ホート 4 ） 対照治療、用量、
18 GS-US-311-1388 試験
（参考資料：第5.3.3.4.9項）
本試験は、健康被験者を対象として、エムトリシタビン／テノホビル アラフェナミド配合錠と コビシスタットでブーストしたアタザナビルとの薬物相互作用を評価する、固定順序、オープン ラベル、3期クロスオーバー、薬物動態試験であった。
試験の概要を表2.7.6.18 - 1に示す。
表2.7.6.18 - 1 GS-US-311-1388試験：試験の概要
試験番号 GS-US-311-1388
試験の標題 健康被験者を対象として、エムトリシタビン／テノホビル アラフェナミド配 合錠とコビシスタットでブーストしたアタザナビルとの薬物相互作用を評価 する、固定順序、オープンラベル、3期クロスオーバー、薬物動態試験 開発の相 第1相
目的 本試験の主要目的は以下のとおりであった。
• コビシスタットでブーストしたアタザナビル（ATV + COBI）がテノホビ ル アラフェナミド（TAF）及びその主要代謝物テノホビル（TFV）の薬 物動態（PK）に及ぼす影響を評価する。
• ATV + COBIがエムトリシタビン（FTC；F）のPKに及ぼす影響を評価す る。
• TAFがATV及びCOBIのPKに及ぼす影響を評価する。
本試験の副次目的は以下のとおりであった。
• F/TAF及びATV + COBIの併用投与及び単独投与時の安全性及び忍容性
を評価する。
試験デザイン 本試験は、健康被験者を対象として、F/TAFとATV + COBIとの薬物相互作用 を評価する第1相、オープンラベル、固定順序、単施設、3期クロスオーバー 試験であった。治験薬は、一晩絶食した後の朝食後に経口投与した。スクリー ニング及びDay −1の後、適格な被験者に次の治験薬を投与した。
• 投与A（Day 1～7）：F/TAF（200/10 mg）を1日1回朝食後に投与
• 投与B（Day 8～14）：ATV 300 mg + COBI 150 mg + F/TAF（200/10 mg）を 1日1回朝食後に投与
• 投与C（Day 15～21）：ATV 300 mg + COBI 150 mgを1日1回朝食後に投 与
スクリーニング及びDay −1の手順後、適格な被験者をDay −1からDay 22の 評価終了まで治験実施医療機関に入院させた。Day 28 ± 2日（治験薬最終投与
後7 ± 2日）に被験者に電話連絡を行い、退院後に発現した有害事象及び併用
薬に関する情報を収集した。
診断及び主な選 択基準
適格な被験者は、健康な男女（妊婦又は授乳婦を除く）で、体格指数（BMI） が19 kg/m2以上30 kg/m2以下であり、年齢が18歳以上45歳以下、12誘導心 電図（ECG）及び腎機能が正常で、重大な病歴がなく、全身の健康状態が良好 な者とした。
被験者数（計画時 及び解析時）
計画時：評価可能例18例を得るため20例を組み入れることとした。
解析時：
• 登録されたすべての被験者集団：20例
• TAF、TFV、FTC、ATV及びCOBIのPK解析対象集団：20例
• 安全性解析対象集団：20例 被験薬、用量、用
法及びロット番 号
ATV + COBI + F/TAF：
ATV（300 mg錠1日1回）+ COBI（150 mg錠1日1回）+ F/TAF 200/10 mg 配合錠1日1回（配合錠；FTC 200 mg/TAF 10 mg）を朝食後に併用経口投与（投 与B）。
ロット番号： （F/TAF）、 （ATV）、 （COBI） 対照治療、用量、
用法及びロット 番号
F/TAF：
F/TAF 200/10 mg配合錠1日1回（FTC 200 mg/TAF 10 mg）を朝食後に経口投 与（投与A）。
ロット番号： （F/TAF） ATV + COBI：
ATV（300 mg錠1日1回）+ COBI（150 mg錠1日1回）を朝食後に併用経口 投与（投与C）。
ロット番号： （ATV）、 （COBI）
投与期間 治験薬は、Day 1～7にF/TAF（200/10 mg）を1日1回、Day 8～14にATV（300 mg） + COBI（150 mg）+ F/TAF（200/10 mg）を1日1回、Day 15～21にATV（300 mg）+ COBI（150 mg）を1日1回投与した。各被験者の試験期間は、電話に よるフォローアップも含めて約28日間であった（スクリーニングを除く）。
評価基準 薬物動態：朝の治験薬投与後の次の時点に血液検体を採取した。
• Day 1～6：0時間（投与前）
• Day 7：0（投与前）、投与後0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12 及び24時間
• Day 9～13：0時間（投与前）
• Day 14：0（投与前）、投与後0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、 12及び24時間
• Day 16～20：0時間（投与前）
• Day 21：0（投与前）、投与後1、1.5、2、3、4、6、8、12及び24時間
Day 8及び15の投与前に、24時間の集中的な血漿中PK解析用検体を採取し
た。
TAF、TFV、FTC、ATV及びCOBI（該当する場合）の血漿中濃度を測定し、
PKを評価した。すべての分析物について、次の血漿中PKパラメータを算出 した：Cmax、Tmax、Ctau、Vss/F、CL/F、AUCtau、t1/2。
早期中止来院時（該当する場合）にもPK解析用血液検体を採取し、解析する こととした。
安全性：安全性は、試験期間中の複数の測定時点における臨床検査、身体的検 査（バイタルサインを含む）及び心電図と有害事象の記録により評価した。
解析方法 薬物動態：各分析物の血漿中濃度及びPKパラメータを投与別に一覧表にし、
必要に応じて記述統計量（例数、算術平均、幾何平均、パーセント変動係数、
標準偏差、中央値、最小値、最大値）を用いて要約した。
被験治療及び比較した対照治療の最小二乗幾何平均（GLSM）比に対する両側 90%信頼区間（CI）を算出した。
安全性：有害事象データを被験者別に一覧表にした。試験治療下で発現した有 害事象、重篤な有害事象、治験薬投与中止に至った有害事象について、ICH国 際医薬用語集（MedDRA）現行版を用いて、投与別、器官別大分類別及び基本 語別に要約した。各被験者の臨床検査結果を一覧表にした。特定の臨床検査値 について、検査結果と投与前値からの変化を規定来院時の投与別に要約した。
試験治療下で発現した臨床検査異常の発現率を投与別に要約した。
バイタルサインデータを投与別に要約した。
実施医療機関 米国の単施設
試験実施期間 20 年 月 日（最初の被験者のスクリーニング日）
20 年 月 日（最後の被験者の最終観察日）
結果の要約
被験者の内訳及び被験者背景：
計20例をスクリーニングし、試験に組み入れ、治験薬を少なくとも1回投与した。20例全例（100%） をTAF、TFV、FTV、ATV及びCOBIの各PK解析対象集団に含めた。20例全例（100%）が治験 薬投与を完了した。19例（95.0%）が試験を完了し、1例（5.0%）が追跡不能となった。
安全性解析対象集団の被験者の大半（60.0%、12例）は男性であった。年齢の中央値は35歳（範 囲：23～44歳）であった。被験者の大半は白人（65.0%）であり、ヒスパニック系又はラテン系
（60.0%）であった。ベースライン時、BMIの中央値［第一四分位（Q1）、第三四分位（Q3）］は 25.4（24.5、28.1）kg/m2、クレアチニンクリアランスの中央値（Q1、Q3）は112.5（99.2、123.6） mL/minであった。
有効性の結果：
本報告では、有効性の評価は実施していない。
薬物動態／薬力学の結果：
F/TAF単独投与後及びATV + COBIとF/TAF併用投与後のTAF、TFV及びFTCに関する主要なPK パラメータの比較及び解析結果を以下に要約する。
PK Parameter
GLSMs by Treatment
%GLSM Ratio (90% CI) Test:
ATV+COBI+F/TAF (N = 20)
Reference:
F/TAF (N = 20) TAF
AUClast (h•ng/mL) 182.21 104.08 175.06
(154.81, 197.96)
Cmax (ng/mL) 133.52 74.28 179.76
(148.45, 217.67) TFV
AUCtau (h•ng/mL) 340.26 97.92a 347.49
(329.34, 366.65)
Ctau (ng/mL) 12.37 3.31 373.16
(353.91, 393.45)
Cmax (ng/mL) 18.43 5.83 315.98
(299.75, 333.10) FTC
AUClast (h•ng/mL) 11,576.49 10,023.15 115.50 (110.68, 120.53)
Ctau (ng/mL) 90.87 66.52 136.62
(131.55, 141.89)
Cmax (ng/mL) 1844.78 1696.16 108.76
(100.15, 118.11) GLSM = geometric least-squares mean
a：n = 19
Source: m5.3.3.4.9 CSR Study Synopsis
F/TAF単独投与と比較して、F/TAF + ATV + COBIではTAFの曝露量（AUClast）が75%、TAFの Cmaxが80%増加した。F/TAF単独投与と比較して、F/TAFとATV + COBIの併用投与ではTFVの 曝露量（AUCtau）が248%、TFVのCtauが273%増加した。これらの差は予測されたものであり、P 糖蛋白阻害薬がTAF曝露量に影響を及ぼし、その結果として代謝物TFVも影響を受けることに一 致していた。F/TAFとATV + COBIの併用投与はFTCのPKには顕著な影響を及ぼさなかった。
ATV + COBI単独投与後及びATV + COBIとF/TAF併用投与後のATV及びCOBIに関する主要な PKパラメータの比較と解析結果を以下に要約する。
PK Parameter
GLSMs by Treatment
%GLSM Ratio (90% CI) Test:
ATV+COBI+F/TAF (N = 20)
Reference:
ATV+COBI (N = 20) ATV
AUCtau (h•ng/mL) 77,270.03 72,906.44 105.99 (100.91, 111.31)
Ctau (ng/mL) 2006.71 1701.77 117.92
(106.43, 130.65)
Cmax (ng/mL) 6344.22 6456.65 98.26
(94.27, 102.41) COBI
AUCtau (h•ng/mL) 13,881.31 13,272.25 104.59 (100.25, 109.12)
Ctau (ng/mL) 88.81 65.83 134.91
(120.73, 150.75)
Cmax (ng/mL) 1516.32 1575.56 96.24
(92.47, 100.16) Source: m5.3.3.4.9 CSR Study Synopsis
ATV + COBIとF/TAFの併用投与は、ATV及びCOBIのPKに顕著な影響は及ぼさなかった。
安全性の結果：
有害事象は、F/TAF（投与A）群の1例（5.0%）、ATV + COBI + F/TAF（投与B）群の6例（30%） 及びATV + COBI（投与C）群の4例（20.0%）から報告された。治験担当医師によって治験薬と 関連ありと判断された有害事象は、F/TAF（投与A）群の1例（5.0%）、ATV + COBI + F/TAF（投 与B）群の5例（25%）及びATV + COBI（投与C）群の3例（15.0%）から報告された。
F/TAF（投与A）群で報告された有害事象は便秘であった（5.0%、1例）。ATV + COBI + F/TAF（投 与B）群の有害事象は、黄疸眼、腹部膨満、麦粒腫、体内異物、斑状皮疹、皮膚炎（各5.0%、1 例）、便秘及び頭痛（各10.0%、2例）であった。ATV + COBI（投与C）群では、眼乾燥、舌炎、
非心臓性胸痛、振戦、斑状皮疹、多汗症及びそう痒性皮疹（各5.0%、1例）が報告された。麦粒 腫、体内異物及び非心臓性胸痛を除き、これら3群の有害事象はすべて、治験担当医師によって 治験薬と関連ありと判断された。
大部分の有害事象はGrade 1（軽度）であった。最大重症度がGrade 2（中等度）の有害事象は、
F/TAF（投与A）群の0例、ATV + COBI + F/TAF（投与B）群の20例中3例（15.0%）、ATV + COBI
（投与C）群の20例中1例（5.0%）から報告された。
ATV + COBI + F/TAF（投与B）群におけるGrade 2の有害事象は、麦粒腫、頭痛、皮膚炎及び斑状 皮疹であった。ATV + COBI（投与C）群におけるGrade 2の有害事象は、斑状皮疹及びそう痒性 皮疹であった。
有害事象により治験薬の投与を中止した被験者はいなかった。本試験中に死亡は報告されなかっ た。本試験中に妊娠は報告されなかった。本試験中に、中止に至った有害事象、Grade 3又は4の 有害事象及び重篤な有害事象は認められなかった。
全体として、Gradeを問わない臨床検査値異常は、F/TAF（投与A）群の9例（45.0%）、ATV + COBI + F/TAF（投与B）群の20例（100%）、ATV + COBI（投与C）群の20例（100%）から報告され た。
高ビリルビン血症は、ATV + COBI + F/TAF（投与B）群の20例（100%）、ATV + COBI（投与C）
群の19例（95.0%）で報告された。UGT1A1の競合阻害は、ATVの投与を受けた被験者の多くに
みられた可逆的な無症候性の高ビリルビン血症と関連していた。COBIでブーストしたATVの投 与を受けた被験者［ATV + COBI + F/TAF（投与B）群とATV + COBI（投与C）群］では、Grade 4
（> 5 × ULN）に達することもあるATVに関連した高ビリルビン血症の発現が予測された。
予測された高ビリルビン血症の発現以外では、4件のGrade 3の毒性が治験薬投与期間中に報告さ れた。同一の被験者1例で、F/TAF（投与A）中にGrade 3のLDLコレステロール上昇、ATV + COBI
（投与C）中にLDLコレステロール及びコレステロールの上昇が認められた。別の1例（4 歳女 性、被験者番号09191-1020）ではATV + COBI + F/TAF（投与B）中にGrade 3の血尿が認められ たが、この被験者はDay −1、F/TAF（投与A）中及びATV + COBI（投与C）中では血尿は陰性で あった。
本試験中の血清クレアチニン、血清リン酸塩などの腎機能パラメータに、ベースラインからの臨 床的に重要な変化は認められなかった。eGFRCG値の解析では、Day 7/8の投与前からの平均変化 量（SD）は、F/TAF（投与A）で−3.6（9.75）、ATV + COBI + F/TAF（投与B）で−9.9（11.14）、ATV + COBI（投与C）で−6.5（11.40）であった。ATV + COBI + F/TAF（投与B）及びATV + COBI（投 与C）におけるeGFRの変化はCOBI投与の既知の作用に一致しており、臨床的に重要とは判断さ れなかった。
試験期間中、バイタルサイン及び体重に、臨床的に重要な変化は認められなかった。
その他：
本試験では、その他のアウトカム指標は評価しなかった。
結論
GS-US-311-1388試験の結論は以下のとおりである。
• F/TAFとATV + COBIの併用投与は、FTC、ATV及びCOBIのPKに顕著な影響を及ぼさなか った。
• F/TAFとATV + COBIの併用投与によりTAF及びTFVの曝露量が増加したが、これは予測さ れたものであり、P糖蛋白阻害薬がTAF及び結果として代謝物TFVに及ぼす影響に一致して いた。
• F/TAFとATV + COBIを単独及び併用投与した場合の忍容性は概して良好であった。