治験の標題：
2型糖尿病患者を対象としたNN54011の薬力学的反応の検討試験 治験責任医師名：
治験実施施設：
Germany 公表文献（引用文献）：
なし（総括報告書完成時）
治験期間：
2010年5月27日～2010年11月3日
開発のフェーズ：
第1相
目的：
主要目的：
投与後0～24時間におけるグルコース注入速度（GIR）推移曲線下面積（AUCGIR,0-24h,SD）に基づき、臨床 用量範囲内の3用量におけるインスリン デグルデク/インスリン アスパルト（IDegAsp）の薬力学的作用 に関する用量反応関係を評価する。
副次的目的：
IDegAsp及び二相性インスリンアスパルト30（BIAsp 30）の各3用量における薬力学的作用プロファイ
ルの特性を検討し、評価する。
IDegAspの薬物動態に関する用量－血中濃度関係〔インスリン デグルデク（IDeg）及びインスリン アス
パルト（IAsp）について〕を評価する。
IDegAsp（IDeg及びIAspについて）及びBIAsp 30（IAspについて）の各3用量における薬物動態プロフ ァイルの特性を検討する。
3用量のIDegAspの安全性及び忍容性を評価する。
治験方法：
本治験は、2型糖尿病患者を対象とした、IDegAsp及びBIAsp 30の薬力学的作用及び薬物動態プロファイル を検討する、無作為割り付け、1施設、二重盲検、不完備型ブロック法、4期クロスオーバー試験であっ た。各被験者は、投与薬剤・投与量の6通りの組み合わせのうち4通りの投与を受けるよう無作為割り付け された。治験薬の各用量（低用量：0.4単位/kg、中用量：0.6単位/kg、高用量：0.8単位/kg）のうち、選択 された2用量を用いてIDegAsp及びBIAsp 30が単回投与された（3投与量の内の2投与量で、両製剤の投 与を受ける）。本治験は、6つの来院により構成された（スクリーニング来院、4回の投与来院及び事後調 査来院）。無作為割り付けは初回投与来院時に実施された。各投与来院において、治験薬投与後に26時間 グルコースクランプが実施された。被験者は、治験薬の投与後48時間入院し、投与後72、96及び120時間 に薬物動態評価のための採血を行うため、24時間の間隔で再来院した。各投与来院間には13～21日間の
wash-out期間を、また最後の投与来院及び事後調査来院の間には7～21日間の期間を設けた。各被験者の治
験期間は、合計48～105日間であった。
1：NN5401は、インスリン デグルデク/インスリン アスパルト（IDegAsp：IDeg 70Vol%及びIAsp
30Vol%）の開発名称である。
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計画及び解析された被験者数：
計36例の被験者が治験を完了するよう計画された。75例がスクリーニングを受け、39例が無作為割り付け され治験薬の投与を受けた。計36例が治験を完了した。無作為割り付けされ治験薬の投与を受けた39例を 最大の解析対象集団〔full analysis set（FAS）〕及び安全性解析対象集団に含めた。
診断及び主要な組入れ基準：
2型糖尿病と診断され、罹病期間12ヵ月以上、年齢18以上70歳以下、BMI（kg/m2）35.0以下、インスリ ン治療期間3ヵ月以上、インスリン治療中（1日総インスリン投与量1.2単位/kg/日未満）、HbA1c10.0%以 下及び空腹時Cペプチド1.0 nmol/L未満の2型糖尿病患者男女。
主な除外基準は、悪性腫瘍又は心疾患の既往を有するもしくは併発している被験者、スクリーニングにお ける仰臥位血圧が収縮期160 mmHg又は拡張期90 mmHg以上の被験者、増殖網膜症又は黄斑症、及び／又 は重度の神経障害を有する被験者、重大な低血糖を繰り返し発現する又は無自覚低血糖被験者、スクリー ニング前3ヵ月に経口糖尿病薬又はグルカゴン様ペプチド1受容体作動薬（エクセナチド又はリラグルチ ド）の投与を受けた被験者及び喫煙者であった。
被験薬、用量及び投与方法、ロット番号：
IDegAsp（F）：3 mL Penfill®カートリッジ（100単位/mL）
0.4単位/kg、0.6単位/kg又は0.8単位/kgのIDegAsp（F）を下腹部に皮下投与した。
ロット番号：XCQ0011 投与期間：
来院間隔を設けた4回の投与来院において、4回の単回投与が実施された（2回のIDegAsp投与及び2回の BIAsp 30投与）。
対照薬、用量及び投与方法、ロット番号：
BIAsp 30（NovoMix®30）：3mL Penfill®カートリッジ（100単位/mL）
0.4単位/kg、0.6単位/kg又は0.8単位/kgのBIAsp 30を下腹部に皮下投与した。
ロット番号：XQ50637
評価基準：有効性 薬力学的作用
GIR
血中グルコース濃度
Cペプチド 薬物動態
IDegAsp投与後の血清中IDeg濃度
IDegAsp又はBIAsp 30投与後の血清中IAsp濃度 評価基準：安全性
有害事象
安全性に関する臨床検査項目
身体所見
バイタルサイン
心電図
低血糖
統計手法：
薬力学的作用及び薬物動態の解析はFASに基づき実施された。FASには無作為割り付けされたすべての被 験者を含めた。安全性の解析は安全性解析対象集団に基づき実施した。安全性解析対象集団には、少なく
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とも1回の被験薬又は対照薬の投与を受けたすべての被験者を含めた。
プライマリーエンドポイントの解析
プライマリーエンドポイントは、IDegAspのAUCGIR,0-24h,SDである。
AUCGIR,0-24h,SDは、スムージング化されたGIR推移曲線下面積として、線形台形法によって算出した（補間
された点を使用）。評価区間の終わりに欠測値がある場合、last observation carried forwardを用いた。3つの 臨床用量におけるIDegAspの薬力学的作用に関する用量反応関係を評価するために、対数変換したプライ マリーエンドポイントについて、線形混合モデルを用いてIDegAspの3用量間の平均の差を解析した。モ デルには各治療に対する用量及び時期を固定効果、被験者を変量効果として含め、誤差分散は治療に依存 するものとした。
さらなるIDegAspの用量反応関係の評価として、用量線形性の検定を探索的な解析として実施した。
AUCGIR,0-24h,SDに対して、製剤と時期との交互作用を固定効果とし、製剤と用量（連続変数）との交互作用
及び製剤と用量（連続変数）の二乗との交互作用を連続変数として、被験者を変量効果とした線形混合モ デルを用いた。不等分散の可能性を考慮に入れ、誤差分散は製剤及び用量に依存するものとした。用量線 形性は用量－AUCGIR,0-24h,SD曲線の視覚的評価及びIDegAspの用量の二乗項の係数が0かどうかの検定によ り検討した。
薬力学的作用に関するセカンダリーエンドポイントの解析
薬力学的作用に関するセカンダリーエンドポイント：単回投与後のGIR推移曲線下面積（AUCGIR,SD）〔投 与後0～2時間、0～6時間、0～12時間、0～24時間（BIAsp 30のみ）及び0～26時間〕、最大GIR
（GIRmax,SD）、GIRmax,SD到達時間（tGIRmax,SD）、作用発現時間（血中グルコース濃度が、治験薬投与開始時
のベースライン値から少なくとも5 mg/dL低下するまでの時間）及び単回投与後24時間における最後の10 分間の平均血中グルコース濃度（BG24h,SD）
3用量のIDegAspの薬力学的作用プロファイルの特性を検討し、評価するため、セカンダリーエンドポイン
トのGIRmax,SDをプライマリーエンドポイントと同様の方法で解析した。
薬物動態に関するセカンダリーエンドポイントの解析
IDegAsp投与後のIDeg濃度推移曲線より算出される薬物動態に関するセカンダリーエンドポイント：単回
投与後のAUCIDeg,SD（投与後0～24時間、0～120時間及び0～無限大時間）、最高血清中IDeg濃度
（Cmax,IDeg,SD）、Cmax,IDeg,SD到達時間（tmax,IDeg,SD）、IDegの消失半減期（t1/2,IDeg,SD）、IDegの平均滞留時間
（MRTIDeg,SD）、IDegの見かけの血清クリアランス（CL/FIDeg,SD）、IDegの終末相で推定された見かけの分
布容積（Vz/FIDeg,SD）
IDegAsp及びBIAsp 30投与後のIAsp濃度推移曲線より算出される薬物動態のセカンダリーエンドポイン
ト：単回投与後のAUCIAsp,SD〔投与後0～2時間、0～6時間、0～12時間、0～24時間（BIAsp 30のみ）及び 0～無限大時間〕、最高血清中IAsp濃度（Cmax,IAsp,SD）、Cmax,IAsp,SD到達時間（tmax,IAsp,SD）、IAspの消失半減
期（t1/2,IAsp,SD）及びonset of appearanceIAsp,SD（治験薬投与開始時から血清中IAsp濃度が30 pmol/Lを超える
までの時間：線形補間法による）
IDegAsp及びBIAsp30の薬物動態に関する用量－血中濃度関係（IDegAspに関してはIDeg及びIAsp）を評 価するために、対数変換した3つのセカンダリーエンドポイント〔AUCIDeg,0-120h,SD、AUCIAsp,0-12h,SD
（IDegAspのみ）及びAUCIAsp,0-24h,SD（BIAsp 30のみ）〕それぞれについて、時期を固定効果、対数変換し た用量を連続変数とし、被験者を変量効果とした線形混合モデルを用いて解析した。用量比例性（すなわ ち、0を通る線形性の用量反応関係）は、本モデルを用いて対数変換した用量項の係数を95%信頼区間とと もに推定することで評価した。この係数が1ならば、完全な用量比例関係であることを示しており、ま た、1から逸脱する場合、用量－血中濃度関係は用量比例性から離れていることを示している。
安全性に関するエンドポイントの解析
安全性に関するエンドポイントは、有害事象、安全性に関する臨床検査項目、身体所見、バイタルサイ ン、心電図及び低血糖である。
治験薬投与下で発現した有害事象（Treatment Emergent Adverse Events、以下、有害事象とする）は、治験薬 Page 178 of 2204
の投与開始から最終投与日の7日後までに発現した有害事象と定義し、発現前の直前に投与された治験薬 による事象と分類した。
低血糖については、治験薬の投与開始から最終投与日の7日後までに発現した低血糖を、治験薬投与下で 発現した低血糖と定義した。なお、この定義は、wash-out期間は考慮していなかったため、13～21日間の
wash-out期間に発現した低血糖は、該当するwash-out期間の直前に投与された治験薬による低血糖と分類
した。このことは、低血糖の報告件数にバイアスをもたらすかもしれないが、クロスオーバー法であるた め治療間で均一に分布すると考えられた。
すべての安全性に関するエンドポイントについて、一覧表を作成し、記述統計量で要約した。
被験者背景：
無作為割り付けされ、治験薬の投与を受けた39例は、白人及び非ヒスパニック／非ラテン系であり、32例 が男性で7例が女性の2型糖尿病患者であった。年齢は40～70歳、平均BMIは29.1 kg/m2であった。糖尿 病罹病期間は約3～35年（平均：14.7年）、HbA1cの平均は7.78%（範囲：6.50～10.00%）、空腹時Cペプ チドは0.01～0.99（平均：0.51）nmol/Lであった。
有効性の結果及び結論：
薬力学的作用に関するエンドポイント
IDegAspのBolus画分及びBasal画分の薬力学的作用は明確で、明らかに区別される。
IDegAspの血糖降下作用（AUCGIR,0-24h,SD）の平均は用量の増加に伴い増加し、用量間で統計的な有意差が みられた。
統計解析モデルにおいて、用量の二乗項の係数が0に等しいという仮説は統計的に有意ではなく
（p=0.78）、このことはAUCGIR,0-24h,SDについて用量線形性を示唆している。
IDegAspの最大血糖降下作用（GIRmax,SD）の平均は用量の増加に伴い増加し、用量間で統計的な有意差が
みられた。
統計解析モデルにおいて、用量の二乗項の係数が0に等しいという仮説は統計的に有意ではなく
（p=0.67）、このことはGIRmax,SDについて用量線形性を示唆している。
3用量のIDegAsp及びBIAsp 30投与後の5時間までのスムージング化された平均GIR推移プロファイル の形状は同様であった。最大の効果（GIRmax,SD）は、いずれの製剤においても投与後約2.8～3.5時間に みられた。なお、3つの用量のすべてにおいて、GIRmax,SDはBIAsp 30と比較しIDegAspで小さかった2。 投与後5時間以降のプロファイルには明らかな違いがみられた。
IDegAspにおいては3つの用量のすべてで、平均GIRは投与後3～約9時間の間に急激に減少し、その
後平坦で安定した値で推移し、きわめてゆっくりと減少した。中用量（0.6単位/kg）及び高用量（0.8 単位/kg）では、クランプの終了までGIRは0より大きい値を維持していた。
BIAsp 30においては、平均GIRはGIRmax,SDから徐々に低下し、投与後20～22時間で0となった。
tGIRmax,SDの中央値は、IDegAsp及びBIAsp 30で、用量を通じそれぞれ2.8～3.3時間及び3.3～3.5時間であ
った。
作用発現時間の中央値は、IDegAsp及びBIAsp 30で、用量を通じそれぞれ60～90分及び45～61分であ った。
投与後24時間の平均血中グルコース濃度の範囲は、IDegAspで5.6～6.6 mmol/L、BIAsp 30で6.2～7.3 mmol/Lであった。IDegAsp及びBIAsp 30いずれにおいても、用量の増加に伴い低下した。
薬物動態に関するエンドポイント
IDegAspのBolus画分の薬物曝露量（AUCIAsp,0-12h,SD）の平均は、用量の増加に伴い増加し、3用量間で統 計的な有意差がみられた。
2：本治験は単回投与試験であることに留意すべきである。定常状態では、きわめて長い作用を持つ
IDegAspのBasal画分（IDeg）がbuild-upすることから、IDegAspのGIRmax及び一般的な血糖降下作用
はより大きく、作用持続時間はより長いと考えられる。
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