母集団薬物動態／薬力学解析

性別：男性に比べて，女性では

BSL

が高かった（女性：11565 RFU，男性：10700 RFU）。この ことから，IC₅₀および

IC

₈₀は，男性よりも女性で高くなると予想された（男性

2.84 nM，女性 3.05 nM

および男性

5.07 nM，女性 5.44 nM）。

γグルタミルトランスフェラーゼ（GGT）：

GGT

が

175 U/L

以下の患者においては，GGTが

32.3 U/L（データセットの中央値）から GGT

が

1U/L

増加するごとに，BSLが

0.153%ずつ増加

した。一方，GGTが

175 U/L

より高い患者では，GGT値が

32.3 U/L

の患者に比べて，BSLが

21.3%上昇することが予想された。GGT

値が

10.9 U/L（データセットの 5

パーセンタイル）の

男性患者では，IC₅₀が

2.76 nM，IC

_80%が

4.92 nM

であり，一方，GGT値が

124.8 U/L（データセ

ットの

95

パーセンタイル）の男性患者では，IC₅₀が

3.21 nM，IC

_80%が

5.73 nM

と予想された。

アラニントランスアミナーゼ（ALT）：

ALT

が

28.8 U/L（データセットの中央値）から 1 U/L

増 加するごとに，BSLが

0.175%ずつ増加した。 ALT

が

10.6 U/L（データセットの 5

パーセンタイ ル）の男性患者では，IC₅₀が

2.76 nM，IC

₈₀が

4.92 nM

であり，一方，ALTが

75.9 U/L（データ

セットの

95

パーセンタイル）の男性患者では，

IC

₅₀が

3.06 nM， IC

₈₀が

5.45 nM

と予想された。

空腹時血漿中グルコース（FPG）：

FPG

が

8.9 mM（データセットの中央値）から 1 mM

増加す るごとに，BSLが

1.46%ずつ増加した。FPG

が

5.7 mM（データセットの 5

パーセンタイル）の 男性患者では，IC₅₀が

2.72 nM，IC

₈₀が

4.85 nM

であり，一方，FPG濃度が

13.4 mM（データセ

ットの

95

パーセンタイル）の男性患者では，IC₅₀が

3.01 nM，IC

₈₀が

5.37 nM

と予想された。

コレステロール：コレステロールが

183 mg/dL（データセットの中央値）から 1 mg/dL

増加す るごとに，BSLが

0.0261%ずつ増加した。コレステロールが 98.6 mg/dL（データセットの 5

パ ーセンタイル）の男性患者では，IC50が

2.78 nM，IC

80が

4.97 nM

であり，一方，コレステロー ルが

263.8 mg/dL（データセットの 95

パーセンタイル）の男性患者では，IC₅₀が

2.90 nM，IC

₈₀ が

5.17 nM

と予想された。

トリグリセリド：トリグリセリドが

160 mg/dL（データセットの中央値）から 1 mg/dL

増加す るごとに，

BSL

が

0.0294%ずつ増加した。また，トリグリセリドが 1mg/dL

増加するごとに，

IC

₅₀

は

0.0153%減少し，結果的に，IC

₅₀に対する

BSL

増加の影響は打ち消された。トリグリセリド

が

68.5 mg/dL（データセットの 5

パーセンタイル）の男性患者では，IC50が

2.81 nM，IC

80が

5.02 nM

であり，一方，トリグリセリドが

422.1 mg/dL（データセットの 95

パーセンタイル）

の男性患者では，IC₅₀が

2.92 nM，IC

₈₀が

5.21 nM

と予想された。

最も影響を受ける条件下，すなわち

GGT

高値（124.8 U/L），

ALT

高値（75.9 U/L），

FPG

高値（13.4

mM），トリグリセリド高値（422.1 mg/dL），コレステロール高値（263.8 mg/dL），および女性，

ならびに

GGT

低値（10.9 U/L），ALT低値（10.6 U/L），FPG低値（5.7 mM），トリグリセリド 低値（68.5 mg/dL），コレステロール低値（98.6 mg/dL），および男性において，それぞれ，IC₅₀ が最大

4.13 nM

および最小

2.49 nM，IC

₈₀は最大

7.38 nM，最小 4.44 nM

と予想された。

DPP-4

活性，FPGおよび

HbA1c

間の関係を視覚的に検討した。

トラフ時の血漿中

DPP-4

活性と

FPG

または

HbA1c

との間に相関が認められた。CTD 5.4-29，

R09-6021

で報告されている通り，血漿中

DPP-4

阻害率が

80%以上の場合は， FPG

および

HbA1c

がさらに低下するという傾向はみられなかった（CTD 5.3.3.5-2，

U -1554-01， Figure 10.2: 5-6）。

リナグリプチン投与後の

FPG

および

HbA1c

の低下率は，それぞれベースラインの

FPG

および

HbA1c

に依存的であった。すなわち，ベースラインの

FPG

および

HbA1c

が高いほど，リナグ

リプチン投与後の

FPG

および

HbA1c

の低下率が大きかった（CTD 5.3.3.5-2，

U -1554-01， Figure 10.2: 1-2）。

HbA1c

の変化率と

FPG

との変化率との間に，ほぼ比例的な相関関係が認められた（CTD 5.3.3.5-2，

U -1554-01，Figure 10.2: 7）。

結論：

リナグリプチンの血漿中濃度と血漿中

DPP-4

活性との関係は，

Sigmoid Emax

モデルによって最 も適切に記述され，IC₅₀値の母集団平均値は男性が

2.84 nM，女性が 3.05 nM

であり，ヒル係数 は

3.22

であった。

IC

₅₀および

IC

₈₀に対する個々の共変量の影響は非常に小さく，IC₅₀は

2.72 nM～3.21 nM，IC

₈₀ は

4.85 nM～5.73 nM

の範囲にあった。

最も影響を受ける条件下でも，IC₅₀の変化は最小

2.49 nM

から最大

4.13 nM，IC

₈₀の変化は最小

4.44 nM

から最大

7.38 nM

と予測された。

トラフ時の血漿中血漿中

DPP-4

阻害率と

FPG

または

HbA1c

との間に相関がみとめられたが，

血漿中

DPP-4

阻害率が

80%以上の場合は，FPG

および

HbA1c

がさらに低下するという傾向は

みられなかった。リナグリプチン投与後の

FPG

および

HbA1c

の低下率は，それぞれベースラ

インの

FPG

および

HbA1c

に依存的であった。HbA1cの変化率と

FPG

との変化率との間に，ほ

ぼ比例的な相関関係が認められた。

ドキュメント内 トラゼンタ錠 5mg CTD 第 2 部資料概要 2.7 臨床概要 臨床薬理試験 日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社 (ページ 106-109)