試験1218.37（4週間薬力学）

外国人男女

2

型糖尿病患者における，様々な

2

型糖尿病のバイオマーカーに対するリナグリプ チン

5 mg

およびシタグリプチン

100 mg

の

1

日

1

回経口投与の影響を検討するための，ランダ ム化，二重盲検，プラセボ対照，並行群間比較試験

参照先： 試験

1218.37［CTD 5.3.4.2-1］

目的：

2

型糖尿病患者における

24

時間血糖コントロールに対するリナグリプチン

5 mg

およびシタグ

リプチン

100 mg

の影響をプラセボと比較すること。このほかにも様々な薬力学評価項目（例：

GLP-1，インスリン，DPP-4

阻害率）を検討することとした。

方法：

男性

86

例，女性

35

例，合計

121

例の年齢

28

歳～76歳の

2

型糖尿病患者を対象として，ラン ダム化，二重盲検，プラセボ対照デザインにより，多施設共同試験を実施した。年齢が

18

歳以 上

80

歳以下，スクリーニング来院時の

BMI

が

40 kg/m

²以下，導入期開始時の

HbA1c

が

6.5%

以上

10.0%以下であり，過去に未治療または 1

種類の経口血糖降下薬による治療を受けている

患者を試験に組み入れた。既に別の経口血糖降下薬の投与を受けている患者には，2週間のウ ォッシュアウト期間を設けた。2週間のプラセボ導入期の後に患者を

3

群にランダム化割付け し，リナグリプチン

5 mg 1

日

1

回，100 mgシタグリプチン

1

日

1

回，またはプラセボを

28

日 間投与した。−1，1，28，29および

30

日目に食事負荷試験（MTT）を実施した。−1，1，28，

29

および

30

日目の空腹時および

MTT

後の血漿中グルコース，活性型

GLP-1，活性型および総 GIP，インスリン，C-ペプチド，グルカゴン，HbA1c，フルクトサミン，1,5-アンヒドログルシ

トール，および血漿中

DPP-4

阻害率によって，各薬剤の薬力学的反応を評価した。

主要評価項目は，28日目の加重平均血糖値（WMG）のベースラインからの変化，および

28

日 目の

MTT

後の

GLP-1

の

AUEC

_0-2のベースラインからの変化であった。

プラセボに対するリナグリプチンの優越性の検定は，4週後の

WMG

のベースラインからの変

化および

GLP-1

のベースラインからの変化について，薬剤および糖尿病前治療薬を固定効果と

し，ベースラインの

HbA1c

を共変量とした共分散分析（ANCOVA）により検討した。

副次評価項目，探索的評価項目および安全性評価項目は記述統計により評価した。このほかに

も食後

C-ペプチド濃度を用いてデコンボリューション法によりインスリン分泌速度（ISR）を

推定し，グルコース濃度を用いて補正した。

結果：

被験者背景およびその他のベースライン値：本試験には

121

例をランダム化割付けした。ラン ダム化割付けした患者数は，参加

3

施設とも同様に分布していた。

40

例がプラセボ，

40

例がリ ナグリプチン

5 mg，41

例がシタグリプチンを投与された。

被験者背景およびその他のベースライン値は，投与群間で同様に分布していた。有意ではなか ったが，HbA1cのベースライン値に若干の不均衡が認められ，これはシタグリプチン投与群に

おける

HbA1c

のベースライン値がわずかに低いためであった。プラセボ投与群とリナグリプチ ン投与群の比較については，HbA1cのベースライン値に有意な差は認められなかった。インス リン，インスリン抵抗性の

HOMA

指数，およびインスリン分泌の

HOMA

指数のベースライン 値は，投与群内および投与群間でばらついていた。

主要評価項目：本試験の主要評価項目は，28日目の

WMG

のベースラインからの変化，および

28

日目の

MTT

後の

GLP-1

の

AUEC

0-2のベースラインからの変化であった。

WMG

および

GLP-1

の

AUEC

_0-2のいずれについても，プラセボに対するリナグリプチンの優越

性が示された。リナグリプチンについて，4週間投与後のプラセボ群に対する

WMG

のベース ラインからの変化量は−19.9 mg/dL（95%信頼区間：−28.0～−11.9；p<0.0001）であった。4週間 投与後のプラセボ群に対する

GLP-1

のベースラインからの変化量は，18.1 pmol·h/L（95%信頼 区間：12.4～23.9；p<0.0001）であった。感度分析の結果，両主要評価項目ともプラセボに対す るリナグリプチンの優越性が確認された。

副次評価項目：副次評価項目は，28日目の空腹時血漿中グルコース濃度（FPG）のベースライ ンからの変化および

28

日目の

MTT

後の血漿中グルコースの

AUEC

0-3hのベースラインからの変 化であった。いずれの副次評価項目の解析においても，プラセボに対するリナグリプチンの優 越性が示された。4週間のリナグリプチン投与後のプラセボ群に対する

FPG

のベースラインか らの変化量は−10.8 mg/dL（95%信頼区間：−20.4～−1.2）であり，プラセボ群に対する血漿中グ ルコースの

AUEC

_0-3のベースラインからの変化量は−106.5 mg·h/dL（95%信頼区間：−147.0～

−66.0）であった。リナグリプチンによる血漿中グルコースの

AUEC

_0-3の数値的な低下は

WMG

の低下より大きく，時間で補正した

AUEC

_0-3hの低下は

35.5 mg/dL

であり，

WMG

の低下は

19.9 mg/dL

であった。

リナグリプチン

5 mg

の反復投与

28

日目のトラフ時の

DPP-4

阻害率の中央値は

82.2%， 28

日目

の

GLP-1

のベースラインからの変化量は

16.0 pmol/L，28

日目のグルカゴンのベースラインか

らの変化量は−16.8 pg/mLであった。

また

4

週間のリナグリプチン投与によって，プラセボ群に対するベースラインからの

HbA1c

の変化量は−0.27%と統計学的に有意に低下（p=0.0021）し，プラセボ群に対する

1,5-アンヒド

ログルシトール濃度の変化量は

1.8 µg/mL

と統計学的に有意に上昇し（p<0.0001），インスリン 分泌の指標である

HOMA-IS， disposition index，および食後グルコースで補正したインスリン分

泌も上昇した。28日目の

HOMA-IS

の幾何平均値の比（リナグリプチン/プラセボ）は投与初日 の

5.7%から投与 28

日目に

24.2%に増加し，disposition index

は

1.83，MTT

後

4

時間の血漿中の グルコースの曝露量で補正したインスリン分泌は

28.7 µg/mL（p=0.0003）であった。

またグルカゴンのピーク濃度のベースラインおよびプラセボに対する低下も認められた。プラ セボ群に対するリナグリプチン群の

28

日目のグルカゴンピーク濃度のベースラインからの変 化量は−16.8 pg/mL（95%信頼区間：−28.7～−4.9；p=0.0064）であり，プラセボ群に対するリナ グリプチン群のグルカゴンの

AUEC

_0-2のベースラインからの変化量は−18.7 pg·h/mL（p=0.0452）

であった。

全評価項目ともプラセボに対するシタグリプチンの優越性が示されたことから本試験の感度が 確認され，シタグリプチンはリナグリプチンと同程度の効果を示した。

結論：

本試験の結果，

WMG

の減少および

DPP-4

阻害を介した

GLP-1

の血漿中存在時間の延長によっ て，リナグリプチン

5 mg

投与によりプラセボよりも優れた

24

時間の血糖コントロールが達成 されることが示された。

ドキュメント内 トラゼンタ錠 5mg CTD 第 2 部資料概要 2.7 臨床概要 臨床薬理試験 日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社 (ページ 96-99)