GS-US-292-0101 試験

試験デザイン 本試験は、健康な男女の被験者を対象に2種類のEVG/COBI/FTC/GS-7340 STR 製剤（GS-7340 25 mg又は40 mgを含有する）のEVG/COBI/FTC/TDF STR及

びGS-7340 25 mg単剤に対する相対的バイオアベイラビリティを評価するた

めにデザインされた第1相、単施設、オープンラベル、ランダム化、複数コホー ト、クロスオーバー、反復投与試験であった。EVG、COBI、FTC、TFV及び GS-7340のPKを評価した。

被験者は2つのコホートのうち1つに割り付けられ、各コホート内で4種類の 投与順（I、II、III又はIV）のいずれか1つにランダム割付けされた。Day 1

からDay 54に、割り付けられた投与順に従い、被験者に治験薬（投与A、B、

C、D、E又はF）を投与した。コホート1及び2のそれぞれ4つの治験薬は 12日間投与され、投与期間の間に2日間のウォッシュアウト期間を設定した。

被験者はDay 57に治験実施医療機関を退院し、治験薬最終投与の14日後に追

跡調査を実施した。

コホート1では以下の投与を行った。

• 投与A：STR製剤1（150 mg EVG/150 mg COBI/200 mg FTC/25 mg GS-7340 を含有）

• 投与B：STR製剤1（150 mg EVG/150 mg COBI/200 mg FTC/40 mg GS-7340 を含有）

• 投与C：STR（150 mg EVG/150 mg COBI/200 mg FTC/300 mg TDFを含有）

• 投与D：GS-7340 25 mg錠

コホート1の被験者は以下の4つの投与順の1つにランダム割付けされた。

Days 1–12 Days 15–26 Days 29–40 Days 43–54

Sequence I A B C D

Sequence II B D A C

Sequence III C A D B

Sequence IV D C B A

コホート2では以下の投与を行った。

• 投与E：STR製剤2（150 mg EVG/150 mg COBI/200 mg FTC/25 mg GS-7340 を含有）

• 投与F：STR製剤2（150 mg EVG/150 mg COBI/200 mg FTC/40 mg GS-7340 を含有）

• 投与C：STR（150 mg EVG/150 mg COBI/200 mg FTC/300 mg TDFを含有）

• 投与D：GS-7340 25 mg錠

コホート2の被験者は以下の4つの投与順の1つにランダム割付けされた。

Days 1–12 Days 15–26 Days 29–40 Days 43–54

Sequence I E F C D

Sequence II F D E C

Sequence III C E D F

Sequence IV D C F E

診断及び主な選 択基準

体格指数（BMI）が19～30 kg/m²、腎機能が正常で、重大な病歴がなく、全身 状態が良好な18～45歳の健康な男性及び（妊婦又は授乳婦以外の）女性を適 格例とした。これらはスクリーニング時に治験担当医師が判断した。

被験者数（計画時 及び解析時）

計画時：計40例（コホート1に20例、コホート2に20例）を登録し、各コ ホート評価可能例16例の確保を目標とした。

解析時：

• EVG PK：37例（コホート1：19例、コホート2：18例）

• COBI PK：37例（コホート1：19例、コホート2：18例）

• FTC PK：37例（コホート1：19例、コホート2：18例）

• TFV PK：37例（コホート1：19例、コホート2：18例）

• GS-7340 PK：37例（コホート1：19例、コホート2：18例）

• 安全性：40例（コホート1：20例、コホート2：20例）

投与A：19（コホート1のみ）

投与B：19（コホート1のみ）

投与C：39（コホート1：20例、コホート2：19例）

投与D：37（コホート1：19例、コホート2：18例）

投与E：18（コホート2のみ）

投与F：18（コホート2のみ）

被験薬、用量、用 法及びロット番 号

STR製剤1（150 mg EVG/150 mg COBI/200 mg FTC/25 mg GS-7340含有）を朝 食後に1日1回経口投与（投与A）

ロット番号：

STR製剤1（150 mg EVG/150 mg COBI/200 mg FTC/40 mg GS-7340含有）を朝 食後に1日1回経口投与（投与B）

ロット番号：

STR製剤2（150 mg EVG/150 mg COBI/200 mg FTC/25 mg GS-7340含有）を朝 食後に1日1回経口投与（投与E）

ロット番号：

STR製剤2（150 mg EVG/150 mg COBI/200 mg FTC/40 mg GS-7340含有）を朝 食後に1日1回経口投与（投与F）

ロット番号：

対照治療、用量、

用法及びロット 番号

STR（150 mg EVG/150 mg COBI/200 mg FTC/300 mg TDF含有）を朝食後に1 日1回経口投与（投与C）

ロット番号：

GS-7340 25 mg錠を朝食後に1日1回経口投与（投与D） ロット番号：

投与期間 本試験は54日間の投与期間（2日間のウォッシュアウト期間を挟んだ各12日 間投与）から構成された。追跡調査は治験薬最終投与の14日後に実施された。

治験期間は計68日であった。

評価基準 薬物動態：EVG、COBI、FTC、TFV及びGS-7340について以下のPKパラメー タを算出した。

AUCtau、Cmax、Ctau、AUClast（GS-7340のみ）、Clast、T1/2、Tmax、Tlast、λz、CL/F 及びVz/F

安全性：有害事象、定期的な臨床検査、推算糸球体ろ過率（eGFR）、精密及び 症状に基づく身体的検査、バイタルサイン、心電図並びに併用薬を試験期間中 モニタリングした。

解析方法 薬物動態：各分析対象物質（EVG、COBI、FTC、TFV及びGS-7340）のPKパ ラメータ（EVG、COBI、FTC及びTFVのAUCtau、Cmax及びCtau、GS-7340の AUClast及びCmax）を自然対数変換し、混合効果モデルを用いた分散分析に基 づき解析した。EVG、COBI、FTC、TFV及びGS-7340の血漿中濃度及びPK パラメータは一覧表を作成し、各コホートの投与群別に要約した。

本試験では以下を投与した。

• 投与A：STR製剤1（150 mg EVG/150 mg COBI/200 mg FTC/25 mg GS-7340 含有）

• 投与B：STR製剤1（150 mg EVG/150 mg COBI/200 mg FTC/40 mg GS-7340 含有）

• 投与C：STR（150 mg EVG/150 mg COBI/200 mg FTC/300 mg TDF含有）

• 投与D：GS-7340 25 mg錠

• 投与E：STR製剤2（150 mg EVG/150 mg COBI/200 mg FTC/25 mg GS-7340 含有）

• 投与F：STR製剤2（150 mg EVG/150 mg COBI/200 mg FTC/40 mg GS-7340 含有）

次の投与の組み合わせで各PKパラメータの幾何平均比の90%信頼区間を算出 した。

• 分析対象物質EVG、COBI、FTC及びTFVは、投与A/E及び投与B/F vs. 投 与C

• 分析対象物質GS-7340及びTFVは、投与A/E及び投与B/F vs. 投与D

• 分析対象物質GS-7340及びTFVは、投与B/F vs. 投与A/E

症例数は各コホートの評価可能例が16例であれば、投与A/E（被験製剤）と

GS-7340単剤投与の比較で、分析対象GS-7340の曝露量が同等であることを示

す検出力は95%以上となる。曝露量の同等性は70%～143%の範囲に含まれる か評価した。

安全性：安全性解析対象集団には、1回以上の治験薬投与を受けた全被験者を 含めた。試験中に回収したすべての安全性データを安全性解析対象集団に含め た。本試験で解析した安全性データには、有害事象、臨床検査データ、バイタ ルサイン、心電図データ、併用薬及び身体的検査データを含めた。コホート1 及び2の同じ投与法（すなわち投与C及びD）を安全性解析では統合した。

試験中に回収したすべての安全性データは登録した全被験者について一覧表 を作成した。有害事象、臨床検査データ、バイタルサイン及び心電図について は記述統計を用いて要約した。すべての有害事象はICH国際医薬用語集

（MedDRA）Version 14.0を用いて読み替えた。

実施医療機関 単施設（米国）

試験実施期間 20 年 月 日（最初の被験者のスクリーニング日）

20 年 月 日（最後の被験者の最終観察日）

結果の要約

被験者の内訳及び被験者背景：

登録した40例中36例（90%）がすべての計画された治験薬投与を受け、治験を完了した。内訳 はコホート1の20例中19例（95%）、コホート2の20例中17例（85%）であった。治験薬投与 を完了しなかった4例中3例（コホート1の1例及びコホート2の2例）は治験実施計画からの 逸脱例、1例（コホート2）は有害事象による治験薬投与中止例であった。

コホート1では、10例（50%）が男性、平均年齢は37歳（範囲：25～45歳）であった。被験者 の17例（85%）は白人で3例（15%）は黒人であり、全例がヒスパニック／ラテンアメリカ系で あった。スクリーニング時の体重、身長及びBMIの平均値はそれぞれ80.1 kg、170.5 cm及び

27.5 kg/m²であった。ベースラインのCockcroft-Gault式によるeGFRは137.6 mL/min（範囲：102.5

～170.0 mL/min）で、Modification of Diet in Renal Disease（MDRD）式によるeGFRは 109.2 mL/min/1.73 m²（範囲：79.6～146.0 mL/min/1.73 m²）であった。

コホート2では、10例（50%）が男性、平均年齢は36歳（範囲：26～45歳）であった。被験者 の17例（85%）は白人で3例（15%）は黒人であり、19例（95%）がヒスパニック系／ラテンア メリカ系であった。スクリーニング時の体重、身長及びBMIの平均値はそれぞれ71.1 kg、165.0 cm 及び26.0 kg/m²であった。ベースラインのCockcroft-Gault式によるeGFRは120.9 mL/min（範囲：

84.3～154.6 mL/min）で、MDRD式によるeGFRは108.9 mL/min/1.73 m²（範囲：71.3～ 169.2 mL/min/1.73 m²）であった。

薬物動態の結果：

GS-7340、TFV、EVG、COBI及びFTCのPKパラメータを次表に示す。曝露量パラメータの比較 は、強力な抗ウイルス活性をもたらす目的曝露量が得られる{20420}、GS-7340 25 mgを含む投与 について示した。

GS-7340 PK Parameter

Mean (%CV)

GLSM

Ratio (%) 90% CI Test

Treatment Reference Treatment Cohort 1