TCR については患者間で共通したがん特異的 TCR がしばしばみられる8〜10）ことと対照的であり，われ われは腫瘍環境の免疫グロブリン・レパトアにさらに 興味をもって詳細な解析をすすめた．
の再構築抗体を作成して硫酸化糖鎖との反応性を検討 し た と こ ろ，合 計 14 種 の 再 構 築 抗 体 の う ち 5 つ
（5/14：35.7％）において硫酸化糖鎖に対する反応性 が認められた（図 3）．これらの事実から，硫酸化グ リコサミノグリカンが主要ながん液性免疫抗原である ことが明らかになった．
さらに興味深いことに，in vitro の機能解析によっ て，これらの抗硫酸化グリコサミノグリカン抗体が胃 がんだけでなくさまざまながん種のがん細胞株に対し て明瞭な増殖抑制効果を呈することがわかった（図 3）．なお，このような増殖抑制効果は培養培地へのヘ パリン添加によって容量依存的に阻害されたことか ら4），これらの抗体が特異的に硫酸化糖鎖と反応して いることが再確認された．また，このような増殖抑制 現象は，ADCC 活性や CDC 活性を要することなく引 き起こされていることから，これらの抗体は，硫酸化 グリコサミノグリカンが有するなんらかの増殖活性化
機構11，12）に対して阻害的に作用していることが考え
られる．
ヒト腫瘍環境の免疫ゲノム解析から同定された免疫 グロブリン分子の機能解析によって，これまで明らか でなかった B 細胞腫瘍免疫のさまざまな側面が明ら かになった．もっとも重要な点は，がん環境の液性腫 瘍免疫には，自己抗原的タンパクに対する自己免疫的 反応も多くみられる一方で，がん細胞に対する反応性 や増殖抑制効果を呈する機能性抗腫瘍抗体の産生も確 かにみられるという点である．つまり腫瘍環境には，
がんと拮抗する B 細胞腫瘍免疫が潜在的に存在して いるといえる．また，腫瘍環境で高頻度にみられる主 要な液性腫瘍免疫抗原として硫酸化グリコサミノグリ カンがはじめて明らかになり，抗腫瘍活性を有する抗 硫酸化グリコサミノグリカン抗体の臨床応用の可能性 を含めて，液性がん免疫を基軸とした新しいがん治療 法の開発が検討されうると考えられる．
Ⅴ．ま と め
本稿では，次世代シーケンスを用いた免疫ゲノム解 析から明らかになった胃がん腫瘍免疫の最新の知見に ついて紹介した．本研究によって同定された主要な液 性腫瘍免疫抗原としての “硫酸化グリコサミノグリカ ン” および “抗硫酸化グリコサミノグリカン抗体” を 基軸として将来的に展開できそうな臨床応用の可能性 を図 4 に示す4，13）．さまざまな抗体誘導体医薬品とし ての応用可能性に加えて，硫酸化グリコサミノグリカ ンのがんワクチンとしての応用可能性も興味深いとこ ろである．本研究の成果が，難治性がんとして知られ
るびまん型胃がんに対する新しい治療法の確立に少し でも役立てば幸甚である．
また，患者の HLA タイプと TCR/ 免疫グロブリ ン・レパトアとの相関性，背景胃粘膜のピロリ菌感染 とレパトアとの関連性，抗原受容体アミノ配列におけ る somatichypermutation の組成から定義されるク ローン選択圧から抗体の機能性を推定する解析法など，
誌面の関係で紹介できなかった内容も多い．興味をも たれた場合には，ぜひ実際の論文（CellReports20：
1073─1087，2017）を参照していただければ幸いであ る．
文 献
1） KakiuchiM，NishizawaT，UedaHetal：Recur-rent gain-of-function mutations of RHOA in dif-fuse-typegastriccarcinoma．NatGenet46：583─
587，2014．
2） Cancer Genome Atlas Research Network：Com-prehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma．Nature513：202─209，2014．
3） Wang K，Yuen ST，Xu J et al：Whole-genome sequencing and comprehensive molecular profil- ingidentifynewdrivermutationsingastriccan-cer．NatGenet46：573─582，2014．
4） KatohH，KomuraD，IshikawaSetal：Immuno- geneticprofilingforgastriccancersidentifiessul-fatedglycosaminoglycansasmajorandfunctional Bcellantigensinhumanmalignancies．CellRep 20：1073─1087，2017．
5） NewmanAM，LiuCL，GreenMRetal：Robust enumeration of cell subsets from tissue expres-sionprofiles．NatMethods12：453─457，2015．
6） MurphyK，WeaverC：Janeway’sImmunobiology，
9th ed，Garland Science/Taylor & Francis，Ox-ford，2017．
7） CalisJJ，RosenbergBR：Characterizingimmune repertoires by high throughput sequencing：
strategiesandapplications．TrendsImmunol8：
581─590，2014．
8） Shugay M，Bagaev DV，Zuyagin IV et al：VD-Jdb：a curated database of T─cell receptor se-quenceswithknownantigenspecificity．Nucleic AcidsRes46：D419─D427，2018．
9） Munson DJ，Egelston CA，Chiotti KE et al：
Identification of shared TCR sequences from T cellsinhumanbreastcancerusingemulsionRT-PCR．ProcNatlAcadSciUSA113：8272─8277，
2016．
10）Beausang JF，Wheeler AJ，Chan NH et al：T cellreceptorsequencingofearly-stagebreastcan-cer tumors identifies altered clonal structure of the T cell repertoire．Proc Natl Acad Sci USA 114：E10409─E10417，2017．
11）Sasisekharan R，Shriver Z，Venkataraman G et
al：Roles of heparan-sulfate glycosaminoglycans incancer．NatRevCancer2：521─528，2002．
12）Knelson EH，Nee JC，Blobe GC：Heparan sul-fate signaling in cancer．Trends Biochem Sci
39：277─288，2014．
13）石川俊平：リンパ球レパトアシーケンスによるがん 免疫微小環境解析．実験医学36：314─322，2018．
Identificationofsulfated-glycosaminoglycansasmajor andfunctionaltumorantigens
HirotoKatoh，DaisukeKomura，ShumpeiIshikawa
DepartmentofGenomicPathology，MedicalResearchInstitute，TokyoMedicalandDentalUniversity Summary
GastriccancerisoneofthemostprevalentmalignanciesinAsiancountriesincludingJapan，and establishmentofeffectivetreatmentoptionsforgastrictumors，especiallyfordiffuse-typegastric cancer（DGC），known as the worst prognostic subtype，is highly demanded．Recent large-scale genomicsequencinganalyseshaverevealedthegloballandscapeofsomaticgeneticabnormalities relatedtogastriccancers；however，DGCisknowntoharborlowerfrequenciesofgeneticabnor-malities，andthusithasbeendifficulttoidentifynoveltargetsformoleculartargettherapies．In addition，duetothelowfrequenciesofgeneticabnormalityinDGCs，acquisitionofNeo-antigens，
potentialtargetsofanti-tumorimmunity，alsoexhibitlowerfrequencies．Therefore，itiswarrant- edtodevelopnovelanti-tumorimmunotherapiesbystandingonadifferentperspectivefromcon- ventionalimmune-checkpointblockades．ThegeneralpictureoftumorimmunityinDGCmicro-en-vironments has not been fully clarified，and comprehensive profiling of the anti-tumor immune systeminDGCsisnecessary．Here，byastate-of-the-artimmunogeneticsequencing，weobtained multipleofnovelaspectsofhumoralanti-tumorimmunity；thus，wewouldliketotakethisoppor-tunitytointroduceourresearchachievements．
Keywords：gastriccancer，anti-tumorimmunity，immunogenetics，therapeuticantibody，sulfated-glycosaminoglycan
Ⅰ．は じ め に
尿路感染症は泌尿器科に限らず実地医家がしばしば 目にする感染症であり，基本的な診断・治療について の知識は備えておく必要がある．米国における尿路感 染症患者の外来医療機関受診は年間 700 万件であり，
そのうち 200 万件を急性膀胱炎が占めている1）．同国 において使用されるすべての抗菌薬のうち，15％ が 尿路感染症治療に使用されており，その薬剤コストは 年間 10 億ドル，治療にかかる総コストは 16 億ドルで あるといわれている．入院を要するのは年間 10 万件 であり，多くは急性腎盂腎炎である．また入院中に原 疾患とは別に発生する細菌感染症の 40％ が尿路感染 症であって，ほとんどは尿道留置カテーテルに関連し たものである．院内感染による尿路感染が発生すると 一つの入院につき 500〜1,000 ドルの余剰コストがか かるといわれている2）．
本稿では尿路感染症を概説するにあたって，内容を，
抗菌薬耐性化の背景，非複雑性尿路感染症，複雑性尿 路感染症に大別し，非複雑性尿路感染症として，急性 膀胱炎，急性腎盂腎炎，妊娠中の尿路感染症を，複雑 性尿路感染症として尿路結石に伴う尿路感染症，カテ ーテル関連尿路感染症について述べることとする．