GS-US-120-1554 試験

診断及び主な選 択基準

被験者は、18～45歳の健康な男性及び妊婦又は授乳婦以外の女性で、体格指 数（BMI）が19～30 kg/m²、心電図が正常又は臨床的に重要な心電図所見がな く、推算クレアチニンクリアランス［Cockcroft-Gault式による推算糸球体ろ過 率（eGFRCG）］が70 mL/min以上で、重大な病歴がなく、全身状態が良好であ ると治験薬投与前28日以内に実施したスクリーニング評価で治験担当医師が 判断した者とした。

被験者数（計画時 及び解析時）

計画時：

コホート1：17例（評価可能例15例）

コホート2：17例（評価可能例15例）

解析時：

• 安全性解析対象集団：コホート1：17例、コホート2：17例

• PK解析対象集団：コホート1：17例、コホート2：16例 被験薬、用量、用

法及びロット番 号

• 投与A：TAF 25 mg、朝食後に1日1回経口投与（TAFロット番号：

）

• 投与B：RPV 25 mg、朝食後に1日1回経口投与（RPVロット番号：

）

• 投与C：TAF 25 mg + RPV 25 mg、朝食後に1日1回経口投与（TAFロッ ト番号： 、RPVロット番号： ）

対照治療、用量、

用法及びロット 番号

なし

投与期間 28日間

評価基準 有効性：有効性解析は実施していない。

薬物動態：以下の時点で集中的なPK検体採取を行った。

投与A（TAF 25 mg）：

• 分析対象TAF（Day 14）：投与前、投与後0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、 4、5、6及び8時間

• 分析対象TFV（Day 14）：投与前、投与後2、3、4、5、6、8、12、16及 び24時間（Day 15の投与前に採取）

投与B（RPV 25 mg）：

• 分析対象RPV（Day 14）：投与前、投与後2、3、4、4.5、5、6、8、12、 16及び24時間（DAY 15の投与前に採取）

投与C（TAF 25 mg + RPV 25 mg）：

• 分析対象TAF（Day 28）：投与前、投与後0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、 4、5、6及び8時間

• 分析対象TFV（Day 28）：投与前、投与後2、3、4、5、6、8、12、16及 び24時間

• 分析対象RPV（Day 28）：投与前、投与後2、3、4、4.5、5、6、8、12、 16及び24時間

両コホートとも、Day 2、11、12、13、16、25、26及び27の朝の投与前にト ラフ（投与前）血漿PK検体を採取した。早期中止時点（該当する場合）でも 単回の血漿PK検体を採取した。

各分析対象（TAF、TFV、RPV）について、血漿中RPV、TAF及びTFV濃度 並びに以下のPKパラメータを評価した（該当する場合）。

Cmax、Tmax、Clast、Tlast、Ctau、λz、AUCtau、AUClast、t1/2、Vz/F及びCLss/F

安全性：ベースライン及び試験中の種々の時点の12誘導心電図及び臨床検査、

バイタルサイン測定を含む定期的な身体的検査並びに有害事象及び併用薬使 用の記録により安全性を評価した。

解析方法 有効性：有効性解析は実施していない。

薬物動態：各分析対象のPKパラメータについて、記述統計を用いて要約した。

さらに、各被験者のPKパラメータデータの幾何平均、95% CI並びに自然対 数変換値の平均及び標準偏差（SD）を提示した。各分析対象及び投与対につ いて統計学的比較を行った。混合効果モデルを用いたパラメトリック分散分析 をPKパラメータの自然対数変換値に適用した。解析対象の投与対間で、各 PKパラメータの幾何平均比について両側90% CIを求めた。本試験は探索的 であるため、変化なしとする範囲については明示しなかった。

安全性：有害事象及びGrade 1以上の臨床検査値異常の発現率について、記述 統計を用いて要約した。有害事象はICH国際医薬用語集（MedDRA）Version 17.1 を用いて読み替えた。

実施医療機関 米国の単施設

試験実施期間 20 年 月 日（最初の被験者のスクリーニング日）

20 年 月 日（最後の被験者の主要評価項目の最終観察日）

201 年 月 日（最後の被験者の最終観察日）

結果の要約

被験者の内訳及び被験者背景：

被験者34例をコホート1（TAF-TAF + RPV）に17例、コホート2（RPV-TAF + RPV）に17例に ランダム割付けし、治験薬を投与した。34例中32例（94.1%）が試験を完了した。コホート2

（RPV-TAF + RPV）に割り付けられた2例が試験を完了しなかった。1例は有害事象（肝酵素上昇）

により試験を中止し、1例は治験薬投与を終了する前に同意を撤回した。被験者の大半は男性（21

例、61.8%）で、白人（70.6%）、ヒスパニック系又はラテンアメリカ系民族（82.4%）であった。

ベースライン時の年齢の中央値は35歳（範囲20～45歳）で、BMIの中央値［第一四分位（Q1）、 第三四分位（Q3）］は26.9（24.3、29.0） kg/m²、eGFRCGの中央値（Q1、Q3）は115.9（105.1、 133.5） mL/min、eGFRCKD-EPI, cysCの中央値（Q1、Q3）は124.9（121.4、128.9） mL/min/1.73 m²で あった。

有効性の結果：

有効性解析は実施していない。

薬物動態の結果：

TAF単独、RPV単独又はTAF + RPV併用投与後のTAF、TFV及びRPVの定常状態の血漿中PK パラメータを以下の表に示す。

TAF PK Parameter,

Mean (%CV) TAF+RPV

(N = 32) TAF

(N = 17) GLSM Ratio (%) 90% CI AUCtau (h*ng/mL) 335.6 (29.9) 307.6 (18.4) 101.43 93.93, 109.52 AUClast (h*ng/mL) 334.1 (30.0) 306.3 (18.4) 101.31 93.77, 109.46

Cmax (ng/mL) 242.8 (38.2) 238.2 (25.5) 101.26 84.23, 121.73

TFV PK Parameter,

Mean (%CV) TAF+RPV

(N = 32) TAF

(N = 17) GLSM Ratio (%) 90% CI AUCtau (h*ng/mL) 267.6 (16.9) 237.9 (14.0) 110.66 107.32, 114.11

Cmax (ng/mL) 16.5 (35.9) 14.4 (12.9) 112.27 102.19, 123.33

Ctau (ng/mL) 9.4 (17.4) 7.9 (16.9) 117.72 112.85, 122.80

RPV PK Parameter

Mean (%CV) TAF+RPV

(N = 32) RPV

(N = 16) GLSM Ratio (%) 90% CI AUCtau (h*ng/mL) 3052.2 (31.6) 3264.7 (34.3) 101.27 96.42, 106.36

Cmax (ng/mL) 202.6 (31.0) 227.3 (35.3) 92.91 87.44, 98.72

Ctau (ng/mL) 123.4 (37.7) 122.2 (40.1) 112.77 103.58, 122.77

Source：m5.3.3.4.4 CSR Study Synopsis 安全性の結果：

有害事象はRPV単独投与後に2/17例（11.8%）、TAF + RPV投与後に5/33例（15.2%）で報告され た。TAF単独投与後に有害事象が認められた被験者はいなかった。複数例に認められた有害事象 は頭痛のみであった。本試験中に死亡や重篤な有害事象は報告されなかった。治験薬の中止に至っ た有害事象はコホート2（RPV-TAF + RPV）に割り付けられた1例に報告されたGrade 2の肝酵素 上昇のみであり、治験担当医師により治験薬（RPV）と関連ありと判断されたのは本事象のみで あった。Grade 3又はGrade 4の有害事象は認められず、すべての有害事象の重症度はGrade 1又 は2であった。

臨床検査ではGrade 3の異常が4例に、Grade 4の異常が1例に認められた。被験者1例にGrade 3 のAST異常及びGrade 4のALT異常が認められ、それらは14日間のRPV反復投与後に発現し、

Day 15のTAF + RPVの投与後も異常値は継続した。なお、この被験者はDay 14に発現したGrade 2 の肝酵素上昇の有害事象による治験薬の投与中止例として報告されている。女性被験者3例に ディップスティック検査でGrade 3の尿潜血がみられたが、全員が検査時に月経中であったことが 確認された。他の臨床検査値の異常はすべてGrade 1又は2であった。

いずれの治験薬投与期においても、腎臓関連の臨床検査パラメータ（血清クレアチニン、eGFRCG、

eGFRCKD-EPI, cysC、血清リン酸塩）にベースラインからの臨床的に重要な変化は認められなかった。

本試験中にバイタルサインの臨床的に重要な変化は認められなかった。本試験中に妊娠は認めら れなかった。

結論

• TAF 25 mg及びRPV 25 mgの反復投与後のTAF、TFV又はRPV曝露量に臨床的に重要な変化 はなく、TAFとRPVを併用投与する際に、いずれの薬剤についても用量調節は不要と考えら れた。TAF及びRPVは長期的に併用可能と考えられた。

• 本試験では治験薬の忍容性は概して良好であった。健康被験者を対象としたこの短期反復投 与試験で、新たな又は予期せぬ安全性所見は認められなかった。