2. 個々の試験結果の要約
2.8 試験1218.11（単回および12日間反復－日本人健康被験者）
引用元：CTD 5.3.3.1-3，試験1218.11，Table 15.5.1.1: 10-13より作成
図2.8: 1 リナグリプチン1～10 mg単回投与時のリナグリプチンの平均血漿中濃度推
移（算術平均+/-SD）
Day 1
0 4 8 12 16 20 24
Linagliptin plasma conc. [nM]
0 10 20 30
Day 2 to 11
Time [hours]
48 96 144 192 240
Day 12
264 268 272 276 280 284 288
2.5mg (N=6) 5mg (N=6) 10mg (N=6)
引用元：CTD 5.3.3.1-3，試験1218.11，Table 15.5.1.1: 15-17より作成
図2.8: 2 リナグリプチン2.5～10 mg 反復投与時のリナグリプチンの平均血漿中濃度
推移（算術平均+/-SD）
0 24 48 72 96 120 144 168 192
Linagliptin plasma conc. [nM]
0 10 20 30 40
0 4 8 12 16 20 24
Linagliptin plasma conc. [nM]
0 10 20 30 40
Time [h]
1mg Mean (N=6) 2.5mg Mean (N=6) 5mg Mean (N=6) 10mg Mean (N=6)
リナグリプチンの単回投与および反復投与後のリナグリプチンの薬物動態パラメータを表
2.8: 1
および表2.8: 2
に示す。表2.8: 1 リナグリプチン1～10 mg単回投与時のリナグリプチンの薬物動態パラメー
タ
単回投与
1 mg 2.5 mg 5 mg 10 mg
N=6 N=6 N=6 N=6 gMean（gCV [%]） gMean（gCV [%]） gMean（gCV [%]） gMean（gCV [%]）
AUC0-24 [nM·h] 62.0 (28.0) 108 (20.7) 159 (34.0) 294 (26.3) AUC0-tz [nM·h] 196 (28.8) 404 (15.7) 582 (32.8) 847 (21.5)
AUC0-tz,norm [(nM·h)/mg] 196 (28.8) 162 (15.7) 116 (32.8) 84.7 (21.5)
AUC0-∞ [nM·h] 253 (26.4) 517 (17.7) 765 (34.2) 1120 (23.5)
AUC0-∞,norm [(nM·h)/mg] 253 (26.4) 207 (17.7) 153 (34.2) 112 (23.5)
Cmax [nM] 4.27 (32.1) 5.92 (18.3) 9.00 (40.6) 23.1 (32.1)
Cmax,norm [(nM)/mg] 4.27 (32.1) 2.37 (18.3) 1.80 (40.6) 2.31 (32.1)
tmaxa) [h] 1.77 (1.50-4.00) 2.00 (1.00-8.00) 6.00 (2.00-8.00) 1.50 (1.00-6.00) t1/2 [h] 104 (14.0) 96.9 (13.3) 105 (8.26) 113 (18.4) MRTpo [h] 125 (13.2) 124 (12.2) 132 (8.11) 133 (16.6) CL/F [mL/min] 140 (26.4) 171 (17.7) 231 (34.2) 314 (23.5) Vz/F [L] 1260 (36.0) 1430 (14.4) 2090 (34.3) 3060 (22.1) fe0-tz [%] 0.0510b) (241) 0.273 (514) 1.15 c) (459) 7.06 (37.0)
CLR,0-24 [mL/min] NC 1.55c) (30.0) 3.86 (288) 60.6 (24.5)
NC: Not calculated
a）中央値（範囲），b）N=4，c）N=5
引用元：CTD 5.3.3.1-3，試験1218.11, Table 11.5.2.1: 1より作成
表2.8: 2 リナグリプチン2.5～10 mg 反復投与時のリナグリプチンの薬物動態パラメ ータ
反復投与
2.5 mg 5 mg 10 mg
N=6 N=6 N=6 gMean（gCV [%]） gMean（gCV [%]） gMean（gCV [%]）
Day 1
AUCτ,1 [nM·h] 101 (15.6) 151 (26.6) 249 (26.9)
AUCτ,1,norm [(nM·h)/mg] 40.6 (15.6) 30.1 (26.6) 24.9 (26.9)
Cmax,1 [nM] 5.54 (13.9) 8.71 (35.3) 18.9 (64.2)
Cmax,1,norm [(nM)/mg] 2.22 (13.9) 1.74 (35.3) 1.89 (64.2)
tmax,1a) [h] 3.75 (1.00-6.00) 5.00 (0.500-6.00) 4.50 (1.00-8.00)
fe0-24,1 [%] 0.148 (51.6) 0.606 (274) 3.47 (93.5)
CLR,0-24,1 [mL/min] 1.28 (48.0) 7.09 (186) 49.1 (59.8)
Day 12
AUCτ,ss [nM·h] 133 (13.9) 193 (16.2) 285 (10.6)
AUCτ,ss,norm [(nM·h)/mg] 53.1 (13.9) 38.6 (16.2) 28.5 (10.6)
Cmax,ss [nM] 7.79 (24.3) 12.0 (29.1) 21.8 (17.7)
Cmax,ss,norm [(nM)/mg] 3.11 (24.3) 2.40 (29.1) 2.18 (17.7)
tmax,ssa) [h] 3.75 (0.500-6.00) 2.25 (0.500-6.00) 4.00 (1.50-6.00)
t1/2,ss [h] 142 (7.62) 143 (16.5) 175 (12.5)
MRTpo,ss [h] 130 (4.94) 117 (24.2) 95.5 (11.6)
CL/F,ss [mL/min] 664 (13.9) 913 (16.2) 1240 (10.6) Vz/F,ss [L] 8180 (16.3) 11300 (21.1) 18700 (16.4)
fe0-24,ss [%] 4.20 (46.7) 4.88 (60.2) 6.88 (18.8)
CLR,ss [mL/min] 27.9 (40.3) 44.6 (42.6) 85.0 (16.9)
RA,AUC 1.31 (16.6) 1.28 (14.1) 1.14 (20.6)
RA,Cmax 1.41 (31.1) 1.37 (25.7) 1.16 (48.4)
a）中央値（範囲）
引用元：CTD 5.3.3.1-3，試験1218.11, Table 11.5.2.2: 1より作成
リナグリプチン投与
1.5
時間～6時間後に最高血漿中濃度に到達した（tmaxおよびt
max,ssの中央 値）。反復投与後2.5 mg
および5 mg
では3
日目，10 mgでは2
日目に定常状態に達した。5 mg
のリナグリプチンの単回投与後のAUC
0-24の幾何平均値は159 nM·h
であり，Cmax,ssの幾何 平均値は8.99 nM
であった。5 mgのリナグリプチンの反復投与後のAUC
τ,ssの幾何平均値は193 nM·h
であり，Cmax,ssの幾何平均値は12.0 nM
であった。リナグリプチンは検討した用量範囲内において，AUCおよび
C
maxの増加は用量比以下であっ た。2.5 mg
から10 mg
へのリナグリプチンの見かけのクリアランス（CL/FおよびCL/F
,ss）およ び見かけの分布容積（Vz/F
およびV
z/F
,ss）の増加は約2
倍であった。リナグリプチンの終末相における半減期（t1/2および
t
1/2,ss）は全用量において同程度であり，1～10 mgの単回投与後は
104～113
時間，2.5～10 mgの反復投与後は142～175
時間の範囲であった。リナグリプチンの累積係数はいずれの用量も
1.5
を下回っており（AUCおよびC
maxに基 づいて算出したR
A），用量の増加に伴って低下することから，終末相における長い半減期はリ ナグリプチンの薬物動態的な特徴を表す半減期ではないと考えられる。リナグリプチンの単回投与後および反復投与後のリナグリプチンの尿中排泄率（%）は用量の 増加に伴って増加し，初回投与時に比べて定常状態で増加した。
リナグリプチンの尿中排泄率は低く，5 mg投与後，1日目は
2%未満であり，定常状態では 5%
未満であった。
リナグリプチンの薬物動態パラメータの個体間変動は，低～中程度であった（幾何変動係数は ほぼ
40%未満）。
5 mg
投与後，リナグリプチンの薬理活性をもたない主な代謝物であるCD 1790
は，単回および 反復投与後に2.5～3
時間（tmaxおよびt
max,ssの中央値）で最高血漿中濃度に到達した。終末相に おける半減期はリナグリプチンより短かった。5 mg
のリナグリプチンを単回投与および反復投 与した場合，リナグリプチンとCD 1790
の曝露の合計に対するCD 1790
の曝露の割合は9.62%
および
11.1%であった。
薬力学：リナグリプチンの単回および反復投与後に，血漿中
DPP-4
活性は用量依存的に阻害さ れた（図2.8: 3
および図2.8: 4）。
上図：投与後0～24時間，下図：投与後0～192時間
引用元：CTD 5.3.3.1-3，試験1218.11, Table 15.6.1: 10-14より作成
図2.8: 3 リナグリプチン1～10 mgまたはプラセボ単回投与時のDPP-4阻害率の経時
変化
Time [hours]
0 4 8 12 16 20 24
DPP-4 inhibition [%]
0 20 40 60 80 100
Time [hours]
0 24 48 72 96 120 144 168 192
DPP-4 inhibition [%]
0 20 40 60 80 100
1mg (N=6) 2.5mg (N=6) 5mg (N=6) 10mg (N=6) placebo (N=8)
0 48 96 144 192 240 288 336 384 432
DPP-4 inhibition [%]
0 20 40 60 80 100
2.5mg (N=6) 5mg (N=6) 10mg (N=6) Placebo (N=6) Day 1
0 4 8 12 16 20 24
DPP-4 inhibition [%]
0 20 40 60 80 100
Day 12
264 268 272 276 280 284 288
DPP-4 inhibition [%]
0 20 40 60 80 100
Time [hours]
上図：Day 1，中図：Day 12，下図Day 1～Day 20
引用元：CTD 5.3.3.1-3，試験1218.11, Table 15.6.1: 15-18より作成
図2.8: 4 リナグリプチン2.5 mg～10 mgまたはプラセボ反復投与時のDPP-4阻害率
の経時変化
5 mg
および10 mg
のリナグリプチン反復投与後のDPP-4
阻害率のトラフ時の中央値は80%を
上回っていた。トラフ時の
DPP-4
阻害率の中央値を表2.8: 3
にまとめる。表2.8: 3 2.5～10 mgのリナグリプチンの反復経口投与後のDPP-4阻害率
DPP-4阻害率
2.5 mg
（N=6）
5 mg
（N=6）
10 mg
（N=6）
中央値 (範囲)
中央値 (範囲)
中央値 (範囲)
E24,ss[%] 78.0 (75.0-85.0) 86.0 (81.0-89.0) 90.0 (87.0-91.0)
引用元：CTD 5.3.3.1-3，試験1218.11, Table 15.6.1: 16-18より作成
リナグリプチンの血漿中濃度と
DPP-4
阻害率との相関は良好であった（図2.8: 5）。
視覚的に判断した結果，約
3 nM
の濃度によってDPP-4
活性は50%阻害され，4～6 nM
の濃度 でDPP-4
活性は80%阻害されると予想される。
Linagliptin plasma conc. [nM]
0.1 1 10 100
DPP-4 inhibition [%]
0 20 40 60 80 100
引用元：CTD 5.3.3.1-3，試験1218.11，Tables 15.5.1.1: 10-13 and Tables 15.6.1: 10-13より作成
図2.8: 5 リナグリプチン単回投与後のリナグリプチンの血漿中濃度と DPP-4 阻害率
の関係
結論：
非線形の薬物動態，終末相における半減期は長いが薬物動態的な特徴を表す半減期ではないこ と，およびリナグリプチンの用量の増加に伴い増えるものの尿中排泄率は低いことというリナ
グリプチンの薬物動態的な特性は，白人を対象とした試験から得られた結果と一致していた。
5 mg
のリナグリプチン反復投与後に，リナグリプチンとCD 1790
の曝露の合計に対するCD 1790
の曝露の割合は11.1%であった。リナグリプチンの血漿中濃度と DPP-4
阻害率には，良好な相関が認められた。5 mgおよび