治験の標題：
2型糖尿病患者を対象としたNN12501の定常状態における薬力学的反応の検討試験 治験責任医師名：
Tim Heise, MD, Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Neuss, Germany 治験実施施設：
Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Hellersbergstrasse 9, D-41460 Neuss, Germany 公表文献（引用文献）：
なし（総括報告書作成時）
治験期間：
2010年6月29日～2010年11月19日
開発のフェーズ：
第1相 目的：
主要目的：
各投与間隔（0～24時間）のグルコース注入速度（GIR）推移曲線下面積に基づき、臨床用量範囲内の3 用量におけるインスリン デグルデク（IDeg）100単位/mL製剤の定常状態における薬力学的作用に関す る用量反応関係を評価する。
副次的目的：
3用量のIDeg 100単位/mL製剤及び1用量のIDeg 200単位/mL製剤の定常状態における薬力学的作用の 特性を検討する。
IDeg 100単位/mL製剤の定常状態における薬物動態に関する用量－血中濃度関係を評価する。
3用量のIDeg 100単位/mL製剤及び1用量のIDeg 200単位/mL製剤の単回投与後及び定常状態における 薬物動態の特性を検討する。
定常状態に達するまでのIDegの薬物動態に関するトラフ値を評価する。
3用量のIDeg 100単位/mL製剤及び1用量のIDeg 200単位/mL製剤の安全性及び忍容性を評価する。
治験方法：
本治験は、2型糖尿病患者を対象とした、3用量のIDeg 100単位/mL製剤の定常状態における用量反応関係 を評価し、IDeg 200単位/mL製剤の薬力学的反応の特性を検討する、無作為割り付け、1施設、反復投与、
二重盲検、不完備型ブロック法、2期クロスオーバー試験であった。各被験者は、4通りの治療（0.4単位 /kg、0.6単位/kg及び0.8単位/kgのIDeg 100単位/mL製剤ならびに0.6単位/kgのIDeg 200単位/mL製剤）の うち2つの治療を受けるよう無作為割り付けされた。各投与期間は、IDegの1日1回投与を行う6日間及 び最終投与後120時間まで採血を行う5日間で構成された。薬力学的反応は治験薬の最終投与後の26時間 グルコースクランプにより評価された。本治験は、スクリーニング来院（無作為割り付け前2～21日）、2 期の投与期間（投与期間はそれぞれ11日間）及び事後調査来院（治験薬の最終投与後7～21日）により構 成された。無作為割り付けは最初の投与来院に実施された。各投与期間の間には13～21日間のwash-out期 間を設け、その間被験者は通常のインスリン治療を受けた。各被験者の予定治験期間（スクリーニング～
事後調査）は、合計34～75日間であった。
計画及び解析された被験者数：
計45例の被験者が治験を完了するよう計画された。67例がスクリーニングを受け、49例が無作為割り付け
1：NN1250は、インスリン デグルデク（IDeg）の旧称である。
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され治験薬の投与を受けた。1例が被験者の個人的理由により治験を中止し、48例が治験を完了した。無作 為割り付けされた49例を最大の解析対象集団〔full analysis set（FAS）〕及び安全性解析対象集団に含め た。
診断及び主要な組入れ基準：
2型糖尿病罹病期間12ヵ月以上、インスリン治療中（basalインスリン投与量0.2単位/kg/日以上及び1日総 インスリン投与量1.2単位/kg/日未満）、年齢18以上70歳以下、HbA1c10.0%以下、BMI（kg/m2）35.0以 下、空腹時Cペプチド1.0 nmol/L未満の2型糖尿病患者男女。
主な除外基準は、悪性腫瘍又は心疾患の既往を有するもしくは併発している被験者、スクリーニングにお ける仰臥位血圧が収縮期90～140 mmHg又は拡張期50～90 mmHgの範囲から逸脱する被験者、増殖網膜症 又は黄斑症、及び／又は重度の神経障害を有する被験者、重大な低血糖を繰り返し発現する又は無自覚低 血糖被験者及び喫煙者であった。
被験薬、用量及び投与方法、ロット番号：
IDeg（M）：3 mL Penfill®カートリッジ（100単位/mL）
0.4単位/kg、0.6単位/kg又は0.8単位/kgのIDegを大腿部に1日1回6日間皮下投与した。
ロット番号：XCQ0001
IDeg（P）：3 mL Penfill®カートリッジ（200単位/mL）
0.6単位/kgのIDegを大腿部に1日1回6日間皮下投与した。
ロット番号：XCQ0018 投与期間：
2期の投与期間において、6日間のIDegの1日1回投与がそれぞれ実施された。各被験者の治験期間は、合 計34～75日間であった。
対照薬、用量及び投与方法、ロット番号：
本治験において対照薬は用いていない。
評価基準：有効性 薬力学的作用
GIR
血中グルコース濃度
Cペプチド濃度
薬物動態
血清中IDeg濃度 評価基準：安全性
有害事象
身体所見
バイタルサイン
心電図
低血糖
安全性に関する臨床検査項目 統計手法：
薬力学的作用及び薬物動態の解析はFASに基づき実施された。FASには無作為割り付けされたすべての被 験者を含めた。安全性の解析は安全性解析対象集団に基づき実施した。安全性解析対象集団には、少なく とも1回の治験薬又は対照薬の投与を受けたすべての被験者を含めた。
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プライマリーエンドポイントの解析
プライマリーエンドポイントは、IDeg（100単位/mL）の定常状態における各投与間隔（0～24時間）の GIR推移曲線下面積（AUCGIR,τ,SS）である。
AUCGIR,τ,SSは、スムージング化されたGIR推移曲線下面積として、線形台形法によって算出した（補間され
た点を使用）。評価区間の終わりに欠測値がある場合、last observation carried forwardを用いた。対数変換
したAUCGIR,,SSは、すべてのデータに基づき、時期、製剤及び用量を固定効果、被験者を変量効果として
含めた線形混合モデルを用いて解析した。
さらに探索的解析として、IDeg（100単位/mL）の用量反応関係をある関数形式（例えば対数変換した
AUCGIR,,SSと用量との線形関係）で記述し、検討した。
薬力学的作用に関するセカンダリーエンドポイントの解析
各被験者の定常状態におけるGIR推移プロファイル及び血中グルコース濃度プロファイルにより算出され る薬力学的作用に関するセカンダリーエンドポイント：AUCGIR,τ,SS（IDeg 200単位/mL製剤について）、定 常状態における投与後0～12時間のGIR推移曲線下面積（AUCGIR,0-12h,SS）、GIR推移曲線下面積の比
（AUCGIR,0-12h,SS/AUCGIR,τ,SS）、最大GIR（GIRmax,SS）、GIRmax,SS到達時間（tGIRmax,SS）、投与後24時間にお
ける最後の10分間の平均血中グルコース濃度（BG24h,SS）及び作用持続時間。作用持続時間は、治験薬投与 から血中グルコース濃度が8.3 mmol/Lを超える（効果の終了と定義される）までの時間と定義した。薬力 学的作用に関するすべてのセカンダリーエンドポイントについては治療別に要約した。IDeg 200単位/mL製
剤のAUCGIR,τ,SSとGIRmax,SSは、プライマリーエンドポイントと同様の方法で解析した。0.6単位/kgのIDeg
100単位/mL製剤とIDeg 200単位/mL製剤をAUCGIR,τ,SSと比較した。
薬物動態に関するセカンダリーエンドポイントの解析
血清中IDeg濃度推移曲線より算出される単回投与後及び定常状態におけるIDeg 100単位/mL製剤及びIDeg 200単位/mL製剤の薬物動態に関するセカンダリーエンドポイント：
定常状態：定常状態における各投与間隔の血清中IDeg濃度推移曲線下面積（AUCIDeg,τ,SS）、投与後0～12 時間の血清中IDeg濃度推移曲線下面積（AUCIDeg,0-12h,SS）、血清中IDeg濃度推移曲線下面積の比
（AUCIDeg,0-12h,SS/AUCIDeg,τ,SS）、最高血清中IDeg濃度（Cmax,IDeg,SS）、Cmax,IDeg,SS到達時間（tmax,ins,SS）、各投
与間隔の最後のIDegトラフ濃度（ITCIDeg）、IDegの消失半減期（t½,IDeg,SS）、定常状態のAUCIDeg,0-24hと単 回投与後のAUCIDeg,0-24hの比（AUCIDeg,τ,SS/AUCIDeg,0-24h,SD）、定常状態のCmax,IDegと単回投与後のCmax,IDegの比
（Cmax,IDeg,SS/Cmax,IDeg,SD）、IDeg濃度の消失速度定数（z,ins,SS）
単回投与後：単回投与後の投与後0～24時間における血清中IDeg濃度推移曲線下面積（AUCIDeg,0-24h,SD）、
最高血清中IDeg濃度（Cmax,IDeg,SD）、Cmax,IDeg,SD到達時間（tmax,IDeg,SD）及びIDegのonset of appearance
薬物動態に関するすべてのセカンダリーエンドポイントについては、治療別に要約した。対数変換した
AUCIDeg,τ,SS及びCmax,IDeg,SSは、時期、製剤及び用量をカテゴリー効果、被験者を変量効果として含めた線形
混合モデルを用いて解析した。不等分散であることを考慮に入れて、誤差分散は製剤に依存するものとし た。さらに探索的解析として、用量血中濃度関係をある関数形式（例えば対数変換したエンドポイントと 用量との線形関係）で記述し、検討した。
安全性に関するエンドポイントの解析
安全性に関するエンドポイントは、有害事象、身体所見、バイタルサイン、心電図、低血糖及び安全性に 関する臨床検査項目である。
すべての安全性に関するエンドポイントについて、一覧表を作成し、記述統計量で要約した。
被験者背景：
無作為割り付けされ、治験薬の投与を受けた49例の被験者はすべて白人であり、大部分が男性であった。
平均年齢は58.7歳、平均BMIは29.6 kg/m2であった。糖尿病罹病期間の平均は14年であり、HbA1cの平均 は7.6%、Cペプチドの平均は0.44 nmol/Lであった。
有効性の結果及び結論：
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薬力学的作用
IDeg 100単位/mL製剤の血糖降下作用（AUCGIR,τ,SS）は、用量（0.4単位/kg、0.6単位/kg又は0.8単位 /kg）の増加に伴い用量線形的に増加した。
GIRmax,は用量の増加に伴い増加した。IDeg 100単位/mL製剤のtGIRmax,SSは投与後11～13時間であり、
0.6単位/kgのIDeg 200単位/mL製剤のtGIRmax,SSは投与後12時間であった。
IDeg 100単位/mL製剤及び200単位/mL製剤いずれも、AUCGIR,0-12h,SSとAUCGIR,τ,SSの比はほぼ0.5であ り、各投与間隔（0～24時間）における投与開始後～12時間及び投与後12時間以降の血糖降下作用は同 様であることが示された。
IDeg 100単位/mL製剤の3用量及びIDeg 200単位/mL製剤いずれも、26時間を越える血糖降下作用を有 することが示された。26時間グルコースクランプ施行中に血中グルコース濃度が8.3 mmol/Lを超えた
（効果の終了と定義される）被験者は認められなかった。
IDeg 100単位/mL製剤及び200単位/mL製剤のGIR推移プロファイルは、平坦で安定していた。
Treatment IDeg 100U/mL 0 4U/kg IDeg 100U/mL 0 6U/kg IDeg 100U/mL 0 8U/kg
Glucose Infusion Rate (mg/(kg*min))
0 1 2 3 4 5 6
Time since injection (hours)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Treatment IDeg 200U/mL 0 6U/kg
Glucose Infusion Rate (mg/(kg*min))
0 1 2 3 4 5 6
Time since injection (hours)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
図1 定常状態における投与後24時間の平均GIR推移プロファイル〔0.4単位/kg、0.6単位/kg又は0.8単 位/kgのIDeg 100単位/mL製剤（左）及びIDeg 200単位/mL製剤（右）〕
薬物動態
IDeg 100単位/mL製剤の総曝露量は用量の増加に伴い用量比例的に増加した。用量（対数変換後）に対
する対数変換されたAUCτ,SSの傾きの推定値は、それぞれ0.93〔95%信頼区間：[0.82; 1.03]〕であった。
IDeg 100単位/mL製剤の最大曝露量は用量の増加に伴い用量比例的に増加した。用量（対数変換後）に
対する対数変換されたCmax,SSの傾きの推定値は、それぞれ0.94〔95%信頼区間：[0.81; 1.08]〕であった。
IDeg 100単位/mL製剤及び200単位/mL製剤いずれも、AUC0-12h,SSとAUC,SSの比はほぼ0.5であった。各 投与間隔（0～24時間）における投与開始後～12時間及び投与後12時間以降のIDegの曝露量は同様で あることが示された。
IDeg 100単位/mL製剤及び200単位/mL製剤の薬物動態プロファイルは、平坦で安定していた。
AUCIDeg,,SS及びCmax,IDeg,SSは、IDeg 100単位/mL製剤と比較し200単位/mL製剤でわずかに小さかった。
終末相の消失半減期（調和平均）は、3用量のIDeg 100単位/mL製剤で25.1時間、0.6単位/kgのIDeg 200単位/mL製剤で26.2時間であった。
IDeg 100単位/mL製剤のonset of appearanceは投与後35～46分であり、高用量でより早かった。IDeg 200 単位/mL製剤のonset of appearanceは投与後51分であった。
IDeg 100単位/mL製剤及び200単位/mL製剤のいずれも、投与後48～72時間（2～3日）で定常状態に達 し、定常状態と単回投与後の総曝露量の比は1.8～2.2であった。
安全性の結果及び結論：
IDeg 100単位/mL製剤を投与された被験者で13例（27%）に計21件、IDeg 200単位/mL製剤を投与され Page 188 of 2204