た。
プロスペクティブ試験は 3 試験の文献報告があり、そのうち 2 試験で健康成人ボランティア に MB が静脈内投与された。1 試験では健康成人ボランティア 22 名に MB が投与され、性別
の内訳は男性 10 名、女性 12 名、年齢は 24～61 歳であった。一方、4-dimethylaminophenol hydrochloride 投与により MetHb 濃度を上昇させた後、 MB が投与された健康成人ボランティア 12 名の性別、年齢は不明であった。また MB が静脈内投与された新生児 MetHb 血症患者 13 名の性別、年齢は不明であった。
レトロスペクティブ研究では、ダプソン中毒による MetHb 血症治療のため MB が静脈内投 与された患者は 45 名であった。性別の内訳は男性 14 名、女性 31 名、年齢は 21～93 歳であっ た。
AAPCC の使用実態調査では、MB が静脈内投与された MetHb 血症患者は 1220 名であり、
性別の内訳は男性 51%、女性 49%とほぼ同じであった。平均年齢は 36.9 歳、年齢の中央値は 38 歳であり、小児は 259 名であった。
海外及び国内の症例報告では、 2 週齢～83 歳までの 99 名（性別不明）の MetHb 血症患者に
MB が静脈内投与された。
以上の結果より、DS-2207b 製剤の投与対象集団は少数であったが、海外及び国内の新生児
～高齢者の幅広い年齢層の MetHb 血症患者に対して、MB は投与されていることが確認され た。
表 2.7.4.1.3-1 安全性評価集団の背景
試験名 被験
者数
性別
（男／女） 年齢 MB投与量** 投与 経路
添付資料 番号
DS-2207b製剤第III相試験 12名 7名／5名 6日齢～54歳 0.8～2 mg/kg 静脈内 5.3.5.2-001-7
無作為化比較試験 11名 5名／6名 38～61ヵ月齢 2 mg/kg 静脈内 5.3.5.2-002 プロスペクティブ試験 22名 10名／12名 24～61歳 1.7 mg/kg*** 静脈内 5.3.5.2-004
12名 詳細不明 成人 1～2 mg/kg 静脈内 5.3.5.2-005
13名 詳細不明 新生児 0.1～1.6 mg/kg 静脈内 5.3.5.2-006
レトロスペクティブ研究 45名 14名／31名 21～93歳 詳細不明 静脈内 5.3.5.2-008
レビュー文献 22名 15名／7名 2～48歳 0.3～3.3 mg/kg***
（4名用量不明） 静脈内等 5.3.5.2-009
169名 詳細不明 詳細不明 0.5～5.5 mg/kg 静脈内 5.3.5.2-011
556名 詳細不明 詳細不明 詳細不明 静脈内等 5.3.5.2-013
7名 詳細不明 1ヵ月齢～43歳 詳細不明 不明 5.3.5.2-014
AAPCCの使用実態調査 1220名 51%／49% 新生児～高齢者 詳細不明 静脈内 5.3.5.2-015
海外症例報告*
・成人（63報） 69名 43名／26名 16～83歳
（3名年齢不詳）
0.3～8.mg/kg***
（1名用量不明） 静脈内 −
・小児（16報） 17名 8名／9名 2週齢～15歳 1～2 mg/kg**** 静脈内 − 国内症例報告*
・成人（10報） 12名 10名／2名 26～62歳 0.7～2 mg/kg*** 静脈内 −
・小児（1報） 1名 0名／1名 41週齢 1 mg/kg 静脈内 −
*: 静脈内投与のみ、**: 初回投与量、***: 体重60 kgと想定した換算値を含む、
****: 体重あたりの投与量（mg/kg）が記載されている症例のみ
MetHb 血症の原因物質は、Provepharm 社が実施した DS-2207b 製剤第 III 相試験では硝酸塩 又は亜硝酸塩が 7 名（58%）、メサラジンが 1 名（8%）、メトクロプラミドが 1 名（8%）、抗生 物質が 1 名（8%）、サボテンの葉の可能性が 1 名（8%）、サヤマメの粉末が 1 名（8%）であっ た。AAPCC の米国使用実態調査では、MetHb 血症の原因物質は、麻酔薬が 25%、抗生物質が
19%、フェナゾピリジンが 11%であった。海外及び国内の症例報告では、局所麻酔薬、ダプソ
ン（ジアフェニルスルホン）及びフェナゾピリジン等の医薬品、亜硝酸塩、亜硝酸エステル、
アニリン系物質及びインドキサカルブ等の農薬・殺虫剤、硝酸塩等を含む食品及び水の摂取で
あった。したがって、MB はこれら医薬品、農薬・殺虫剤、化学物質、食品及び水等の摂取に
よって発症する薬剤性の中毒性疾患、すなわち、後天性 MetHb 血症に大別される疾患の解毒
剤として一般的に古くから使用されている薬剤であると考えられた。
2. 有害事象
2.1 有害事象の解析
DS-2207b 製剤第 III 相試験、無作為化比較試験、プロスペクティブ試験、レトロスペクティ
ブ研究、レビュー文献、その他文献のうち MetHb 血症治療への MB 投与に関する文献（AAPCC の使用実態調査）、並びに海外及び国内の症例報告（静脈内投与）等の概略を以下に示す。
2.1.1 比較的よく見られる有害事象
2.1.1.1 DS-2207b 製剤第 III 相試験（添付資料番号 5.3.5.2-001-1、5.3.5.2-001-7）
DS-2207b 製剤第 III 相試験は、Provepharm 社が で DS-2207b 製剤を申請するにあたり、
の要請に応じて行った、レトロス ペクティブに収集した臨床データをプロスペクティブにデザインした方法で実施した非盲検 試験である。
【方法】
で、後天性 MetHb 血症の緊急治療のた
めに DS-2207b 製剤が静脈内投与された被験者 12 名より臨床症状等の情報を収集した。性別
は男性 7 名、女性 5 名であった。年齢は 6 日齢～54 歳（平均: 27.5 歳）であり、早産新生児 1 名、小児 2 名、成人 9 名であった。
被験者に 0.8～2 mg/kg の DS-2207b 製剤を 5 分間かけて静脈内投与した。8 名の被験者には 希釈せず投与したが、4 名にはブドウ糖 5%溶液で希釈して投与した。初回投与の 1 時間後に 臨床症状及び MetHb 濃度の回復程度等を確認し、追加投与の要否を判断した。
安全性に関しては、副作用の徴候並びに症状、有害事象、及び心電図を評価した。
【結果】
5 名の被験者に 15 件の有害事象が認められ（表 2.7.4.2.1-1）、重篤な有害事象は、メトヘモ グロビン血症、溶血性貧血、細菌性尿路感染、胃粘膜病変、自殺念慮、自殺行為、高ビリルビ ン血症、新生児赤血球増加症の各 1 件であった。死亡した被験者はいなかった。有害事象のう
ち 10 件が DS-2207b と関連性があるかもしれないとされ、被験者の既往歴によるものと判断
された。細菌性尿路感染と鼻咽頭炎の 2 件は関連なしと評価され、低カリウム血症、新生児赤 血球増加症、及び溶血性貧血の 3 件は情報が限られており、判定不能と判断された。QT/QTc 延長を含め、心電図所見で臨床的に有意な変化はなかった。
海外2ヵ国*
表 2.7.4.2.1-1 有害事象
器官別大分類 基本語 被験者番号
血液およびリンパ系障害 溶血性貧血 N1
メトヘモグロビン血症 N1
新生児赤血球増加症 N4
胃腸障害 胃粘膜病変 N3
肝胆道系障害 高ビリルビン血症 N4
感染症および寄生虫症 鼻咽頭炎 N10
細菌性尿路感染 N2
臨床検査 血中ビリルビン増加 N3
血中クレアチンホスホキナーゼ増加 N3 血中乳酸脱水素酵素増加 N3
代謝および栄養障害 低カリウム血症 N1
精神障害 睡眠障害 N1
自殺行為 N3
自殺念慮 N3
皮膚および皮下組織障害 水疱 N1
MedDRA ver.16.1