既往としても認めなかった．
脳 MRI では施行しえた全員で，小脳と橋萎縮，さ らには多系統萎縮症に特徴的とされる（また近年 SCA でもみられうることが知られている）hotcross bunsign（十 字 サ イ ン）9〜13）ま た は pontinemidline
linearhyperintensity（橋正中線状高信号）のいずれ かがみられた（図 1b）．また，さらにそのうち 1 名で は，同じく多系統萎縮症にみられる中小脳脚の高信号 が fluid attenuated inversion recovery（FLAIR）に て観察された．全員に診察または詳細な聞き取りを行 図 1．本邦 SCA34（p.W246G 変異）2 家系
a：本邦の SCA34（p.W246G）の 2 家系の家系図．矢印は発端者を示す．四角印は男性，丸印は女 性を示す．黒く塗りつぶされた印は小脳症状を有する．グレーで塗りつぶされた印は聴取された家族 歴から発症していたと推測したことを意味する．斜め線は死去された方を示す．＋/- はヘテロ接合体 を，-/- は野生型のホモを意味する．エクソームシーケンシングは 3 人の構成員（II─1，III─1，および III─2（［家系 A］）で行った．
b：SCA34（p.W246G）患者の脳 MRI 所見．右は T1WI の矢状断，左は橋の T2WI の水平断．矢状断 では小脳および脳幹（橋底部）に萎縮を認めた（矢印）．水平断では十字サイン（矢頭）を認めた．
c：ELOVL4 遺伝子における p.W246G 変異では，ゼブラフィッシュからヒトまで進化的に高度に保存 されている 246 番目のトリプトファン残基がグリシン残基に置換されている．
b．
c．
a．
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
家系 A 家系 B
い，皮膚ではとくに病変はみられず既往もなかった．
眼科診察（1 名で眼底診察，OCT，色覚検査，視野検 査などを行った）で異常を認めなかった．
血漿中の極長鎖脂肪酸の検査（採血後，SRL にて C24：0/C22：0，C25：0/C22：0，C26：0/C22：0 比 をガスクロマトグラフィー/質量分析［C24：0 は C24 炭素鎖をもつ飽和脂肪酸を意味する］）を行い，明ら かな異常を認めなかった．
本家系の原因遺伝子変異を同定するため，分子遺伝 学的解析として，ゲノムワイド SNP アレイを用いた 連鎖解析およびエクソーム・ホールゲノムシーケンシ ングを組み合わせる手法を用いた．Genomewide SNP6.0 アレイ（アフィメトリクス社）を用いて家系 A の 7 名の DNA で連鎖解析を行い，SNPHiTLink/
MERLIN を用いて浸透率約 1 を仮定したパラメトリ ック連鎖解析を行った14，15）．家系 A のうち 3 名でイ ルミナ HiSeq2000 にてエクソームシーケンシングを
行った16，17）．そのうち 1 名ではさらにホールゲノム
シーケンシングを行い，STR（shorttandemrepeat）
配列の解析も行った．
家系 A のうち 7 名を対象に，連鎖解析により主に 染色体 1，2，6，9 に LOD 値＞0 となる連鎖候補領域 が認められた．とくに LOD 値 1.45 以上の領域が染色
体（1，2，6，9）で 33.4Mb，34.7Mb，58.7Mb，
18.0Mb の長さでおのおの認められた．エクソームシ ーケンスで同定した非同義置換のバリアントのうち，
LOD 値＞0 の領域に存在し，かつ公共データベース や日本人 in-house コントロールデータベースに存在 しないものを選択し，さらに 2 名（家系 A 内）が研 究に参加了承したため，この 2 名を加えた家系 A 内 でサンガー法18）にて共分離を確認したところ，唯一 ELOVL4 遺伝子のヘテロ接合性の新規変異 c.736T＞
G，p.W246G のみが家系内で共分離を示した．また，
家系 B の発症者 2 名で ELOVL4 の全コーディング領 域をサンガー法で確認したところ，まったく同じ変異 が同定された．ホールゲノムシーケンスはエクソーム に加えてコーディング領域の変異同定の補助として使 用し，さらに 2 家系の共通祖先からの変異かどうかを 評価するために，ホールゲノムシーケンスで同定した まれな SNP を利用して 2 家系の ELOVL4 遺伝子の 周囲 211kb の haplotype を推定すると（組換えが最 少となるように reconstruction を行った），共通祖先 を有さない可能性が高いと考えられた．このため，
ELOVL4 の当該変異が本疾患の原因遺伝子変異であ る可能性をより強く示唆する結果であった．
SNP アレイのデータから PennCNV19）を用いてコ 表 1．本邦 SCA34（p.W246G）2 家系の構成員の臨床的特徴
家系 構成員
年齢/
性別 発症 年齢
失調/
構音障害
眼振 自律神経障害 重症度 その他の所見 MRI 所見
Ⅱ─1/A 82/M 46 ＋/＋ ＋ 排尿障害（頻尿），
便秘，Schellong 試験陰性
重症（車椅子．
60 歳 よ り 杖 歩行）
眼球運動麻痺，輻輳障害，
腱 反 射 亢 進，Babinski 徴 候陽性，軽度の動作緩慢，
まれにミオクローヌス
大脳・橋・小脳萎縮，十字 サイン，陳旧性梗塞
Ⅱ─3/A 70/F 56 ＋/＋ ＋ 排尿障害（便秘） 中等症（歩行 器）
眼球運動麻痺，輻輳障害，
腱 反 射 低 下，Babinski 徴 候陽性．合併症：くも膜下 出血（クリッピング後），
糖尿病，高血圧症
NoData（CT で橋・小脳萎 縮）
Ⅱ─4/A 68/F 25 ＋/＋ ＋ 排尿障害，便秘 中等症 眼球運動麻痺，輻輳障害，
膝蓋腱反射亢進，Babinski 徴候陽性．合併症：糖尿病
橋・小脳萎縮，橋正中部高 信 号．中 小 脳 脚 に FLAIR で高信号
Ⅲ─1/A 47/M 37 ＋/＋ － （－） 軽症 滑動性眼球運動障害，下肢 腱反射亢進
橋・小脳萎縮，十字サイン
Ⅲ─2/A 44/M 33 ＋/＋ － （－） 軽症 滑動性眼球運動障害 NoData
Ⅲ─4/A 47/F 35 ＋/＋ ＋ （－） 軽症 滑動性眼球運動障害，下肢 腱反射亢進
橋・小脳萎縮．橋正中部高 信号
Ⅲ─5/A 43/F 30 ＋/＋ ＋ （－） 軽症 滑動性眼球運動障害，腱反 射亢進
橋・小脳萎縮，十字サイン
Ⅱ─2/A 78/M －/－ － （－） 症状なし None NoData
Ⅲ─3/A 41/F －/－ － （－） 症状なし None NoData（CT で正常）
Ⅱ─1/B 80/M 30 ＋/＋ ＋ 排尿障害（頻尿） 中等症～重症
（歩行器）
滑動性眼球運動障害，腱反 射亢進．前立腺肥大
NoData（CT で脳幹・小脳 萎縮）
Ⅲ─1/B 56/M 13 ＋/＋ ＋ None 中等症 腱反射亢進 橋・小脳萎縮，十字サイン 注：1 列目は，図 1 家系図における各構成員の番号を示す．たとえば，II─1/A は家系 A のⅡ─1 であることを表している．
ピー数変異を検索すると，家系内で疾患と共分離する コピー数変異は存在しなかった．生命情報学的機能予 測ツール［Polyphen─2：0.963（damaging），SIFT：
0.000（damaging），MutationTaster：1.000（damag-ing），LRT：1.000（damaging）］20〜23）からは，ELOVL4 の p.W246G の変異が進化上高度に保存されたアミノ 酸に生じる damaging な変異であることを支持する結 果であった．