Cohort 4 FTC+TAF+DTG
14 GS-US-292-0110 試験
被験薬、用量、用 法及びロット番 号
• エルビテグラビル（EVG）150 mg／コビシスタット（COBI）150 mg／エ ムトリシタビン（FTC）200 mg／テノホビル アラフェナミド（TAF）10 mg を含むSTRを朝食（低カロリー／低脂肪食：約400 kcal、脂肪分約20%） 後に経口投与
• EVG 150 mg/COBI 150 mg/FTC 200 mg/TAF 10 mgを含むSTRを朝食（高 カロリー／高脂肪食：約800 kcal、脂肪分約50%）後に経口投与
ロット番号：
対照治療、用量、
用法及びロット 番号
• EVG 150 mg/COBI 150 mg/FTC 200 mg/TAF 10 mgを含むSTRを朝の空腹 時に経口投与
ロット番号：
投与期間 各被験者の試験期間は、スクリーニングを除いて約29日間であった。治験薬 は、Day 1、8及び15に投与した。
評価基準 有効性：本報告では、有効性の評価は実施していない。
薬物動態：TAF及びTFVについて、次の血漿中PKパラメータを算出した：
Cmax、Tmax、λz、Clast、Tlast、t1/2、AUClast、AUCinf、%AUCexp、Vz/F、CL/F。 テノホビル二リン酸（TFV-DP）の長期安定性試験のために、投与Bで10例に ついて投与後の1回の時点で末梢血単核球（PBMC）を採取した。各被験者の PBMC濃度を一覧表にした。
安全性：安全性は、本試験中の複数の時点で実施した臨床検査の評価、バイタ ルサインを含む定期的な身体的検査及び有害事象の記録により評価した。
解析方法 有効性：本報告では、有効性の評価は実施していない。
薬物動態：PKパラメータ（TAF及びTFVのCmax、Tmax、λz、Clast、Tlast、t1/2、 AUClast、AUCinf、%AUCexp、Vz/F及びCL/F）はノンコンパートメント法によ り算出して一覧表を作成し、記述統計量を用いて投与別に一覧に要約した。さ らに、PK解析対象集団を用いて、自然対数変換したPKパラメータ（TAF及 びTFVのAUCinf、AUClast及びCmax）にクロスオーバーデザインに適切な混合 効果モデルを用いたパラメトリック分散分析（ANOVA）を適用した。TAF及 びTFVのAUCinf、AUClast及びCmaxの幾何平均比（被験投与vs 対照投与）に ついて、両側90%信頼区間（CI）を算出した。2つの被験投与をそれぞれ対照 投与と比較した。対照投与（E/C/F/TAFを含むSTRを空腹時に投与）に対する 被験投与（E/C/F/TAFを含むSTRを低カロリー／低脂肪食又は高カロリー／高 脂肪食下で投与）の幾何平均比の90% CIが80%～125%の範囲外であれば、PK パラメータに対する食事の影響があると結論した。
症例数が計36例（各投与順6例）とすることで、対照投与に対する被験投与 の幾何平均比の90% CIが80%～125%の範囲内である場合に、各PKパラメー タ（TAF及びTFVのAUCinf、AUClast及びCmaxなど）に対する食事の影響がな いと判定する力が80%以上となる。
安全性：有害事象及びGrade 1以上の臨床検査値異常の発現率について記述統 計を用いて要約した。
実施医療機関 米国の単施設
試験実施期間 20 年 月 日（最初の被験者のスクリーニング日）
20 年 月 日（最後の被験者の最終観察日）
結果
被験者の内訳及び被験者背景：
本試験では43例をランダム割付けし、全例に対して治験薬を1回以上投与した。1例（被験者番
号2687-1037）では、Day 1に治験薬を1回投与したが、治験担当医師の判断で本試験を早期に中
止し、それ以降投与を実施しなかった。ランダム割付けした43例中42例が3種類の投与をすべ て受けた。
ほとんどの被験者が男性（69.8%）及び白人（51.2%）であった。年齢中央値は34歳（範囲21～ 45歳）であった。
有効性の結果：
本報告では、有効性の評価は実施していない。
薬物動態の結果：
E/C/F/TAFを食後投与したとき、TAFの総曝露量に影響はみられなかったが、Cmaxの減少及びTmax
の延長が認められた。低カロリー／低脂肪食又は高カロリー／高脂肪食下で投与した場合、TAF のAUClastの幾何最小二乗平均（GLSM）比は、それぞれ115%（90% CI：107%～124%）及び117%
（90% CI：108%～126%）であった。TAFのCmaxのGLSM比は、低カロリー／低脂肪食下及び高 カロリー／高脂肪食下で投与した場合、それぞれ68%（90% CI：59%～79%）及び63%（90% CI： 55%～73%）であった。この、食後投与におけるTAF Cmaxの約35%の低下は、低カロリー／低脂 肪食下又は高カロリー／高脂肪食下のいずれの投与においてもTmax中央値の0.50時間から1.00時 間への遅延を伴った。
Treatment Condition (N = 42)
TAF PK Parameter
AUCinf (ng•h/mL) AUClast (ng•h/mL) Cmax (ng/mL) Test Treatment: Light/LF Meal
GLSM 238.94 236.73 200.65
Test Treatment: HC/HF Meal
GLSM 243.71 240.22 186.36
Reference Treatment: Fasted
GLSM 207.37 205.94 294.90
Light/LF Meal vs. Fasted
GLSM ratio (90% CI), % 115.22 (107.14, 123.91) 114.95 (106.82, 123.69) 68.04 (58.96, 78.52) HC/HF Meal vs. Fasted
GLSM ratio (90% CI), % 117.53 (109.28, 126.39) 116.65 (108.40, 125.52) 63.20 (54.76, 72.93) HC/HF Meal vs. Light/LF
Meal
GLSM ratio (90% CI), %
102.00 (94.85, 109.69) 101.48 (94.30, 109.20) 92.88 (80.49, 107.18)
CI = confidence interval, GLSM = geometric least-squares mean, HC/HF = high-calorie/high-fat; LF = low-fat GLSMs were obtained using a mixed-effects model.
Source: m5.3.3.4.5 CSR Study Synopsis
同様に、TFVの総曝露量にも食事による影響はみられなかった。TFVのAUCinfのGLSM比は、
E/C/F/TAFを低カロリー／低脂肪食下及び高カロリー／高脂肪食下で投与したとき、それぞれ
114%（90% CI：108%～119%）及び113%（90% CI：107%～118%）であった。同じく、食後投与 では、食事条件にかかわらず、Cmaxの減少（約15%）がみられ、Tmax中央値の延長（0.75時間か ら1.50時間へ）を伴っていた。
Treatment Condition (N = 42)
TFV PK Parameter
AUCinf (ng•h/mL) AUClast (ng•h/mL) Cmax (ng/mL) Test Treatment: Light/LF Meal
GLSM 316.09 177.76 12.06
Test Treatment: HC/HF Meal
GLSM 313.69 177.76 12.01
Reference Treatment: Fasted
GLSM 278.40 175.33 14.34
Light/LF Meal vs. Fasted
GLSM ratio (90% CI), % 113.54 (108.23, 119.11) 101.38 (97.77, 105.13) 84.11 (75.71, 93.45) HC/HF Meal vs. Fasted
GLSM ratio (90% CI), % 112.68 (107.40, 118.21) 101.39 (97.77, 105.13) 83.76 (75.39, 93.05) HC/HF Meal vs. Light/LF
Meal
GLSM ratio (90% CI), %
99.24 (94.60, 104.11) 100.00 (96.44, 103.70) 99.58 (89.63, 110.63)
CI = confidence interval, GLSM = geometric least-squares mean, HC/HF = high-calorie/high-fat; LF = low-fat GLSMs were obtained using a mixed-effects model.
Source: m5.3.3.4.5 CSR Study Synopsis
E/C/F/TAFを食後投与した場合のTAF及びTFVのPKパラメータのこれらのわずかな変化（空腹
時との比較において）は、臨床的に重要ではないと考えられた。
安全性の結果：
本試験中に重篤な有害事象、死亡、妊娠はみられず、有害事象のために試験を中止した被験者も いなかった。
少なくとも1件の試験治療下で発現した有害事象が、低カロリー／低脂肪食下でE/C/F/TAFを投 与後に3例（7.0%）、高カロリー／高脂肪食下でE/C/F/TAFを投与後に2例（4.8%）及びE/C/F/TAF の空腹時投与後に2例（4.8%）で報告された。すべての有害事象の重症度はGrade 1又は2であり、
治験担当医師により治験薬と関連なしと判断された。
いずれの投与でも血液学的及び生化学的パラメータに臨床的に重要な変化は認められなかった。
本治験中にバイタルサイン又は心電図所見に臨床的に重要な変化はみられなかった。
結論
食事の影響に関する本第1相試験の結論は以下のとおりであった。
• 薬物動態： E/C/F/TAFを食後投与した場合のTAF及びTFVのPKパラメータのわずかな変化
（空腹時との比較）は、臨床的に重要ではないと考えられた。TAFは食事にかかわらず投与 可能で、これらの所見は、TAFのすべての投与時に外挿可能である。
• 安全性：43例の健康被験者を対象に、E/C/F/TAFを含むSTRを空腹時及び2種類の食事条件
（低カロリー／低脂肪食及び高カロリー／高脂肪食）下で単回投与した場合の忍容性はおお むね良好であった。