ホート 4 ） 対照治療、用量、
21 GS-US-342-1167 試験
試験デザイン 本試験は、第1相、オープンラベル、反復投与、4コホート試験であり、
SOF/GS-5816とEFV/FTC/TDF、FTC/RPV/TDF、DTG又はEVG/COBI/FTC/TAF との薬物相互作用の可能性について健康被験者を対象に評価した。スクリーニ ング来院は治験薬投与前28日以内に実施した。スクリーニング及びベースラ
イン（Day −1）手順の完了後、適格例を4コホートのいずれか1つに登録し、
治験薬を投与した。Day −1からDay 29（コホート1）又はDay 33（コホート2
～4）の朝まで被験者を治験実施医療機関に入院させた。治験薬最終投与7～ 10日後に電話によるフォローアップを実施した。
適格被験者を以下の4コホートのいずれか1つに組み入れた。
コホート1：
被験者を2つの投与順序（AC又はBC）のいずれか1つにランダム割付けし、
以下の3つの投与のうち2つを、ウォッシュアウト期間を設けずに投与した。
• 投与A：SOF/GS-5816（1 × 400-mg/100-mg錠、1日1回）を14日間、朝 の空腹時に投与
• 投与B：EFV/FTC/TDF（1 × EFV 600-mg/FTC 200-mg/TDF 300-mg錠、1日 1回）を14日間、朝の空腹時に投与
• 投与C：SOF/GS-5816（1 × 400-mg/100-mg錠、1日1回） + EFV/FTC/TDF
（1 × EFV 600-mg/FTC 200-mg/TDF 300-mg錠、1日1回）を14日間、朝 の空腹時に投与
コホート2：
被験者を6つの投与順序（DEF、EFD、FDE、FED、DFE又はEDF）のいずれ か1つにランダム割付けし、以下の3つの投与を各投与間に4日間のウォッ シュアウト期間を挟んで実施した。
• 投与D：SOF/GS-5816（1 × 400-mg/100-mg錠、1日1回）を8日間、中脂 肪食の朝食後に投与
• 投与E：FTC/RPV/TDF（1 × FTC 200-mg/RPV 25-mg/TDF 300-mg錠、1日 1回）を8日間、中脂肪食の朝食後に投与
• 投与F：SOF/GS-5816（1 × 400-mg/100-mg 錠、1日1回） + FTC/RPV/TDF
（1 × FTC 200-mg/RPV 25-mg/TDF 300-mg錠、1日1回）を8日間、中脂 肪食の朝食後に投与
コホート3：
被験者を6つの投与順序（GHI、HIG、IGH、IHG、GIH又はHGI）のいずれか 1つにランダム割付けし、以下の3つの投与をそれぞれ4日間のウォッシュア ウト期間を挟んで実施した。
• 投与G：SOF/GS-5816（1 × 400-mg/100-mg錠、1日1回）を8日間、中脂 肪食の朝食後に投与
• 投与H：DTG（1 × DTG 50-mg錠、1日1回）を8日間、中脂肪食の朝食 後に投与
• 投与I：SOF/GS-5816（1 × 400-mg/100-mg錠、1日1回） + DTG（1 × DTG 50-mg錠、1日1回）を8日間、中脂肪食の朝食後に投与
コホート4：
被験者を6つの投与順序（JKL、KLJ、LJK、LKJ、JLK又はKJL）のいずれか 1つにランダム割付けし、以下の3つの投与をそれぞれ4日間のウォッシュア ウト期間を挟んで実施した。
• 投与J：SOF/GS-5816（1 × 400-mg/100-mg錠、1日1回）を8日間、中脂 肪食の朝食後に投与
• 投与K：EVG/COBI/FTC/TAF（1 × EVG 150-mg/COBI 150-mg/FTC 200-mg/TAF 10-mg錠、1日1回）を8日間、中脂肪食の朝食後に投与
• 投与L：SOF/GS-5816（1 × 400-mg/100-mg 錠、1日1回） +
EVG/COBI/FTC/TAF（1 × EVG 150-mg/COBI 150-mg/FTC 200-mg/TAF 10-mg錠、1日1回）を8日間、中脂肪食の朝食後に投与
診断及び主な選 択基準
適格被験者は、18～45歳の健康な男性及び妊婦又は授乳婦以外の女性で、体 格指数（BMI）が19～30 kg/m2、12誘導心電図が正常（又は臨床的に重要では ないと判断された異常）、腎機能が正常、クレアチニンクリアランス（CLcr） が80 mL/min以上（Cockcroft-Gault式による推算値）、重大な病歴がない者と した。
被験者数（計画時 及び解析時）
計画時：102例
解析時：計102例を本試験にランダム割付けした。内訳はコホート1に30例、
コホート2、3及び4に各24例であった。PK解析対象集団に101例を含めた。
被験薬、用量、用 法及びロット番 号
コホート1：
• 投与C：SOF/GS-5816（1 × 400-mg/100-mg錠、1日1回） + EFV/FTC/TDF
（1 × EFV 600-mg/FTC 200-mg/TDF 300-mg錠、1日1回）朝の空腹時に投 与
コホート2：
• 投与F：SOF/GS-5816（1 × 400-mg/100-mg錠、1日1回） + FTC/RPV/TDF
（1 × FTC 200-mg/RPV 25-mg/TDF 300-mg錠、1日1回）中脂肪食の朝食 後に投与
コホート3：
• 投与I：SOF/GS-5816（1 × 400-mg/100-mg錠、1日1回） + DTG（1 × DTG 50-mg錠、1日1回）中脂肪食の朝食後に投与
コホート4：
• 投与L：SOF/GS-5816（1 × 400-mg/100-mg錠、1日1回） +
EVG/COBI/FTC/TAF（1 × EVG 150-mg/COBI 150-mg/FTC 200-mg/TAF 10-mg錠、1日1回）中脂肪食の朝食後に投与
本試験の投与薬のロット番号： （SOF/GS-5816）、
（FTC/RPV/TDF）、 （EFV/FTC/TDF）、 （DTG）及び
（EVG/COBI/FTC/TAF）
対照治療、用量、
用法及びロット 番号
コホート1：
• 投与A：SOF/GS-5816（1 × 400-mg/100-mg錠、1日1回）朝の空腹時に投 与
• 投与B：EFV/FTC/TDF（1 × EFV 600-mg/FTC 200-mg/TDF 300-mg錠、1日 1回）朝の空腹時に投与
コホート2：
• 投与D：SOF/GS-5816（1 × 400-mg/100-mg錠、1日1回）中脂肪食の朝食 後に投与
• 投与E：FTC/RPV/TDF（1 × FTC 200-mg/RPV 25-mg/TDF 300-mg錠、1日 1回）中脂肪食の朝食後に投与
コホート3：
• 投与G：SOF/GS-5816（1 × 400-mg/100-mg錠、1日1回）中脂肪食の朝食 後に投与
• 投与H：DTG（1 × DTG 50-mg 錠、1日1回）中脂肪食の朝食後に投与 コホート4：
• 投与J：SOF/GS-5816（1 × 400-mg/100-mg錠、1日1回）中脂肪食の朝食 後に投与
• 投与K：EVG/COBI/FTC/TAF（1 × EVG 150-mg/COBI 150-mg/FTC 200-mg/TAF 10-mg錠、1日1回）中脂肪食の朝食後に投与 本試験の投与薬のロット番号： （SOF/GS-5816）、
（FTC/RPV/TDF）、 （EFV/FTC/TDF）、 （DTG）及び
（EVG/COBI/FTC/TAF）
投与期間 コホート1は28日間、コホート2～4は24日間
評価基準 有効性：本報告では、有効性の評価は実施していない。
薬物動態：主要なPK評価項目は、SOF、GS-566500、GS-331007、GS-5816、 COBI、DTG、EFV、EVG、FTC、RPV、TAF及びTFVのAUCtau、Cmax及びCtau
とした。
安全性：安全性の評価は試験中の複数の時点での臨床検査、心電図及びバイタ ルサインを含む身体的検査並びに試験中の有害事象及び併用薬の記録に基づ いて実施した。
解析方法 有効性：本報告では、有効性の評価は実施していない。
薬物動態：各分析物について、各被験者の濃度データ及びPKパラメータの一 覧表を作成し、コホート2～4はコホート別及び投与別、コホート1は投与順 序別及び投与別に記述統計量を用いて要約した。
抗レトロウイルス薬のSOF/GS-5816のPKに対する影響及びSOF/GS-5816が 抗レトロウイルス薬に与える影響を評価するため、併用投与（被験治療）後の 各分析物のAUCtau、Cmax及びCtauの自然対数変換値を単独投与（対照治療）と 比較した。
適切な混合効果モデルを用いたパラメトリック（正規理論）分散分析（ANOVA） を解析対象の各分析物のPKパラメータの自然対数変換値に適用した。解析対 象の各分析物のPKパラメータ及び被験治療の対照治療に対する幾何平均比の 90%信頼区間（CI）を算出した。
コホート1については、投与及び投与順序を固定効果とし、各投与順序内の被 験者を変量効果とした混合効果線形モデルを用いたパラメトリック（正規理 論）ANOVAを関連PKパラメータ（AUCtau、Cmax及びCtau）の自然対数変換値 に適用した。
コホート2～4については、投与、投与期間及び投与順序を固定効果とし、被 験者を変量効果とする混合効果モデルを用いたANOVAを、関連PKパラメー タの自然対数変換値に適用した。
自然対数スケール点推定値並びに対応する下限値及び上限値の累乗法により 被験治療／対照治療の比及びその90% CIを算出した。2つの片側検定を用い て、コホート別に各PKパラメータの被験治療／対照治療の幾何最小二乗平均 比の90% CIを算出した。各分析物について、AUCtau、Cmax及びCtauの幾何平 均比の90% CIが70%～143%の範囲内であれば、同等性ありと結論付けた。
安全性：安全性データについては、被験者別に一覧表を作成し、コホート別及 び投与別に要約した。
試験治療下で発現した有害事象はICH国際医薬用語集（MedDRA）Version 16.1 を用いて、器官別大分類及び基本語別に要約した。すべての有害事象、重篤な 有害事象、治験薬中止に至った有害事象については被験者別に一覧表を作成し た。有害事象を発現した被験者の割合をコホート別及び投与別に要約した。有 害事象は治験薬との関連性及び重症度別にも要約した。
各被験者の臨床検査の結果については一覧表を作成して提示した。試験治療下 で発現したGrade 1以上の臨床検査値異常をコホート別及び投与別に要約し た。
各被験者のバイタルサイン測定及び12誘導心電図の結果（正常、臨床的に重 要ではない異常及び臨床的に重要な異常）のデータについてはコホート別及び 投与別に要約し、被験者別に一覧表を作成した。
実施医療機関 米国の2施設
試験実施期間 20 年 月 日（最初の被験者のスクリーニング日）
20 年 月 日（最後の被験者の最終観察日）
結果の要約
被験者の内訳及び被験者背景：
本試験では計102例の被験者が登録され、ランダム割付けされた。内訳は、コホート1が30例、
コホート2、3及び4が各24例であった。ランダム化された102例全例が安全性解析対象集団に 含まれた。このうち2例（2.0%）が本試験を早期に中止した［コホート1の1例（1.0%）、コホー ト4の1例（1.0%）］。1例で治験薬の早期中止に至ったGrade 1の蕁麻疹は、事象発現後5日間の 介入により消失した。本事象は治験担当医師により治験薬と関連ありと判断された。この被験者
はSOF/GS-5816 400 mg/100 mg投与を受けていた（コホート1、投与A）。別の1例は、SOF/GS-5816 400 mg/100 mgとEVG/COBI/FTC/TAF 150 mg/150 mg/200 mg/10 mgを8日間投与終了後Day 8に、
個人的な理由で同意を撤回した（コホート4、投与L）。
被験者の大半は白人（83.3%、85例）で、ヒスパニック系又はラテンアメリカ系（88.2%、90例）
であり、男性の方が女性よりも多く（男性59.8%、61例）、各コホートでも同様であった。被験者 の平均年齢［標準偏差（SD）］は35（7.4）歳（範囲：19～45歳）、BMIの平均（SD）は26.3（2.49） kg/m2 であった。
有効性の結果：
本試験では、有効性の評価は実施していない。
薬物動態の結果：
検討した抗レトロウイルス薬（ARV）、SOFとその代謝物GS-566500及びGS-331007並びにGS-5816 のPKパラメータについて、SOF/GS-5816又はARVの単独投与後とSOF/GS-5816と各ARVとの 併用投与後の変動を以下に要約した。
Analyte
SOF/GS-5816+ARV / ARV
ARVs
SOF/GS-5816+ARV / SOF/GS-5816 ARV PK Parameters SOF PK
Parameters GS-566500
PK Parameters GS-331007
PK Parameters GS-5816 PK Parameters AUCtau Cmax Ctau AUCtau Cmax AUCtau Cmax AUCtau Cmax Ctau AUCtau Cmax Ctau
EFV/FTC/TDF
EFV/
FTC/
TDF ↔ ↑38% ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↓53% ↓47% ↓57%
EFV ↔ ↔ ↔
FTC ↔ ↔ ↔
TFV ↑81% ↑77% ↑121%
FTC/RPV/TDF
FTC/
RPV/
TDF ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔
RPV ↔ ↔ ↔
FTC ↔ ↔ ↔
TFV ↑40% ↑44% ↑84%
DTG DTG ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔
DTG ↔ ↔ ↔
EVG/COBI/FTC/TAF
EVG/
COBI/
FTC/
TAF
↑37% ↔ ↔ ↔ ↑48% ↔ ↑58% ↑50% ↑30% ↑60%
EVG ↔ ↔ ↔
COBI ↔ ↔ ↑103%
FTC ↔ ↔ ↔
TAF ↔ ↓20% NC
TFV ↔ ↔ ↔
NC = not calculable
Note: 90% CIs of the %GLSM ratios were within (↔), extended above (↑), or extended below (↓) the predetermined alteration boundaries of 70% to 143%.
Source: m5.3.3.4.12 CSR Study Synopsis
EFV/FTC/TDF（Atripla）、FTC/RPV/TDF（Complera）、DTG（ドルテグラビル）又は
EVG/COBI/FTC/TAFがソホスブビル、GS-566500、GS-331007及びGS-5816のPKに及ぼす影響 SOF、GS-566500及びGS-331007の総曝露量に、SOF/GS-5816 + EFV/FTC/TDF、FTC/RPV/TDF又 はDTGの併用投与による変化は認められなかった。EFV/FTC/TDF投与後にSOF Cmaxがわずかに 増加した以外、主要なPKパラメータ［AUCtau、Cmax及びCtau（測定可能な場合）］の幾何最小二 乗平均（%GLSM）比の90% CIは、事前に規定したPKが変化しないと判断する範囲70%～143%
に含まれ、EFV/FTC/TDF、FTC/RPV/TDF又はDTGによるSOF及びその代謝物に対する影響がな