治験の標題：
1型糖尿病患者を対象としたNN54011及びNN12502間ならびにNN5401及びインスリン アスパルト（IAsp）
間の薬物動態及び薬力学的作用の特性の比較試験 治験責任医師名：
治験実施施設：
Germany 公表文献（引用文献）：
なし（総括報告書完成時）
治験期間：
2009年10月1日～2010年1月22日
開発のフェーズ：
第1相 目的：
主要目的：
投与後0～6時間におけるグルコース注入速度（GIR）推移曲線下面積（AUCGIR,0-6h,SD）に基づき、薬力学 的反応をインスリン デグルデク/インスリン アスパルト（IDegAsp）及びインスリン デグルデク（IDeg） 間ならびにIDegAsp及びIAsp間で比較する。
治験実施計画書の改訂により、本試験の主要目的は、投与後4～24時間におけるグルコース注入速度推移 曲線下面積（AUCGIR,4-24h,SD）から、AUCGIR,0-6h,SDに変更された。
副次的目的：
薬力学的作用の特性をIDegAsp、IDeg及びIAsp間で比較する。
薬物動態の特性をIDegAsp及びIDeg間（IDegの血中濃度に基づく）ならびにIDegAsp及びIAsp間
（IAspの血中濃度に基づく）で比較する。
投与量で基準化した薬物曝露量をIDegAsp及びIDeg間（IDegの血中濃度に基づく）ならびにIDegAsp及 びIAsp間（IAspの血中濃度に基づく）で比較する。
IDegAsp、IDeg及びIAspの安全性及び忍容性を評価する。
治験方法：
本治験は、1型糖尿病患者を対象とした、無作為割り付け、1施設、非盲検、3期クロスオーバー試験であ った。各被験者は、IDegAsp、IDeg及びIAspの3製剤の単回投与（各投与来院間には間隔を設けた）をい ずれかの投与順序で受けるよう無作為割り付けされた。本治験は、5つの来院により構成された〔スクリー ニング来院（来院1）、3回の投与来院（来院2～4）及び事後調査来院（来院5）〕。来院2は、スクリー ニング後2～21日に実施された。来院2～4の各来院間には、それぞれ13～21日間（IDegAsp又はIDegの 投与後）又は7～21日間（IAspの投与後）の来院間隔を設けた。事後調査来院は来院4の後7～21日間
（IDegAsp又はIDegの投与後）又は2～21日間（IAspの投与後）に行うよう計画された。薬力学的反応は 24時間グルコースクランプ〔目標血中グルコース濃度：5.5 mmol/L（100 mg/dL）〕を用いて評価した。薬
1：NN5401は、インスリン デグルデク/インスリン アスパルト（IDegAsp）の旧称である。
2：NN1250は、インスリン デグルデク（IDeg）の旧称である。
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物動態プロファイルは、IDegについては120時間（IDegAsp又はIDegを投与した場合のみ）、IAspについ ては12時間（IDegAsp又はIAspを投与した場合のみ）評価した。被験者は、IDegAsp及びIDegの投与来 院の場合は治験薬の投与後48時間、IAspの投与来院の場合は治験薬の投与後13～25時間（クランプの施 行時間による）入院した。各被験者の治験期間は、合計30～85日間であった。
計画及び解析された被験者数：
計24例の被験者が治験を完了するよう計画された。29例がスクリーニングを受け、27例が無作為割り付け され治験薬の投与を受けた。27例すべてが治験を完了し、最大の解析対象集団〔full analysis set（FAS）〕
及び安全性解析対象集団に含められた。
診断及び主要な組入れ基準：
インスリン治療期間12ヵ月以上、現在のインスリン治療の1日投与量1.2単位/kg/日未満、年齢18以上65 歳以下、HbA1c10.0%以下、BMI（kg/m2）18.0以上28.0以下、空腹時Cペプチド0.3 nmol/L未満の1型糖尿 病患者男女。
主な除外基準は、過去1ヵ月以内に血液又は血漿献血を実施した被験者、スクリーニング前3ヵ月に500 mLを超える血液又は血漿献血を実施した被験者、治験責任医師が被験者の安全性に関して受け入れがたい リスクとなると判断する疾患又は状態を有する被験者、重大な低血糖を繰り返し発現する被験者、アルコ ール依存症の既往及び喫煙者であった。
被験薬、用量及び投与方法、ロット番号：
IDegAsp：3 mL Penfill®カートリッジ（100単位/mL）
0.5単位/kgのIDegAspを下腹部腹壁に皮下投与した。
ロット番号：XCQ0004 投与期間：
来院間隔を設けた3回の投与来院において、3回の単回投与が実施された。
対照薬、用量及び投与方法、ロット番号：
IDeg及びIAsp：3mL Penfill®カートリッジ（100単位/mL） 0.5単位/kgのIDeg又はIAspを下腹部腹壁に皮下投与した。
ロット番号：VCQ0013（IDeg）及びXFF0036（IAsp）
評価基準：有効性 薬力学的作用
GIR
血中グルコース濃度 薬物動態
IDegAsp又はIDeg投与後の血清中IDeg濃度
IDegAsp又はIAsp投与後の血清中IAsp濃度 評価基準：安全性
有害事象
安全性に関する臨床検査項目
身体所見
バイタルサイン
心電図
低血糖
統計手法：
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薬力学的作用及び薬物動態の解析はFASに基づき実施した。FASには無作為割り付けされたすべての被験 者を含めた。安全性の解析は安全性解析対象集団に基づき実施した。安全性解析対象集団には、少なくと も1回の被験薬又は対照薬の投与を受けたすべての被験者を含めた。
プライマリーエンドポイントの解析
プライマリーエンドポイントは、AUCGIR,0-6h,SDである。
AUCGIR,0-6h,SDは、スムージング化されたGIR推移曲線下面積として、線形台形法によって算出した（補間さ
れた点を使用）。評価区間の終わりに欠測値がある場合、last observation carried forwardを用いた。IDegAsp 及びIDeg間ならびにIDegAsp及びIAsp間の薬力学的反応を評価するために、対数変換したプライマリーエ ンドポイントを、製剤及び時期を固定効果ならびに被験者を変量効果として含めた線形混合モデルを用い て解析した。平均に差がないという仮説を、有意水準5%で検定した。
薬力学的作用に関するセカンダリーエンドポイントの解析
薬力学的作用に関するセカンダリーエンドポイント：単回投与後のGIR推移曲線下面積（AUCGIR,SD）〔投 与後0～2時間、0～4時間、0～12時間（IDegAsp及びIAspのみ）、0～24時間（IDegAsp及びIDegの み）〕、最大GIR（GIRmax,SD）、GIRmax,SD到達時間（tGIRmax,SD）、投与後4～24時間及び6～24時間におけ
るAUCGIR,SD〔いずれの時間帯とも、IDegAsp及びIAsp（シミュレーションで算出）〕ならびに投与後0～
tGIRmax,SDにおけるAUCGIR,SD（AUCGIR, 0-tGIRmax, SD）（IDegAsp及びIAspのみ）
IDegAsp及びIDeg間の薬力学的作用の特性を比較するために、対数変換したセカンダリーエンドポイント
（AUCGIR,0-2h,SD及びGIRmax,SD）をプライマリーエンドポイントと同様の方法で解析した。IDegAsp及びIAsp
間の薬力学的作用の特性を比較するために、対数変換したセカンダリーエンドポイント（AUCGIR,0-2h,SD、
AUCGIR,0-12h,SD、AUCGIR,0-tGIRmax,SD及びGIRmax,SD）をプライマリーエンドポイントと同様の方法で解析した。
AUCGIR,4-24h,SD及びAUCGIR,6-24h,SDに関するIDegAsp及びIAsp間の比較の感度分析のため、治験実施計画書で
規定したクランプ打ち切り基準を満たさずに12時間でクランプを中止した被験者については、12～24時間 のGIR値を補間してエンドポイントを算出した（これらの被験者について、クランプの最後の30分間で測 定された最大平均GIRを用いて補間した）。その後、対数変換したAUCGIR,4-24h,SD及びAUCGIR,6-24h,SDを、プ ライマリーエンドポイントと同様の方法で解析した。薬力学的作用に関するその他のセカンダリーエンド ポイントについては、製剤別に記述統計量で要約した。
薬物動態に関するセカンダリーエンドポイントの解析
IDegAsp及びIDeg投与後のIDeg濃度推移曲線より算出される薬物動態に関するセカンダリーエンドポイン
ト：単回投与後のAUCIDeg,SD（投与後0～24時間、0～120時間及び0～無限大時間）、最高血清中IDeg濃
度（Cmax,IDeg,SD）、Cmax,IDeg,SD到達時間（tmax,IDeg,SD）、IDegの消失半減期（t1/2,IDeg）、IDegの平均滞留時間
（MRTIDeg）、IDegの見かけの血清クリアランス（CL/FIDeg）、終末相で推定されたIDegの見かけの分布容 積（Vz/FIDeg）
IDegAsp及びIAsp投与後のIAsp濃度推移曲線より算出される薬物動態のセカンダリーエンドポイント：単
回投与後のAUCIAsp,SD（投与後0～2時間、0～4時間、0～6時間、0～12時間及び0～無限大時間）、最高
血清中IAsp濃度（Cmax,IAsp,SD）、Cmax,IAsp,SD到達時間（tmax,IAsp,SD）及びIAspの消失半減期（t1/2,IAsp）
IDegAsp及びIDeg間の薬物動態の特性を比較するために、対数変換したセカンダリーエンドポイント
（AUCIDeg,0-24h,SD、AUCIDeg,0-120h,SD及びCmax,IDeg,SD）を、プライマリーエンドポイントと同様の方法で解析し
た。IDegAsp及びIAsp間の薬物動態の特性を比較するために、対数変換したセカンダリーエンドポイント
（AUCIAsp,0-2h,SD、AUCIAsp,0-6h,SD、AUCIAsp,0-12h,SD及びCmax,IAsp,SD）を、プライマリーエンドポイントと同様の
方法で解析した。
IDegAsp及びIDeg（IDeg濃度に基づく）間のバイオアベイラビリティの相対値は、プライマリーエンドポ
イントと同様のモデルで解析し、90%信頼区間を算出した。バイオアベイラビリティ試験に対する欧州医薬 品庁及び食品医薬品局の推奨に従い、90%信頼区間が80～125%に含まれる場合、IDegAsp及びIDeg間のバ イオアベイラビリティの相対値は100%であると結論できることとした。すなわち、帰無仮説を「IDegAsp 及びIDeg間のバイオアベイラビリティの相対値は100%ではない」とし、対立仮説を「バイオアベイラビ
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リティの相対値は100%である」とした。IDegAsp及びIAsp（IAsp濃度に基づく）間のバイオアベイラビリ ティの相対値についても、IDegAsp及びIDeg間と同様に解析した。その他のセカンダリーエンドポイント については、製剤別に記述統計量で要約した。
安全性に関するエンドポイントの解析
安全性に関するエンドポイントは、有害事象、安全性に関する臨床検査項目、身体所見、バイタルサイ ン、心電図及び低血糖である。
治験薬投与下で発現した有害事象（Treatment emergent adverse event、以下、有害事象とする。）は、治験薬 の投与開始から最終投与の7日後までに発現した事象と定義した。
低血糖については、治験薬の投与開始から最終投与の7日後までに発現した低血糖を、治験薬投与下で発 現した低血糖と定義した。なお、この定義は、wash-out期間を考慮していなかったため、13～21日間（又 はIAsp投与の場合7～21日間）のwash-out期間に発現した低血糖は、該当するwash-out期間の直前に投与 された治験薬による低血糖と分類した。このことは低血糖の報告件数にバイアスをもたらすかもしれない が、クロスオーバー法であるため製剤間で均一に分布すると考えられた。
すべての安全性に関するエンドポイントについて、一覧表を作成し、記述統計量で要約した。
被験者背景：
無作為割り付けされ、治験薬の投与を受けた27例のうち、24例（88.9%）が男性で3例（11.1%）が女性で あった。被験者はすべて白人であり、平均年齢は41歳、平均BMIは24.4 kg/m2であった。糖尿病罹病期間 は1～45年であり、HbA1cの平均は7.5%（範囲：6.3～9.4%）であった。
有効性の結果及び結論：
本試験では、各投与来院（来院間隔を設けた）においてそれぞれ0.5単位/kgのIDegAsp、IDeg及びIAspを 単回投与した。IDegAspは30vol.%のIAsp及び70vol.%のIDegを含有するので、0.5単位/kgのIDegAspは 0.15単位/kgのIAsp及び0.35単位/kgのIDegに相当する。
薬力学的作用に関するエンドポイント－IDegAsp及びIAspとの比較 早期の薬力学的作用（投与後0～6時間）
投与後0～6時間における薬力学的反応（AUCGIR, 0-6h, SD）の平均は、IAspと比較しIDegAspで61%小さか った（p = 0.0343）。
GIRmaxの平均は、IAspと比較しIDegAspで62%小さかった（p < 0.0001）。
投与後0～tGIRmax及び0～12時間における薬力学的反応（AUC0-tGIRmax,SD及びAUCGIR,0-12h,SD）の平均は、
IAspと比較しIDegAspでそれぞれ65%及び50%小さかった（いずれもp < 0.0001）。さらに、投与後0～
2時間における薬力学的反応（AUCGIR,0-2h,SD）の平均は、IAspと比較しIDegAspで小さい傾向であった
（投与間の比：0.43、p = 0.054）。
後期の薬力学的作用（投与後4～24時間）
投与後6～24時間における薬力学的反応（AUCGIR,6-24h, SD）の平均は、IAspと比較しIDegAspで2.9倍大 きかった（p < 0.0001）。
投与後4～24時間における薬力学的反応（AUCGIR,4-24h, SD）の平均は、IDegAspとIAspで統計的に有意な 違いはなかった（投与間の比：1.13、p = 0.472）。
薬力学的作用に関するエンドポイント－IDegAsp及びIDegとの比較 早期の薬力学的効果（投与後0～6時間）
投与後0～6時間における薬力学的反応（AUCGIR, 0-6h, SD）の平均は、IDegと比較しIDegAspで24倍大き かった（p < 0.0001）。
投与後0～2時間における薬力学的反応（AUCGIR, 0-2h, SD）の平均は、IDegと比較しIDegAspで34倍大き かった（p < 0.0001）。
GIRmaxの平均は、IDegと比較しIDegAspで3倍大きかった（p < 0.0001）。
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