Cohort 4 FTC+TAF+DTG
15 GS-US-292-1316 試験
診断及び主な選 択基準
18～45歳の健康な男性及び妊婦又は授乳婦以外の女性（構成比をほぼ同一と した）で、体格指数（BMI）が19～30 kg/m2、心電図が正常で、クレアチニン クリアランスが90 mL/min以上（Cockcroft-Gault式で算出）、重大な病歴がな く、全身状態が良好な者。これらは治験薬の予定された初回投与日前28日以 内に実施したスクリーニング評価で治験担当医師が判断した。
被験者数（計画時 及び解析時）
計画時：20例（評価可能例：18例）
解析時：20例（安全性解析対象集団）、19例（EVGのPK解析対象集団）、19 例（COBIのPK解析対象集団）、19例（FTCのPK解析対象集団）、19例（TAF のPK解析対象集団）、19例（TFVのPK解析対象集団）、20例（SERのPK解 析対象集団）
被験薬、用量、用 法及びロット番 号
• 投与期C：SER 50 mg錠1回 + E/C/F/TAF 150/150/200/10 mg錠1回（SER ロット番号： 、E/C/F/TAFロット番号： ）を朝食後に経 口投与
対照治療、用量、
用法及びロット 番号
• 投与期A：SER 50 mg錠（ロット番号： ）1回を朝食後に経口投
与
• 投与期B：E/C/F/TAF 150/150/200/10 mg錠（ロット番号： ）1 回を12日間朝食後に経口投与
投与期間 各被験者の試験期間は、スクリーニング期間を除いて約21日間であった。治 験薬はDay 1から14まで投与した。
評価基準 薬物動態：EVG、COBI、FTC、TAF、TFV、及びSERのPK解析用の血漿検 体を集中的にDay 1、13、14の以下の投与前及び投与後の時点で採取した：0
（投与前）、投与後5分、15分、0.5、0.75、1、1.5、2、3、3.5、4、5、6、8、 12、16及び24時間。
PK解析用の血液検体は、早期中止来院（該当する場合）時にも採取し、必要 に応じて解析することとした。
EVG、COBI、FTC、TAF、TFV及びSERの血漿中濃度を測定し、PKを評価 した。
Day 13には、末梢血単核球（PBMC）測定用の追加血液検体を治験薬投与の2
時間後に採取した。この検体は、PBMC中のテノホビル二リン酸（TFV-DP） の長期安定性試験のために使用した。TFV-DPのPKを探索的に検討する可能 性があるが、本報告には含めていない。
安全性：安全性は、Day −1及び本試験中の各時点で実施した臨床検査の評価、
バイタルサインを含む定期的な身体的検査並びに有害事象及び併用薬の記録 によって評価した。また、Day −1及び早期中止時に12誘導心電図測定を実施 した。
解析方法 薬物動態：EVG、COBI、FTC、TAF、TFV及びSERの血漿中濃度並びにPK パラメータは、記述統計量を用いて投与期別に要約した。さらに、自然対数変 換した関連PKパラメータ（EVG、COBI、FTC及びTFVのAUCtau、Cmax及び Ctau；TAFのAUClast及びCmax；SERのAUClast、AUCinf及びCmax）に対して分 散分析モデルを適用した。EVG、COBI、FTC、TAF、TFV及びSERの関連PK パラメータについて、検討する投与対間での幾何最小二乗平均（GLSM）比の 両側90%信頼区間（CI）を算出した。
安全性：有害事象及びGrade 1以上の臨床検査値異常の発現率について記述統 計量を用いて要約した。
実施医療機関 米国の単施設
試験実施期間 20 年 月 日（最初の被験者のスクリーニング日）
20 年 月 日（最後の被験者の最終観察日）
結果の要約
被験者の内訳及び被験者背景：
被験者20例が登録され、SER（投与期A）の単回投与に加え、E/C/F/TAF（投与期B）を1回以上 投与された。20例中19例がE/C/F/TAF + SER（投与期C）の投与を受けた。1例は、試験完了前
（Day 3）に同意を撤回した。
登録された20例のうち、12例（60%）が男性、8例（40%）が女性で、平均年齢は35歳（範囲 23～44歳）であった。大半の被験者が白人［18例（90%）］であり、ヒスパニック系／ラテン系 民族［18例（90%）］であった。ベースライン時のBMIの平均値（標準偏差）は、26.1（2.47） kg/m2 であった。
薬物動態の結果：
E/C/F/TAF及びSERの単独投与又は併用投与後のEVG、COBI、FTC、TAF、TFV及びSERの主 要なPKパラメータの平均値及びパーセント変動係数（%CV）に加え、統計解析の結果を以下に 要約する。
Mean (%CV) by Treatment GLSM Ratio
(%) 90% CI (%) EVG PK
Parameter
E/C/F/TAF+SER (Test) (N = 19)
E/C/F/TAF (Reference) (N = 19)
AUCtau (ng•h/mL) 20,600.2 ( 19.3) 22,077.5 ( 20.2) 93.54 (89.46, 97.81) Cmax (ng/mL) 1812.1 ( 17.3) 2112.6 ( 27.3) 87.50 (82.25, 93.09) Ctau (ng/mL) 346.2 ( 32.3) 349.1 ( 37.2) 99.21 (93.45, 105.34) COBI PK
Parameter
E/C/F/TAF+SER (Test) (N = 19)
E/C/F/TAF (Reference) (N = 19)
AUCtau (ng•h/mL) 11,862.1 ( 28.5) 11,873.4 ( 28.7) 99.92 (97.00, 102.92) Cmax (ng/mL) 1905.8 ( 20.0) 1804.2 ( 19.9) 105.67 (101.28,
110.24) Ctau (ng/mL) 26.9 ( 117.8) 27.8 ( 97.1) 86.81 (79.41, 94.90)
FTC PK Parameter
E/C/F/TAF+SER (Test) (N = 19)
E/C/F/TAF (Reference) (N = 19)
AUCtau (ng•h/mL) 9186.4 ( 15.9) 10,935.7 ( 18.8) 84.35 (81.11, 87.73) Cmax (ng/mL) 1922.6 ( 26.6) 2126.8 ( 24.8) 89.61 (82.03, 97.90) Ctau (ng/mL) 73.8 ( 42.3) 77.9 ( 39.6) 94.15 (89.93, 98.56)
TAF PK Parameter
E/C/F/TAF+SER (Test) (N = 19)
E/C/F/TAF (Reference) (N = 19)
AUClast (ng•h/mL) 254.3 ( 35.7) 269.7 ( 38.5) 95.63 (89.18, 102.54) Cmax (ng/mL) 287.9 ( 52.2) 303.9 ( 61.4) 100.16 (86.45, 116.05)
TFV PK Parameter
E/C/F/TAF+SER (Test) (N = 19)
E/C/F/TAF (Reference) (N = 19)
AUCtau (ng•h/mL) 316.8 ( 19.9) 311.3 ( 20.5) 101.80 (99.95, 103.68) Cmax (ng/mL) 22.4 ( 38.6) 19.8 ( 25.0) 109.94 (100.27,
120.53) Ctau (ng/mL) 10.8 ( 24.1) 10.7 ( 25.2) 101.01 (98.91, 103.15)
SER PK Parameter
E/C/F/TAF+SER (Test) (N = 19)
(Reference) SER (N = 20)
AUClast (ng•h/mL) 258.3 ( 25.1) 256.5 ( 33.6) 109.17 (90.03, 132.37) AUCinf (ng•h/mL) 379.7 (29.8) 440.3 ( 38.7) 93.31 (77.04, 113.00) Cmax (ng/mL) 19.4 ( 25.4) 18.6 ( 32.5) 113.68 (93.67, 137.98) Source: m5.3.3.4.6 CSR Study Synopsis
E/C/F/TAF及びSERの併用投与後のEVG、COBI、FTC、TAF、TFV又はSERのPKには、E/C/F/TAF 又はSERを単独投与した場合と比較して臨床的に重要な変化はみられなかった。EVG、COBI、 FTC、TAF、TFV、及びSERの関連PKパラメータの90% CIは、治験実施計画書でPKの変化な しと規定した70%～143%の範囲内であったことから、E/C/F/TAFをSERと併用投与した場合でも シトクロムP450媒介性の薬物相互作用はないことが示唆された。全体として、E/C/F/TAF及び／
又はSER投与後のすべての分析物の曝露量は、過去のデータと一致していた。これらの試験結果 に基づくと、E/C/F/TAFとSERを併用投与する際に用量調節の必要はないと考えられる。
安全性の結果：
本試験中に重篤な有害事象、死亡、妊娠は認められず、有害事象のために本試験を中止した被験 者もいなかった。1例が有害事象のために同意を撤回した。
有害事象が1件以上報告された被験者の割合は、SER単独の単回投与後で10.0%（2/20例）、 E/C/F/TAF投与中で15.0%（3/20例）、E/C/F/TAF + SERの単回投与後で31.6%（6/19例）であった。
治験薬と関連ありと判断された有害事象は、SER単独の単回投与後で5.0%（1/20例）、E/C/F/TAF 投与中で5.0%（1/20例）、E/C/F/TAF + SERの単回投与後で26.3%（5/19例）に報告された。有害 事象はすべてGrade 1であった。
本試験中に血液学的検査又は生化学検査パラメータのベースラインからの臨床的に重要な変化は 認められなかった。
結論
• E/C/F/TAFとSERとの併用投与では、臨床的に重要な薬物相互作用は認められなかった。
• E/C/F/TAFとSERとの併用投与では、SERのPKに影響はみられなかった。
• E/C/F/TAFとSERとの併用投与では、EVG、COBI、FTC、TAF又はTFVのPKに影響はみら れなかった。
• 本試験での健康被験者におけるE/C/F/TAFとSERとの併用投与の忍容性は、おおむね良好で あった。
• E/C/F/TAFとSERとの併用投与時に用量調節の必要はないと考えられた。