.67, 107.72 Cmax (ng/mL) 1630.7 (17.1) 1582.2 (23.0) 103.94 98.35, 109.83 Ctau (ng/mL) 38.5 (95.8) 39.1 (112.7) 105.22 94.66, 116.95 Source: m5.3.3.4.14 CSR Study Synopsis
FTC PK Parameter
Mean (%CV)
GLSM
Ratio (%) 90% CI Test
Treatment Reference Treatment Cohort 1
EVG/COBI/FTC/GS-7340 Formulation 1 (25 mg) (Test) vs.
EVG/COBI/FTC/TDF (Reference) N=19 N=19 AUCtau (ng•h/mL) 11907.0
(18.3) 11977.6 (17.2) 99.13 95.51, 102.89 Cmax (ng/mL) 1984.0 (18.7) 1910.4 (15.7) 103.53 97.36, 110.09 Ctau (ng/mL) 93.5 (24.6) 93.3 (22.2) 99.67 92.24, 107.70
Cohort 2 EVG/COBI/FTC/GS-7340
Formulation 2 (25 mg) (Test) vs.
EVG/COBI/FTC/TDF (Reference) N=18 N=18 AUCtau (ng•h/mL) 12552.2
(17.1) 13134.0 (15.1) 95.48 92.33, 98.74 Cmax (ng/mL) 2019.5 (15.6) 2096.6 (20.9) 97.19 91.34, 103.41 Ctau (ng/mL) 109.7 (26.7) 110.1 (27.7) 99.65 93.00, 106.77 CI, confidence interval; CV, coefficient of variation; GLSM, geometric least-squares mean
Source: m5.3.3.4.14 CSR Study Synopsis
EVG/COBI/FTC/GS-7340（25 mg）製剤1及び2の投与後、GS-7340及びTFVの曝露量の幾何平均 は、GS-7340 25-mg錠の単剤投与後と比較して大幅に高かった。EVG/COBI/FTC/GS-7340（25 mg） 製剤1及び2の両製剤とも、GS-7340のAUClast及びCmaxはそれぞれ約2.2倍及び2.3倍高く、TFV のAUCtau及びCmaxはそれぞれ約3.1倍及び3.7倍高くなった。GS-US-311-0101試験でも、GS-7340
（8 mg）+ COBI（150 mg）の併用投与後、GS-7340（8 mg）単剤投与後と比較して、GS-7340及び TFVの曝露量が同様に増加し、GS-7340のAUClast及びCmaxはそれぞれ約2.7倍及び2.8倍高くな り、TFVのAUCtau及びCmaxはそれぞれ約3.3倍及び3.3倍高くなった。これらのデータから、相 互作用がCOBIを介するものであり、GS-7340のP糖蛋白を介する腸内への流出が阻害された結果 である可能性が高いことが示唆される。EVG/COBI/FTC/GS-7340（40 mg）及び
EVG/COBI/FTC/GS-7340（25 mg）の投与後のGS-7340及びTFVの曝露量は概ね用量比例的であっ た。EVG/COBI/FTC/GS-7340製剤1及び2（25及び40 mg）投与後並びにGS-7340単剤投与後の TFVの曝露量パラメータは、コホート1及び2のEVG/COBI/FTC/TDF投与後と比べて低く、
GS-7340単剤投与後のTFV曝露量（AUCtau及びCmax）の平均値はEVG/COBI/FTC/TDF投与後と 比較して約90%低かった。
GS-7340 25 mg及び40 mgを含有したEVG/COBI/FTC/GS-7340 STR製剤1及び2の投与後のEVG、 COBI及びFTCのAUCtau、Cmax及びCtauをEVG/COBI/FTC/TDF投与後と比較した幾何平均比及び
90% CIは、治験実施計画書で相互作用なしを示す範囲と規定した70%～143%の範囲内に含まれ、
臨床的に重要な差はないことが示された。生物学的同等性の更に厳格な範囲基準である80%～ 125%を適用した場合でも、EVG、COBI及びFTC曝露量の同等性が示された。EVG、COBI及び FTCの曝露量はこれまでの試験の過去のデータと一致した。
安全性の結果：
本試験中に死亡や重篤な有害事象は認められなかった。1例が非重篤な有害事象であるGrade 3の クレアチンホスホキナーゼ（CPK）増加により試験を中止した。この事象は治験薬に関連ありと 判定された。この事象は当初治験薬に関連ありのGrade 2の横紋筋融解症と報告され、データベー スにそのように記録された（データベースロック後に治験薬に関連ありのGrade 3のCPK増加へ と修正された）。
試験治療下で発現した有害事象は、投与Aで19例中5例（26.3%）、投与Bで19例中4例（21.1%）、
投与Cで39例中12例（30.8%）、投与Dで37例中12例（32.4%）、投与Eで18例中7例（38.9%）、
投与Fで18例中3例（16.7%）に認められた。最も高頻度で報告された有害事象は便秘で、投与
Dで37例中3例（8.1%）、投与Cで39例中2例（5.1%）、投与Fで18例中2例（11.1%）に認め られた。1件を除き、試験治療下で発現した有害事象はすべて軽度（Grade 1）又は中等度（Grade 2）と評価され、Grade 3の有害事象は、投与Dで投与終了後に発現し、治験薬と関連ありと判断 され、試験中止に至ったCPK増加のみであった。本試験中にGrade 4の有害事象は認められなかっ た。治験薬と関連ありと判断された有害事象は投与A、E及びFでは各1例（それぞれ5.3%、5.6%
及び5.6%）、投与Dでは37例中3例（8.1%）で報告され、内訳は悪心、浮動性めまい及び頭痛（す べて投与A及びD）、CPK増加（投与D）、乳房圧痛（投与E）及び丘疹性皮疹（投与F）であっ た。治験薬と関連ありと判断された有害事象の大半は軽度（Grade 1）であった。
試験治療下で発現した臨床検査値異常の発現率は投与群間で同等であった。臨床的に重要な臨床 検査値異常はGrade 3の治験薬と関連ありのCPK増加のみで、この事象は有害事象と判断され、
試験中止に至った。試験治療下で発現した臨床検査値異常の大半はGrade 1であった。最も高頻度 に報告された臨床検査値異常は血尿で、各群の5%以上で発現し、すべて女性被験者で報告された。
Grade 3の試験治療下で発現した臨床検査値異常が、投与B、C及びDでは各2例、投与A及びF では各1例で報告された。試験治療下で発現したGrade 3以上の臨床検査値異常のうち、群内の複 数名に報告されたのは1事象のみであった。Grade 3の血尿が投与Bの2例、投与A、C、D及び Fの各1例で報告された。Grade 3のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加は投与A及び Cの各1例、Grade 3のCPK増加は投与Dの1例で報告された。Grade 3の試験治療下で発現した 臨床検査値異常は、1例で認められたCPK増加を除き、いずれも臨床的に重要とは判断されなかっ た。治験薬投与終了から2週間後にGrade 4のCPK増加を発現した1例については、有害事象と は判断されなかった。この被験者のCPKレベルはその後正常化した。
本試験中にバイタルサイン、身体的検査所見及び心電図所見の臨床的に重要な変化は認められな かった。
結論
本試験の結論は以下のとおりである。
• EVG/COBI/FTC/GS-7340 STR製剤1及び2の投与は、GS-7340 25-mg単剤投与と比較して、
GS-7340及びTFV曝露量の大幅な増加をもたらし、GS-7340 25-mg単剤投与後のTFV曝露量
（AUCtau及びCmax）の平均値はEVG/COBI/FTC/TDF STR投与後と比較して約90%低かった。
• EVG/COBI/FTC/GS-7340 STR製剤1及び2（GS-7340 25 mg及び40 mgを含有）の投与後の EVG、COBI及びFTCの曝露量は、EVG/COBI/FTC/TDF STR投与後と同程度であった。
• EVG/COBI/FTC/GS-7340 STR製剤1及び2並びにEVG/COBI/FTC/TDF STR及びGS-7340の 健康被験者への単剤投与は概して安全で、忍容性は良好であった。
参考文献：
20420 Ruane P, DeJeesus E, Berger D, Markowitz M, Bredeek UF, Callebaut C, et al. GS-7340 25 mg and 40 mg Demonstrate Greater Antiviral Activity Compared with TDF 300 mg in a 10-Day Monotherapy Study of HIV-1 Infected Patients [Presentation]. 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI); 2012 March 7th; Seattle, WA.
24 GS-US-311-1387 試験
（参考資料：第5.3.3.4.15項）
本試験は、健康成人被験者を対象としてカルバマゼピンがテノホビル アラフェナミド（TAF）
及びGS-9883の薬物動態に及ぼす影響を評価する、第1相、オープンラベル、アダプティブ、2
パート、3期、固定順序試験であった。
試験の概要を表2.7.6.24 - 1に示す。
表2.7.6.24 - 1 GS-US-311-1387試験：試験の概要 試験番号 GS-US-311-1387
試験の標題 健康成人被験者を対象としてカルバマゼピンがTAF及びGS-9883の薬物動態に及 ぼす影響を評価する、第1相、オープンラベル、アダプティブ、2パート、3期、
固定順序試験 開発の相 第1相
目的 本試験の主要目的は以下のとおりであった。
• パートA：定常状態のカルバマゼピン（CBZ）が、エムトリシタビン／テノホ ビル アラフェナミド（F/TAF）の配合錠（FDC）として投与されたときのテノ ホビル アラフェナミド（TAF）の薬物動態（PK）に及ぼす影響を評価する。
本試験の副次目的は以下のとおりであった。
• パートA：
定常状態のCBZが、F/TAF配合錠として投与されたときのテノホビル
（TFV）のPKに及ぼす影響を評価する。
F/TAF配合錠の、単独投与時及びCBZ併用投与時の安全性及び忍容性を
評価する。
• パートB：
定常状態のCBZが、GS-9883/F/TAF配合錠として投与されたときの GS-9883及びTAFのPKに及ぼす影響を評価する。
定常状態のCBZが、GS-9883/F/TAF配合錠として投与されたときのTFV のPKに及ぼす影響を評価する。
GS-9883/F/TAF配合錠の、単独投与時及びCBZ併用投与時の安全性及び
忍容性を評価する。
• CBZ及びその代謝物であるカルバマゼピン-10,11-エポキシド（CBZE）の定常 状態におけるPKを、単独投与時又はF/TAF配合錠（パートA）若しくは GS-9883/F/TAF配合錠（パートB）投与下で評価する。
本報告書では、パートAのデータ及び解析のみを提示するとともに、パートAに 関連する目的のみを取り扱う。また、パートAについて、CBZ及びCBZEの定常 状態におけるPKを、単独投与時及びF/TAF配合錠投与下で評価する副次目的は取 り扱わないこととした。この副次目的は、F/TAF配合錠とCBZとの併用投与は1 回のみであり、結果としてTAFの曝露が定常状態に達していなかったであろうこ とを考慮すれば、意義が弱いと考えられた。さらに、CBZは主にシトクロムP450
（CYP）3Aによって代謝されるが、TAFは臨床的にCYP3Aの阻害及び誘導を示さ ないため、CBZの代謝に影響を及ぼすとは考えられない。
試験デザイン 本試験は、健康被験者を対象とした第1相、オープンラベル、アダプティブ、2パ ート、3期、固定順序、単施設試験である。パートAでは、被験者にF/TAF配合錠
を単独で単回投与し、定常状態においてCBZを投与する。パートBはまだ実施さ れておらず、その実施はパートAで得られたPKデータのレビュー結果に依存する。
パートBが実施される場合には、被験者にGS-9883/F/TAF配合錠を単回単独投与す るとともに、定常状態のCBZと単回併用投与する。
スクリーニング及びDay −1の手順後、適格被験者をDay −1に治験実施医療機関に 入院させた。パートAでは治験薬を下記のように投与した。
Period 1 Period 2 Period 3