いくつかの生化学的な実験・研究から，ELOVL4 は分子的には（詳細は未解明であるが）恐らくヘテロ オリゴマーを形成し，複合体として小胞体膜内で機能 していると考えられている．
図 3．ELOVL4 と ELOVL5 の一次配列・二次構造の比較
a，b：それぞれ ELOVL4，ELOVL5 の二次構造（予測）を小胞体膜との関係で示す．ELOVL4 の 246 番目のトリプトファン残基は膜貫通領域 6 と 7 の間の小胞体側のループの C 末側にある ことが予想された．興味深いことに，SCA38 の原因となる ELOVL5 の 230 番目のグリシン残 基も同様の位置に存在することが予想された．
c：ヒト ELOVL4，ELOVL5 のアミノ酸一次配列比較．一次配列のアラインメントにおいてもほ ぼ同様の位置に存在することが予想された．
b．
c．
a．
W246 G230
したがって，膜の内外（細胞質内 vs 小胞体内腔）
の配置（トポロジー）において，変異部位のアミノ酸 残基がどこにあるかを推測することは変異同士の症状 との対応を考えるうえで役に立つ（なお，X 線結晶 回折は現時点で未報告）と考え解析することとした．
従来，ELOVL4 は 5 回膜貫通型のタンパク質である ことが予想されてきた．これは主に古典的な Kyte-Doolittle の 予 測 方 法 に 基 づ い て い る37）．一 方 で ELOVL4 の yeast ホモログである Sur4p/Elo3p では，
最近の報告では 7 回膜貫通を示唆する結果であっ た38）．さらに近年，新しいアルゴリズムに基づく，
より精確なトポロジー予測の方法がいくつか報告され ており，筆者らはこれらを用いて ELOVL4 の変異部 位と膜貫通構造との相互関係を解析してみた．その結 果は複数の生物情報学的方法（MEMSAT─SVM，
MEMSAT3，ENSEMBLE，PHOBIUS，TM─
HMM2）39〜43）で，意外にも ELOVL4 の 7 回膜貫通型 構造を予測するものであった（図 3）．さらに興味深 い こ と に，ELOVL4 の W246 と ELOVL5 の G230 はアミノ酸配列の一次構造比較においても，二次構造 予測・トポロジー予測における比較においても，ほぼ 近似の部位に存在していることが示された［一方で皮 膚症状を生じる SCA34（p.L168F）に関連する 168 番 目のロイシン残基は酵素活性中心により近い位置にあ る］44）．このことから，ELOVL4p.W246G 変異によ る SCA34 と ELOVL5p.G230V 変異による SCA38 は なんらかの共通した分子病態を有していることが考え られる．
Ⅵ．お わ り に
筆者らは，脊髄小脳失調症の原因遺伝子探索と病態 機序解明，治療法開発を目指して研究を行っているが，
そ の 過 程 で 上 記 の よ う な 生 物 学 的 に も 興 味 深 い SCA34 と遭遇するにいたった．ELOVLs の異常から 神経変性につながるメカニズムは現在いまだ未解明で あり，今後の発展が期待される．とくに脂質の神経生 物学は未知の領域であり，SCA34，SCA38 のみなら ず，ほかの神経変性疾患にとってもキーポイントとな る分子的な機序に基づいている可能性が十分にあり興 味深い．
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SpinocerebellarataxiacausedbyELOVL4and ELOVL5mutations
KokoroOzaki1，HidehiroMizusawa2，KinyaIshikawa3，TakanoriYokota1
1 DepartmentofNeurologyandNeurologicalScience，GraduateSchoolofMedicalandDentalScienc-es，TokyoMedicalandDentalUniversity
2TheNationalCenterHospital，NationalCenterofNeurologyandPsychiatry
3DepartmentofPersonalizedMedicine，TokyoMedicalandDentalUniversity，TokyoMedicaland DentalUniversityHospital
Summary
Spinocerebellarataxia（SCAs）isanautosomaldominantneurodegenerativedisorderthatpresents asslowlyprogressiveataxiaandotherneurologicalsymptoms．Althoughapproximately30genes have been identified to cause SCA，approximately 20% families with SCA remain unidentified．
MutationsinELOVL4andELOVL5genesthatcauseSCA34andSCA38，respectively，havebeen recentlyidentified．Molecularpathologicmechanismsconcerninghowmissensemutationsinfatty acidelongases，suchasELOVL4andELOVL5，leadtoSCAareyettobeidentified．Inthisre-view，we discuss recent molecular genetic studies investigating neurodegenerative disorders causedbymutationsinELOVL4andELOVL5．
Keywords：spinocerebellarataxia，fattyacidelongase，moleculargenetics，cerebellarataxia，hot crossbunsign