座長：宮嶋 裕明
浜松医科大学内科学第一講座関島 良樹
信州大学医学部脳神経内科，リウ マチ・膠原病内科≪ねらい≫
肝臓は，糖・脂質・タンパク質など様々な生体物質の代謝の 中心的な役割を担う臓器であり，脳神経と肝臓との関連に関 する理解は，代謝性脳神経疾患の病態解明および疾患修飾療 法の開発に必須である．本シンポジウムでは，疾患頻度や治 療などの側面から特に重要な４疾患（ウイルソン病，シトリ ン欠損症，脳腱黄色腫症，遺伝性ATTRアミロイドーシス）
の肝・脳神経関連に焦点をあて，それぞれの疾患の病態解明・
治療法開発に関する最新の研究を発信する．
S-22-1 ウイルソン病の高精度診断
○松浦 晃洋、杵渕 幸
藤田医科大学 医学部
【略歴】
札幌医科大学医学部助手 1982
米国NewYorkMemorialSloan-Ketteringがんセンター 1984
（CellsurfaceImmunogenetics,EABoyse）
札幌医科大学医学部病理学助手 1988 同 講師 1990
同 助教授 1995
藤田保健衛生大学医学部第2病理教授 2000.9
同 動物実験委員会委員 2001.4（委員長2010.4-）
同 大学院医学研究科専攻委員 2000.9-
同 疫学・臨床研究倫理審査委員会委員長 2005.4-2015.3
同 遺伝子治療・ヒト幹細胞臨床研究倫理審査委員会副委員長 2010.9-
藤田医科大学（校名変更） 医学部病理学教授 同 医学研究倫理審査委員会委員長 2018.10-同 臨床研究審査委員会委員長 2018.4-
【学会など】
病理学会会員評議員、免疫学会会員評議員
ウイルソン病研究会会員（幹事2012-）、分子生物学会会員、小児科学会会員、
先天性代謝異常学会会員
AmericanAssociationofImmunologists,Activemember TheNewYorkAcademyofSciences,member 医学系大学倫理審査委員会連絡会議 法人化検討委員会委員
ウィルソン病は特異な神経症状を示す家族歴のある神経 変性疾患に肝硬変を伴うものを1群の関連した病気として Kinnier Wilsonが報告してから100年以上が経過しました。
錐体外路徴候（レンズ核変性）, 肝硬変, Kayser-Fleischer角膜 輪を三主徴とし、当初は進行性かつ致死性の疾患と認識され ていましたが、キレート剤治療の導入により治療可能な最初 の肝臓病となりました。その後、常染色体潜性遺伝形式の銅 トランスポーター蛋白の機能異常により肝に銅が蓄積し、さ らに漏れ出た銅が脳、腎、角膜などに蓄積し、細胞・組織傷 害による多彩な 臨床徴候が引き起こされる。早期発見と早 期治療開始が予後改善と生活の質の向上に貢献する。
しかしながら、臨床実地でのウィルソン病診断は必ずしも 容易ではありません。特に、小児科領域では、典型的 な三 主徴を呈して初診する方は少なく、風邪や扁桃腺炎など他の 病気で来院し、偶然見つかった軽度の 肝機能異常が遷延し、
ウイルス・薬剤・自己抗体等の明らかな原因がなく、セルロ プラスミンを測定しウィルソン病を疑い、ようやく詳しい銅 代謝関連検査を施行するという症例か増えている。
ウィルソン病確定診断のGold Standardは、生検による肝 組織内銅の生化学的定量とAP7B 遺伝子変異 の検出である。
自覚症状がないか極めて軽度の場合、侵襲性の高い肝楔状切 除を行うことは本人・保護者のみならず、医師にとっても躊 躇される。そこで、針生検を行って定量を試みるも微量のた め疑問値や測定不能となることも多い。生検組織の病理標本 を銅染色して陽性となることは進行した肝硬変でさえ少な い。遺伝子検査は約10- 15%において病原変異が検出されな いと報告されている。結果として確定診断がつかないまま治 療されることも少なくない。
正確な診断に重要な銅蓄積の証明と遺伝子解析に潜むいく つかの問題点の解決方法を模索してきた。新しい原理のアプ ローチとして、シンクロトロン光を利用し、高感度・高解像 度・十分な観察範囲を保持しつつ病理組織内の銅の可視化法 を開発した。通常診療の残余生検組織検体の検索を行い、統 合的な高精度診断を行うことが可能となった。本シンポジウ ムでは忌憚のないご批判意見を伺いたく、背景・原理・実際 について紹介したい。
24 シ ン ポ ジ ウ ム 日
5月24日（金）8：00 ～ 9：30 第10会場(大阪国際会議場12F グラントック)
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S-22-2 成人型シトルリン血症
（CTLN2）の分子病態と これまでの治療法開発へ の取り組み
○矢崎 正英
1,21 信州大学バイオメディカル研究所神経難病学部門、2 信州大 学医学部保健学科検査技術科学専攻
【略歴】
1992年 信州大学医学部 卒業、信州大学医学部第三内科入局 1993年 厚生連富士見高原病院内科 研修医
1998年 信州大学大学院修了 1999-2002年
米国Indiana大学病理学・検査医学 研究員 2011年 信州大学医学部脳神経内科、リウマチ膠原病内科 准教授
2014年 信州大学バイオメデイカル研究所神経難病学部門 准教授（部門長）
2017年 信州大学バイオメデイカル研究所神経難病学部門・信州大学医学部 保健学科 教授
成人型シトルリン血症（CTLN2）は、SLC25A13遺伝子変異 によるミトコンドリア膜蛋白であるシトリンの欠損あるいは 機能不全に起因する疾患であり（シトリン欠損症）、高アンモ ニア血症を伴う代謝性脳症を発症する。臨床的に多くの患者 で、ピーナッツ、大豆、乳製品などの高蛋白・高脂質食を好み、
糖質を忌避する特異な食嗜好で有名な疾患である。尿素回路 酵素のアルギニノコハク酸合成酵素（ASS）の低下を伴うが、
ASS遺伝子異常に起因する古典型シトルリン血症（CTLN1）
とは異なり、肝細胞中のASSの低下は後天的である。シトリ ンはミトコンドリア内膜上で、アスパラギン酸―グルタミン 酸輸送蛋白（AGC）として機能しており、ミトコンドリア内 のアスパラギン酸を細胞質へ供給し、尿素回路で尿素合成に 使われる。また糖質代謝で生じたNADHをミトコンドリア 内へ移送する機能も有しており、このNADHは電子伝達系 に運ばれATP産生に使われる。このためシトリン欠損状態 下では、尿素回路機能不全と細胞質でのNADH/NAD比のア ンバランス、ひいては肝細胞でのエネルギー不足が引き起こ される。現在推奨されているCTLN2の治療法であるが、肝 移植に加えて、食事療法（炭水化物制限食）、アルギニン製剤、
MCT（中鎖脂肪酸）、ピルビン酸ナトリウムが標準的治療法 としてガイドラインに記載されている。信州大学では約30年 以上前から本疾患に着目し、これまで肝移植療法と炭水化物 制限食等の有効性を確立し、脳浮腫治療薬であるグリセロー ルの危険性を提唱した。現在は非肝移植療法の確立を目指し ている。本シンポジウムでは、主に当大学のこれまでの取り 組みと今後の治療法の展望ついて発表する。
S-22-3 脳腱黄色腫症の分子病態
と疾患修飾療法
○小山 信吾
山形大学医学部第３内科
【略歴】
1999年 山形大学医学部医学科卒業 1999年 山形大学医学部第3内科 2000年 鶴岡市立荘内病院 2001年 山形大学医学部第3内科
2004年 山形大学大学院医学系研究科医学専攻卒業 2006年 東京大学薬学部臨床薬学教室
2008年 山形大学医学部第3内科 2009年 山形大学医学部第3内科 助教 2017年 山形大学医学部第3内科 講師
脳腱黄色腫症（cerebrotendinous xanthomatosis；CTX）
（OMIM 213700） は、新生児期の黄疸・胆汁うっ滞、幼児期 発症の慢性的な下痢、若年性白内障、腱黄色腫、若年性動脈 硬化症、骨粗鬆症などの全身症状や多彩な精神・神経症状を 臨床的特徴とする常染色体劣性遺伝形式をとる先天性代謝性 疾患である。1991年、CYP27A1遺伝子が原因遺伝子として 同定され、本疾患の病態はCYP27A1遺伝子がコードする27-水酸化酵素の機能障害による胆汁酸合成経路の障害である ことが明らかとなった。中間代謝産物である7α-hydroxy-4-cholesten-3-oneを経て血中コレスタノールが上昇し、脳、脊 髄、腱、水晶体、血管など全身臓器に沈着し、様々な臓器障 害を惹起する。さらにはケノデノデオキシコール酸（CDCA）
の著明な減少、胆汁・尿中の胆汁アルコール上昇などが生化 学的特徴として挙げられる。CDCAの合成低下は胆汁酸合 成経路の律速酵素である7α-水酸化酵素に対するネガティブ フィードバックの減少をきたし上述の代謝異常はさらに助長 される。CYP27A1遺伝子変異は多岐にわたり、現在まで80 種類以上の変異が報告されている。
著者らは、本邦の疫学調査をふまえてCTXの病型を、① 知的障害、錐体路症状、錐体外路症状、小脳失調、てんかん、
末梢神経障害など多彩な症状を呈する古典型、②痙性対麻痺 を主症状とする脊髄型、③症状が腱黄色腫、白内障など非神 経系にのみに限局する非神経型、④新生児胆汁うっ滞型に分 類した。さらに早期診断に重きを置いて診断基準の見直しを 図り、脳腱黄色腫症診療ガライン2018として公開している。
CTXの疾患修飾療法は、CDCAの補充療法が中心となる。
これにより7α-水酸化酵素へのネガティブフィードバックが 正常化し、血清コレスタノールの上昇などの生化学的所見は 改善する。CDCAとスタチン製剤との併用療法の有効性も報 告されているが、長期的な予後改善効果については明確なエ ビデンスは確立されていない。LDLアフェレーシスにより血 清コレスタノールの低下作用が報告されているが、LDLア フェレーシスの2週間後には血清コレスタノールは前値に戻 るとされており長期的管理という観点からは選択しにくい。
CTXは治療可能な代謝性疾患であるが、精神・神経症状が 確立してしまうと、CDCAによる治療によっても症状の改善 は限定的あるいは治療後も神経症状が進行することが相次い で報告されており、早期の治療介入が望まれる。