26 GS-US-320-0101 試験
26.2 有効性の結果
28日間の投与期間にわたり、HBV DNA量はTAF群間及びTDF群で同様に減少した。TAFヒ ト免疫不全ウイルス（HIV）開発プログラムの米国食品医薬品局（FDA）への第2相試験完了後
（End of Phase 2：EOP2）申請の一部として実施されたHBV DNA量の予備的な追加解析（22例）
の結果、上記のように差が認められないことが明らかになり、TAF HBV開発プログラムのFDA への第3相試験開始前（Pre-Phase 3）申請のために2回目の追加解析（28日間の治験薬投与を終 了した51例）が実施された。この知見を考慮し、治験実施計画書で計画されていた、至適用量を 選択するためのTAF群間の推論的比較、並びにDAVG4に基づくTAF至適用量とTDFの間の非劣 性評価は最終解析で実施しなかった。有効性の主要評価項目及び副次評価項目について要約統計 量のみを提示した。
有効性に関する評価項目 26.2.1
血清中HBV DNAの投与群別のベースラインからWeek 1（DAVG1）、Week 2（DAVG2）、Week 3
（DAVG3）及びWeek 4（DAVG4）までの時間加重平均変化量を表2.7.6.26 - 4に示す。
28日間投与後の血清中HBV DNAのDAVG4の中央値は、TAF 8、25、40、120 mg及びTDF 300 mg でそれぞれ−2.18、−2.05、−1.69、−2.15及び−2.31 log10 IU/mLであった。DAVG1、DAVG2及びDAVG3
の中央値は、TAF 40 mg群を除き、すべてのTAF群間で同程度であり、TDF群とも同程度であっ た。TAF 40 mg群では、Week 2の早期からDAVGが小さく、これは、TAF 40 mg群におけるベー スラインのHBV DNA量が低値であったことを反映しており、一部の被験者ではWeek 2前に検出 下限（29 IU/mL）に到達していた。
表2.7.6.26 - 4 GS-US-320-0101試験：HBV DNA（log10 IU/mL）の投与群別のベースラインか らの時間加重平均変化量（最大の解析対象集団）
(8 mg) TAF (n = 10)
(25 mg) TAF (n = 10)
(40 mg) TAF (n = 11)
(120 mg) TAF (n = 10)
(300 mg) TDF (n = 10) Baseline HBV levels
n 10 10 11 10 10
Mean (SD) 6.48 (1.975) 6.17 (1.893) 5.47 (2.026) 6.50 (2.488) 5.52 (1.781)
Median 6.26 6.35 5.37 5.98 4.78
Q1, Q3 5.01, 8.50 4.10, 7.68 3.42, 7.78 4.34, 8.83 4.11, 6.86 Min, Max 3.73, 8.98 3.56, 8.93 3.27, 8.57 3.71, 9.74 3.97, 8.85 DAVG1
n 10 10 11 10 10
Mean (SD) −1.09 (0.266) −1.25 (0.324) −1.05 (0.352) −1.29 (0.334) −1.29 (0.280)
Median −1.10 −1.28 −1.20 −1.25 −1.35
Q1, Q3 −1.31, −0.92 −1.40, −1.09 −1.32, −0.69 −1.49, −1.08 −1.48, −1.13 Min, Max −1.46, −0.66 −1.77, −0.71 −1.52, −0.49 −1.94, −0.69 −1.68, −0.84 DAVG2
n 10 10 11 10 10
Mean (SD) −1.66 (0.346) −1.61 (0.384) −1.38 (0.396) −1.82 (0.299) −1.75 (0.345)
Median −1.75 −1.67 −1.44 −1.8 −1.79
Q1, Q3 −1.82, −1.38 −1.86, −1.47 −1.71, −1.05 −1.92, −1.70 −2.08, −1.47 Min, Max −2.16, −0.94 −2.28, −0.94 −2.02, −0.75 −2.44, −1.41 −2.10, −1.24 DAVG3
n 10 10 11 10 10
Mean (SD) −1.95 (0.394) −1.91 (0.390) −1.64 (0.425) −2.06 (0.323) −1.98 (0.353)
Median −1.98 −1.99 −1.63 −2.05 −2.15
Q1, Q3 −2.14, −1.64 −2.12, −1.67 −2.02, −1.25 −2.13, −1.94 −2.25, −1.60 Min, Max −2.51, −1.16 −2.53, −1.06 −2.29, −0.92 −2.60, −1.55 −2.40, −1.45 DAVG4
n 10 10 11 10 10
Mean (SD) −2.14 (0.424) −2.05 (0.418) −1.75 (0.425) −2.20 (0.349) −2.14 (0.356)
Median −2.18 −2.05 −1.69 −2.15 −2.31
Q1, Q3 −2.37, −1.87 −2.29, −1.99 −2.23, −1.43 −2.33, −2.06 −2.40, −1.71 Min, Max −2.77, −1.32 −2.70, −1.11 −2.42, −1.12 −2.83, −1.66 −2.55, −1.59 SD = standard deviation; Q1 = first quartile; Q3 = third quartile
Note: Baseline is defined as the last available measurement prior to the first dose of the study drug Source: m5.3.4.2.1 CSR Table 9-1
28日間（4週間）の投与期間を通じて、すべての投与群は同様のウイルス減少を示し、8～120 mg の用量範囲でTAFの効果に差は認められなかった（図2.7.6.26 - 2）。4週間の投与期間を通じて、
TAF 8、25、40及び120 mgによるウイルスの減少はTDF 300 mgによる減少と同程度であった（表
2.7.6.26 - 5）。TAF 40 mg群におけるHBV DNAの減少量は一貫してより小さく、HBV DNAのベー スラインからDay 29までの変化量の中央値はわずかだがより低く、これは、TAF 40 mg群におけ るベースラインのHBV DNA量が他の群より低いことに起因すると考えられる。TAF 40 mg群に おけるベースラインのHBV DNA量の第一四分位（Q1）（3.42 log10 IU/mL）はすべての群のなかで 最も低く、ベースライン低値の被験者がTAF 40 mg群により多くランダム割付けされたことを示 している。この知見と一致し、TAF 40 mg群において、11例中8例（72.7%）がベースライン時に HBe抗原陰性であり、TAF 40 mg群でのHBV DNAの平均変化量は他のTAF群及びTDF群と比較 して同様であった。
図2.7.6.26 - 2 GS-US-320-0101試験：ベースラインからWeek 4までの血清中HBV DNA
（log10 IU/mL）の投与群別の変化量の中央値（Q1, Q3）（最大の解析対象集団）
Note: Baseline value is defined as the last available measurement prior to the first dose of study drug Source: m5.3.4.2.1 CSR Figure 9-1
表2.7.6.26 - 5 GS-US-320-0101試験：血清中HBV DNA（log10 IU/mL）の投与群別及び来院日 別のベースラインからの変化量（最大の解析対象集団）
(8 mg) TAF (n = 10)
(25 mg) TAF (n = 10)
(40 mg) TAF (n = 11)
(120 mg) TAF (n = 10)
(300 mg) TDF (n = 10) Baseline
n 10 10 11 10 10
Mean (SD) 6.48 (1.975) 6.17 (1.893) 5.47 (2.026) 6.50 (2.488) 5.52 (1.781)
Median 6.26 6.35 5.37 5.98 4.78
Q1, Q3 5.01, 8.50 4.10, 7.68 3.42, 7.78 4.34, 8.83 4.11, 6.86 Min, Max 3.73, 8.98 3.56, 8.93 3.27, 8.57 3.71, 9.74 3.97, 8.85
Change at Day 1-4 hours postdose
n 10 10 11 10 10
Mean (SD) −0.06 (0.132) −0.01 (0.103) 0.02 (0.086) 0.04 (0.099) 0.00 (0.098)
Median −0.04 −0.03 0 0.04 −0.02
Q1, Q3 −0.10, −0.02 −0.09, 0.07 −0.03, 0.07 −0.03, 0.07 −0.03, 0.08 Min, Max −0.38, 0.12 −0.13, 0.17 −0.08, 0.24 −0.12, 0.23 −0.22, 0.12
Change at Day 1−8 hours postdose
n 10 9 11 10 10
Mean (SD) −0.14 (0.121) −0.08 (0.097) −0.08 (0.064) 0.00 (0.165) −0.13 (0.145)
Median −0.15 −0.11 −0.1 0.02 −0.17
Q1, Q3 −0.21, −0.09 −0.14, 0.01 −0.13, −0.04 −0.02, 0.10 −0.22, −0.02 Min, Max −0.32, 0.11 −0.20, 0.09 −0.17, 0.04 −0.34, 0.19 −0.38, 0.09
Change at Day 2
n 10 10 11 9 10
Mean (SD) −0.45 (0.218) −0.62 (0.241) −0.48 (0.272) −0.48 (0.267) −0.65 (0.238)
Median −0.42 −0.69 −0.6 −0.48 −0.56
Q1, Q3 −0.62, −0.31 −0.73, −0.43 −0.68, −0.31 −0.51, −0.46 −0.87, −0.50 Min, Max −0.83, −0.15 −1.04, −0.17 −0.83, 0.13 −1.00, 0.01 −1.03, −0.28
Change at Day 5
n 10 10 10 10 9
Mean (SD) −1.39 (0.279) −1.53 (0.403) −1.28 (0.467) −1.64 (0.314) −1.50 (0.308)
Median −1.48 −1.51 −1.41 −1.57 −1.5
Q1, Q3 −1.54, −1.23 −1.84, −1.32 −1.60, −0.76 −1.66, −1.43 −1.67, −1.33 Min, Max −1.70, −0.73 −2.12, −0.85 −1.89, −0.56 −2.30, −1.27 −1.89, −1.01
(8 mg) TAF (n = 10)
(25 mg) TAF (n = 10)
(40 mg) TAF (n = 11)
(120 mg) TAF (n = 10)
(300 mg) TDF (n = 10) Change at Day 8
n 9 10 11 9 10
Mean (SD) −1.88 (0.412) −1.80 (0.460) −1.59 (0.479) −2.11 (0.376) −1.95 (0.444)
Median −1.88 −1.87 −1.51 −2.1 −2.02
Q1, Q3 −2.17, −1.57 −2.12, −1.67 −1.93, −1.21 −2.23, −1.83 −2.29, −1.68 Min, Max −2.37, −1.11 −2.51, −1.00 −2.28, −0.74 −2.92, −1.65 −2.52, −1.15
Change at Day 10
n 10 10 11 10 10
Mean (SD) −2.06 (0.463) −1.98 (0.421) −1.77 (0.471) −2.26 (0.366) −2.11 (0.465)
Median −2.15 −2.06 −1.71 −2.24 −2.05
Q1, Q3 −2.29, −1.75 −2.19, −1.92 −2.08, −1.36 −2.42, −2.13 −2.59, −1.57 Min, Max −2.81, −1.11 −2.67, −1.14 −2.53, −1.07 −2.92, −1.61 −2.66, −1.50
Change at Day 15
n 10 10 9 10 10
Mean (SD) −2.37 (0.470) −2.15 (0.542) −1.90 (0.515) −2.43 (0.374) −2.39 (0.435)
Median −2.41 −2.14 −1.84 −2.43 −2.55
Q1, Q3 −2.63, −2.03 −2.48, −1.76 −2.18, −1.68 −2.58, −2.25 −2.69, −1.87 Min, Max −3.03, −1.42 −3.07, −1.27 −2.81, −0.98 −3.03, −1.91 −2.99, −1.75 Change at Day 19
n 10 9 11 9 10
Mean (SD) −2.51 (0.514) −2.82 (1.543) −2.07 (0.487) −2.56 (0.474) −2.47 (0.415)
Median −2.58 −2.65 −1.98 −2.54 −2.55
Q1, Q3 −2.81, −2.08 −2.81, −2.12 −2.62, −1.64 −2.83, −2.27 −2.78, −2.04 Min, Max −3.20, −1.62 −6.70, −1.27 −2.81, −1.27 −3.41, −1.80 −2.99, −1.81 Change at Day 22
n 10 10 11 10 10
Mean (SD) −2.65 (0.555) −2.32 (0.601) −2.17 (0.501) −2.63 (0.495) −2.49 (0.452)
Median −2.68 −2.46 −1.98 −2.62 −2.55
Q1, Q3 −2.93, −2.28 −2.83, −1.92 −2.66, −1.82 −2.92, −2.27 −2.74, −2.11 Min, Max −3.49, −1.73 −3.07, −1.33 −2.89, −1.51 −3.58, −1.81 −3.26, −1.89
(8 mg) TAF (n = 10)
(25 mg) TAF (n = 10)
(40 mg) TAF (n = 11)
(120 mg) TAF (n = 10)
(300 mg) TDF (n = 10) Change at Day 29
n 10 10 9 9 10
Mean (SD) −2.81 (0.533) −2.55 (0.644) −2.19 (0.522) −2.76 (0.499) −2.68 (0.471)
Median −2.76 −2.67 −1.98 −2.70 −2.60
Q1, Q3 −3.17, −2.48 −3.23, −2.12 −2.65, −1.82 −2.92, −2.56 −2.99, −2.52 Min, Max −3.57, −1.88 −3.32, −1.49 −3.11, −1.67 −3.88, −2.16 −3.44, −1.99
Change at Follow Up − Week 6
n 10 10 11 10 9
Mean (SD) −0.80 (0.605) −1.02 (1.030) −1.25 (0.714) −2.40 (0.816) −1.21 (1.117)
Median −0.86 −0.72 −1.11 −2.32 −0.81
Q1, Q3 −1.15, −0.19 −1.60, −0.27 −1.84, −0.73 −2.92, −1.87 −1.56, −0.37 Min, Max −2.00, 0.07 −3.50, −0.23 −2.66, −0.44 −4.12, −1.38 −3.25, −0.08 Change at Follow Up - Week 8
n 10 10 10 9 10
Mean (SD) −0.51 (0.552) −0.53 (1.292) −0.71 (0.490) −1.36 (1.409) −0.57 (0.870)
Median −0.37 −0.02 −0.61 −0.9 −0.36
Q1, Q3 −0.67, −0.09 −0.76, 0.03 −0.93, −0.53 −2.05, −0.30 −0.99, 0.08 Min, Max −1.60, 0.12 −3.65, 0.97 −1.65, −0.07 −4.25, −0.06 −2.58, 0.29 SD = standard deviation; Q1 = first quartile; Q3 = third quartile
Note: HBV DNA analyzed using Roche TaqMan assay with limit of detection 29 IU/mL
Note: Baseline is defined as the last available measurement prior to the first dose of the study drug Source: m5.3.4.2.1 CSR Table 9-2
ウイルス量に関する初期相での減衰の傾きの中央値は、TAF 8、25、40、120 mg及びTDF 300 mg 群でそれぞれ−0.101、−0.090、−0.071、−0.097及び−0.087 log10 IU/mLであった。TAF群とTDF群 の間の推論的比較は行わなかった（表2.7.6.26 - 6）。
表2.7.6.26 - 6 GS-US-320-0101試験：ベースラインからDay 29までの血清中ウイルス減衰率
（log10 IU/mL per Day）の要約（最大の解析対象集団）
Estimate
(8 mg) TAF (n = 10)
(25 mg) TAF (n = 10)
(40 mg) TAF (n = 11)
(120 mg) TAF (n = 10)
(300 mg) TDF (n = 10)
n 10 10 11 10 10
Mean (SD) −0.100 (0.0213) −0.087 (0.0246) −0.082
(0.0249) −0.102 (0.0263) −0.089 (0.0218)
Median −0.101 −0.090 −0.071 −0.097 −0.087
Q1, Q3 −0.116, −0.090 −0.106, −0.069 −0.105,
−0.058 −0.111, −0.091 −0.103, −0.075 Min, Max −0.129, −0.066 −0.118, −0.038 −0.122,
−0.054 −0.153, −0.064 −0.129, −0.060 SD = standard deviation; Q1 = first quartile; Q3 = third quartile
Note: The viral decay slope parameter estimate is obtained for each subject from the linear regression model of the log10 HBV DNA viral load adjusted for the actual time (in days) of HBV DNA measurements from Day 1 to Day 29 as a continuous variable.
Source: m5.3.4.2.1 CSR Table 9-4
有効性に関するその他の解析 26.2.2
28日間の投与期間を通じて、ALT値はいずれの投与群でもわずかにしか変化しなかった。ALT の中央値は、TAF 8及び25 mg群ではいずれの時点でもベースラインからのわずかな低下が認め られたが、TAF 40及び120 mg群ではベースラインからの変化はない又はわずかな上昇が認めら れた。ALTのベースラインからDay 29までの変化量の中央値は、TAF 25 mg群（−9.0 U/L）が最 も大きく、TAF 8 mg群（−2.5 U/L）が次に大きかった。TDF群におけるALTのベースラインから の変化量の中央値は投与期間を通じて変動し、ベースラインからDay 29までの変化量の中央値は 0 U/Lであった。4週間の追跡調査期間中のALT値は、TAF 8及び25 mg群では持続的にわずかに 低下したが、他の2群（TAF 40及び120 mg群）では比較的安定を維持した。TDF 300 mg群にお けるALTのベースラインから試験終了（追跡調査Week 8）時点までの変化量の中央値（−4.0 U/L） は、TAF 8及び25 mg群（それぞれ−7.5 U/L及び−5.5 U/L）と同程度であった。
28日間投与後のHBs抗原量にはベースラインからの明らかな変化は見られなかった。HBs抗原 量のベースラインからDay 29までの変化量の中央値は、TAF 8及び25 mg群0.00 log10 IU/mL、TAF 40及び120 mg群−0.02 log10 IU/mL、TDF 300 mg群0.04 log10 IU/mLであった。
本試験の追跡調査期間中に経口抗HBV薬の投与を受けることが治験実施計画書で許可されて いたが、大半の被験者は投与を受けなかった。全体で、TAF 8 mg群の10例中10例（100%）、TAF 25 mg群の10例中9例（90%）、TAF 40 mg群の11例中10例（91%）、TAF 120 mg群の10例中8 例（80%）、TDF 300 mg群の10例中10例（100%）が、経口抗HBV薬の投与を受けないことを 選択した。4例が本試験の追跡調査期間中に経口抗HBV薬の投与を受けることを選択した。TAF 25 mg群の1例（被験者番号1069-1009）及びTAF 120 mg群の2例（被験者番号1069-1002及び
被験者番号1069-1016）がDay 29にエンテカビルの投与を開始した。また、TAF 40 mg群の1例
（被験者番号1069-1032）がDay 56にエンテカビルの投与を開始した。追跡調査期間中に経口抗 HBV薬の投与を受けなかった被験者におけるDay 29のHBV DNAの中央値は、TAF 8、25、40、 120 mg及びTDF 300 mg群でそれぞれ3.98、3.45、2.12、1.69及び1.74 log10 IU/mLであった。試 験終了（追跡調査Week 8）までに、HBV DNAの中央値はベースラインレベルまで戻った。追跡 調査期間中に経口抗HBV薬の投与を受けなかった被験者におけるDay 29から追跡調査Week 8ま でのHBV DNAの変化量の中央値は、TAF 8、25及び120 mg群（それぞれ2.25、2.24及び 2.17 log10 IU/mL）とTDF 300 mg群（2.21 log10 IU/mL）とで同程度であった。TAF 120 mg群では、
HBV DNAの増加に遅れが見られ、Day 29から追跡調査Week 6までのHBV DNAの増加量が最も 小さかった。しかし、追跡調査Week 6から追跡調査Week 8までに、TAF 120 mg群におけるHBV DNAは他の群（TDF群を含む）と同程度の値に増加した。
26.3 薬物動態の結果
TAF 25 mg投与時のTFV曝露量（AUCinf）の平均値は、TDF 300 mg投与時と比較して92%減少 した（表2.7.6.26 - 7）。HIV開発プログラム（GS-US-120-0104試験、GS-120-1101試験）で認めら れた曝露量と一致し、第3相試験でTDF 300 mgに対する有効性の非劣性を示す可能性が最も高い ことから、TAFの用量として25 mgを選択した。また、TAF 25 mg投与時と比較したTAF 8 mg投 与時のTFV曝露量の減少はさらに5%増加したのみであることから、TAF 8 mgがTAF 25 mgに対 して重要な安全性の利点を示すとは予想されなかった。
表2.7.6.26 - 7 GS-US-320-0101試験：TAFを単回投与したときのTFVの血漿中PKパラメータの 平均値a（%CV）（TFV PK解析対象集団）
TFV PK Parameters
TAF (8 mg) (n = 10)
TAF (25 mg) (n = 10)
TAF (40 mg) (n = 11)
TAF (120 mg)
(n = 10)
(300 mg) TDF (n = 10) AUCinf (ng•h/mL) 69.3 (36.3) 176.1 (32.8) 426.7 (44.1) 1518.3
(50.4) 2267.5 (26.4) AUC0−last
(ng•h/mL) 33.0 (34.6) 90.7 (25.7) 213.6 (40.0) 607.8
(35.4) 1690.8 (27.6) Cmax (ng/mL) 3.0 (34.5) 8.3 (41.6) 20.3 (43.2) 61.0 (33.5) 306.8 (24.5)
t½ (h) 24.06 (21.13,
26.69) 21.30 (13.56,
31.82) 25.11 (18.55, 27.74)
26.32 (24.63,
39.94) 10.26 (8.78, 11.80)
%CV = percent of coefficient of variation
a All parameters are reported as mean (%CV) except t½ which is reported as median (Q1, Q3) Source: m5.3.4.2.1 CSR Table 10-3