自閉症スペクトラム障害や統合失調症などの疾患に おいて，脳の形成異常の関与が報告されている41）． 自閉症スペクトラム障害や統合失調症の危険因子であ り，なおかつ脳の形成に影響を及ぼす因子として，遺 伝的要因のほかに，周産期傷害，超早産児，ウイルス 感染，母体肥満，母体ストレスなどの環境要因が知ら
れている42〜44）．遺伝的要因に比べ，胎児期の環境要
因がどのような機序で脳の形成異常を起こすのかは不 明である．周産期傷害，超早産児の場合，脳虚血が起 こり，細胞外グルタミン酸濃度が上昇することが知ら れている45）．さらに，ウイルス感染，高血糖，母体 ストレスによりグルタミン酸トランスポーターの発
現・機能が低下することが報告されている46，47）．つ まり，自閉症スペクトラム障害や統合失調症の発症を 高める環境要因は，共通してグルタミン酸トランスポ ーターの機能を障害し，細胞外グルタミン酸濃度を上 昇させる可能性がある（図 10）．また，自閉症スペク トラム障害や統合失調症の発症に関与する GLT1 お よび GLAST の遺伝子変異も報告されており，グルタ ミン酸の過剰による脳形成異常が自閉症スペクトラム 障害や統合失調症の発症に関与する可能性は高い（図 10）．筆者らの作成した DK マウスは，細胞外グルタ ミン酸が過剰になる状態を再現したモデルであり，自 閉症スペクトラム障害や統合失調症に似た脳形成異常 を示す．たとえば，自閉症スペクトラム障害や統合失 調症の危険因子の一つである超早産児（妊娠週数 28 図 10．グルタミン酸トランスポーターに異常をもたらす精神疾患の危険因子
グルタミン酸輸送体 GLT1 の機能を障害
【遺伝子変異】
母体肥満
【高血糖】
ウイルス感染
【炎症性サイトカイン】
超早産児 周産期傷害
【胎児脳虚血】
ストレス
【ホルモン】
【β─catenin】
【高脂肪食】
統合失調症：GLT1 の機能低下を示す rare variant （R115H）
GLT1 の発現量が低下する GRM3 の SNP が高頻度 自閉症 ：感受性部位 11p12─p13 は GLT1 の近傍
てんかん ：early-onset epileptic encephalopathy 患者の G82R early myoclonic encephalopathy 患者の L85P
図 11．超早産児，胎児脳虚血モデル，DK マウスは似た脳形成異常を示す 子宮動脈結紮による
胎児脳虚血モデル 皮質下神経細胞の増加と
細胞移動の遅れ
WM GM
対照 胎児脳虚血
超早産児の脳病理所見 皮質下神経細胞の増加
WM WM
対照児 MAP2超早産児
グルタミン酸輸送体 GLAST&GLT1KO マウス
皮質下神経細胞の増加と 細胞移動の遅れ
野生型 GLAST─/─/GLT1─/─
週未満で産まれた子）では，DK マウスと同じ皮質下 神経細胞の増加がみられる（図 11）．さらに，胎児脳 虚血のモデルである子宮結紮モデルにおいても，DK マウスと同様な神経細胞移動の障害による大脳皮質の 層形成異常が観察された48）．これらの結果は，自閉 症スペクトラム障害や統合失調症の危険因子がどのよ うな機序で脳の形成障害を起こし，症状を引き起こす のかを解明する手がかりとなる．
Ⅷ．お わ り に
DK マウスで観察される脳の形成異常は，自閉症ス ペクトラム障害や統合失調症の脳形成異常と似ている．
また，自閉症や統合失調症の危険因子として知られて いる周産期傷害，超早産，ウイルス感染，母体肥満，
母体ストレスはすべて，グルタミン酸トランスポータ ーの発現・機能を障害し，細胞外グルタミン酸濃度を 上昇させる（図 10）．さらに，統合失調症の患者で GLAST，GLT1 の遺伝子欠損や GLT1 のミスセンス 変異が報告され49〜51），GLT1 が自閉症スペクトラム 障害のリスク遺伝子座の近傍に位置することが知られ ている52）．つまり，自閉症スペクトラム障害や統合 失調症の危険因子である環境要因（周産期傷害，超早 産，ウイルス感染，母体の肥満，母体のストレス）お よび遺伝的要因（GLAST，GLT1 の欠損，ミスセン ス変異）のすべての共通経路として，グルタミン酸ト ランスポーターの障害による細胞外グルタミン酸濃度 の上昇，それによるグルタミン酸受容体（とくに NMDA 型受容体）の過剰な活性化がある．グルタミ ン酸は，神経伝達物質として重要なだけでなく，脳の 初期形成および神経回路の再構築・維持にとっても必 要不可欠である．過剰なグルタミン酸シグナルは，脳 の形成障害，神経細胞死，神経可塑性の障害を介し，
さまざまな精神神経疾患の発症に関与すると考えられ る．グルタミン酸トランスポーターを活性化する化合 物は，過剰なグルタミン酸シグナルを抑制し，新しい 精神神経疾患の治療薬として期待される3）．
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Abnormalbraindevelopmentandglutamate
KohichiTanaka
LaboratoryofMolecularNeuroscience，MedicalResearchInstitute，
TokyoMedicalandDentalUniversity Summary
Alargebodyofinvitroevidenceindicatesthattheneurotransmitterglutamateisimportantinear- lierbraindevelopmentalevents，suchascellproliferation，radialmigration，andneuronaldiffer- entiation．Paradoxically，loss-of-functionmousemodelsofglutamatergicsignalingthataregenerat-edbydeletionofglutamatereleaseoritsreceptorsdisplaylittle，ifany，developmentaldefects．
Thesestudiessuggestthatearlyglutamatesignalingmaybedispensable．However，becausecom-pensatorymechanismscouldreducetheseverityofabrainphenotypeinloss-of-functionmodels，
glutamatemaystillplayaroleinbraindevelopment．Toovercomethispotentialconfound，weex-aminedthedirectconsequencesonbraindevelopmentofextracellularglutamatebuildupduetothe depletion of the glutamate transporters GLAST and GLT1．GLAST/GLT1 double knockout mice
（DK）show multiple brain defects，including cortical，hippocampal，and amygdalar disorganiza-tionwithperinatalmortality．Severalessentialaspectsofneuronaldevelopment，suchasstemcell proliferation，radialmigrationandneuronaldifferentiation，wereimpairedinthesemutants．The deletionofNMDAreceptor1subunitinDKmicealmostcompletelyrescuedthesebraindefects．
These results indicate that excess glutamate signaling in the prenatal stage compromises early braindevelopmentviaoverstimulationofNMDAreceptors．Fetalhypoxiaisacommonriskfactor forarangeofneuropsychiatricdisordersincludingschizophreniaandautismspectrumdisorder．
Sinceglutamate-mediatedexcitotoxicityisconsideredasanimportantmechanismofbraininjuries duetofetahypoxia，DKmicemaybeusefulforexaminingmolecularmechanismsoffetalbrainin-juryandtheetiologyofneuropsychiatricdisorders．
Keywords： glutamate，transporter，NMDAreceptor，autismspectrumdisorder，schizophrenia，brainde-velopment，extremelypreterminfant
Ⅰ．は じ め に
胃がんはとくにアジア諸国においてもっとも高頻度 な悪性腫瘍の一つであり，なかでも予後がわるい亜型 として知られるびまん型胃がん（スキルス胃がん）に ついては，有効な治療法の開発が望まれている．しか しながら，びまん型胃がんは胃がんの中でも遺伝子変 異の数が少ないサブタイプとして知られており1〜3）， 分子標的治療のターゲットとなりうる遺伝子異常につ いても，以前にわれわれが同定した RHOA 遺伝子変 異1）を除いては高頻度なものはみつかっていない．
また，遺伝子変異の数が少ないことから腫瘍免疫反応 のターゲットとなる neo-antigen の獲得も少なく，近 年注目を集める免疫チェックポイント阻害による腫瘍 免疫療法についても効果が弱い可能性がある．したが って，びまん型胃がんについては，従来の分子標的治 療や腫瘍免疫療法とは異なる視点に立つ新しいストラ テジーの治療法の確立が必要と考えられる．
本研究では，胃がん組織における腫瘍免疫の全体像 のプロファイリングから始まり，次世代シーケンスを 用いた新しい「免疫ゲノム解析」をすすめることで，
びまん型胃がん環境における液性腫瘍免疫についての 興味深い知見を得ることができたので紹介したい4）． なお，誌面との関係で論文の内容を抜粋する形で紹介 する．