440 化学と生物 Vol. 55, No. 7, 2017
生合成仮説に基づいたナフトキノン二量体天然物の全合成
天然物化学における有機合成化学の役割
全合成研究は天然から得られる有機化合物（天然物）
を入手容易な化合物から人工的に合成する研究である．
20世紀に花開いたこの研究分野から，これまで数多く の天然物の全合成が達成され，またその過程でさまざま な反応が開発されてきた．天然から得られる化合物をな ぜわざわざ合成する必要があるのか？̶化合物の構造決 定，微量天然物の供給，新規反応の開発などさまざまな 目的が考えられる．そのなかで本稿では化合物の構造決 定に注目する．天然物を植物や微生物から直接単離する 際，得られるサンプル量はしばしばごく微量となる．そ の貴重なサンプルを用いて正確に構造を決定するのは至 難の業である．特に自然界は，右手と左手のように鏡写 しの関係にある構造（鏡像異性体）のうちどちらか一方 のみを生産している場合が多く，単離した天然物が右 手・左手どちらに相当するのか（絶対立体配置）を直接 決定するのは困難を極める．X線結晶構造解析*1, (1〜3)， 円二色性（CD）もしくは振動円二色性（VCD）励起子 キラリティー法(4〜6)など，絶対立体配置を決定する手法 はいくつか存在する．しかしこれらを適用できずに絶対 立体配置が未決定なままの天然物も多い．一方，全合成 では単純な原料から段階的に天然物の骨格を構築するた め，目的の天然物だけでなく合成過程で得られる安定な 中間体を用いて詳細な構造決定を行うことが可能であ る．本 稿 で は，最 近 筆 者 ら が 達 成 し たJuglocombin A （1），B （2），およびJuglorescein （3）の初の全合成
と絶対立体配置の決定について紹介する(7)．
筆者らが注目したJuglocombin A （1），B （2）および Juglorescein （3）は2005年に放線菌から単離されたナ フトキノン二量体天然物である(8)（図1A）．これら天然 物は，核磁気共鳴（NMR）を中心とした各種スペクト ルデータを詳細に解析することで，平面構造が決定され ている．一方，天然物のCDスペクトルなどから立体化 学の決定が試みられたが，相対および絶対立体配置の決 定には至っていない．そこでこれら天然物の全合成を行 い，絶対立体配置を決定しようと考えた．
今回われわれは天然物1~3の生合成仮説に着目し，合 成計画を立案した．天然物1~3は同種の放線菌より単離 されたナフトキノン天然物Juglomycin C （4）の二量化 反応を経て生合成されると推定されている（図1B）．こ の生合成仮説に基づき，天然物4あるいはその誘導体を フラスコ内で二量化させることができれば，天然物1~3 の骨格を効率的かつ立体選択的に構築できると考えた．
ここで天然物1~3の絶対立体配置は未決定であるが，天 然物4の絶対立体配置は 体であることが報告されてい
る(9, 10)．そこで，天然物4と同様の絶対立体配置を有す
る基質を用い合成を行った．実際の合成経路を図1Cに 示す．
まず2つの既知化合物5と6をカップリングして化合 物7を得た．その後化合物7の酸化を行い，Juglomycin C誘導体（8）を得た．ここで合成に用いた化合物6はL- アスパラギン酸より合成しており，これを用いて合成し た化合物8の絶対立体配置はJuglomycin C （4）と同じ
*1試料の結晶化を必要としない結晶スポンジ法も開発されている．
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体である．この化合物8を用いて鍵反応である二量化 反応を検討したところ，酸素雰囲気下に塩基（ジアザビ シクロウンデセン；DBU）を作用させることで所望の 二量化反応が進行し，化合物9を立体選択的に与えるこ とを見いだした．この二量化反応は括弧内に示すよう
に，安定な五員環配座（中央）を経由して立体選択的に 進行していると考えられる．
つづいて立体選択的に得られた二量体9を共通中間体 としてJuglocombin A （1），B （2）とJuglorescein （3）
の合成を行った．まず化合物1と2を合成するに当たり，
図1■（A）ナフトキノン二量体天然物Juglocombin A （1），B （2）およびJuglorescein （3）．（B）天然物1~3の推定生合成．（C）
天然物1~3の全合成．（D）化合物12のCDスペクトル
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鍵中間体9の2,3-位エポキシドの還元を検討した．種々 の還元条件（酢酸中亜鉛粉末を用いる条件や，トルエン 中でモリブデンヘキサカルボニルを作用させる条件な ど）を検討したが，一般的な手法はどれもうまく進行し なかった．さらなる検討の結果，ニコチンアミド誘導体
10および11を用いる条件でエポキシドの還元的開環̶
脱水̶生じたナフトキノンの還元を連続的に行うことに 成功し，安定な中間体12へと導くことができた．
ここで中間体12のCDスペクトルを測定し，合成品の 絶対立体配置を決定した（図1D）．まず中間体12には 合計8種類の立体異性体が考えられるが，二次元NMR スペクトル解析（ROESY）から相対立体配置を決定し，
2種類まで絞り込むことができた．つづいて2種類の立 体異性体［（2′ ,3′ ,9 ）-12および（2′ ,3′ ,9 ）-12］につ い て 計 算 化 学 的 手 法（時 間 依 存 密 度 汎 関 数 法；
TDDFT）(11)を用いてCDスペクトルを予測した．そし て計算により得られたCDスペクトルと実測のCDスペ クトルとを比較することで，中間体12の絶対立体配置 を（2′ ,3′ ,9 ）-12と決定した．
つづいて化合物12より4段階の官能基変換を行い，
Juglocombin A （1），B （2）の初の全合成を達成した．
また合成した1および2は単離者らの報告と同様に非常 に不安定であったため，単離文献に従い対応するジメチ ルエステル誘導体2′へと変換し構造決定を行った．合成 した誘導体2′の各種スペクトルデータは天然物誘導体の データと一致し，また比旋光度も一致したことから，天 然物の絶対立体配置を決定した．
つづいてもう一つの天然物Juglorescein （3）の合成に 移る．まず鍵中間体9より側鎖第一級アルコールをカル ボン酸へと酸化した後，さらに酸処理を行うと2,3-位エ ポキシドが開環し分子内でラクトンを形成した化合物 13が得られた．このとき酸で活性化したエポキシドの 背面から上部側鎖のカルボン酸が付加してエポキシドが 開環しラクトンが形成されると考えられる．そのため化 合物13の2 位 C‒O結合と3 位水酸基の間の立体化学は となる．以上の結果から化合物13の絶対立体配置 を2 ,3 ,2′ ,3′ ,9 であると決定した．最後に化合物13
よりラクトンの加水分解を行うことで，Jugloresce- in （3）の初の全合成を達成した．また合成品の各種ス ペクトルデータは天然物のデータと一致し，さらに比旋 光度の値も一致したことから天然物の絶対立体配置を決 定することができた．
以上のように，生合成仮説に基づいた合成経路を設計 することで，天然物Juglocombin A （1），B （2）および Juglorescein （3）を効率的に合成することに成功した．
特に全合成に推定生合成反応を取り入れることで，多数 の不斉点を有する天然物骨格を効率的かつ立体選択的に 構築することができた．その結果，全合成に必要な工程 数を大幅に減らすことに成功した．さらに合成品の絶対 立体配置を決定し，天然物のスペクトルデータと比較す ることで，これまで未決定であった天然物の絶対立体配 置を明らかにした．今後は合成品を用いた生物活性評価 や構造活性相関研究へと研究を展開していく予定であ る．
1) 田村千尋：化学と生物，18, 128 (1980).
2) Y. Inokuma, S. Yoshioka, J. Ariyoshi, T. Arai, Y. Hitora, K. Takada, S. Matsunaga, K. Rissanen & M. Fujita:
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5) 原田宣之，中西香爾： 円二色性スペクトル̶有機立体化
学への応用̶, 東京化学同人，1982.
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7) S. Kamo, K. Yoshioka, K. Kuramochi & K. Tsubaki:
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学・計算化学実験, 丸善株式会社，2006.
（加茂翔伍*1,2，吉岡 快*1，倉持幸司*2，椿 一典*1，
*1 京都府立大学大学院生命環境科学研究科，*2 東京理 科大学理工学部）
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化学と生物 Vol. 55, No. 7, 2017 プロフィール
加茂 翔伍（Shogo KAMO）
＜略歴＞2014年京都府立大学生命環境学 部生命分子化学科卒業／2016年同大学大 学院生命環境科学研究科博士前期課程修 了／同年同大学大学院生命環境科学研究科 博士後期課程入学，現在在学中／同年日本 学術振興会特別研究員DC1＜研究テーマ と抱負＞1,4-ナフトキノン二量体天然物の 全合成研究と活性機能評価＜趣味＞野球観 戦，散歩
吉 岡 快（Kai YOSHIOKA）
＜略歴＞2016年京都府立大学生命環境科 学科生命分子化学科卒業／同年同大学大学 院生命環境科学研究科応用生命科学専攻博 士前期課程入学，現在在籍中＜研究テーマ と抱負＞1,4-ナフトキノン天然物群の系統 的合成法の開発研究，スペルミン・スペル ミジンを検出する蛍光応答性試薬の開発研 究＜趣味＞スポーツ観戦
倉持 幸司（Kouji KURAMOCHI）
＜略歴＞2002年東京大学大学院農学生命 科学研究科応用生命化学専攻博士課程修 了／同年東京理科大学ゲノム創薬研究セン タ ー ポ ス ト ド ク ト ラ ル 研 究 員／2004年 エール大学分子細胞発生生物学部博士研究 員／2005年東京理科大学理工学部応用生 物科学科助教／2008年京都府立大学大学 院生命環境科学研究科准教授／2016年東 京理科大学理工学部応用生物科学科准教授
＜研究テーマと抱負＞天然有機化合物の全 合成・活性探索・作用機構解析，化学の視 点で生命現象を理解・考察できる学生を育 てる＜趣味＞お酒，北海道旅行＜所属研究 室ホームページ＞http://www.rs.tus.ac.jp/
kuramoch/
椿 一 典（Kazunori TSUBAKI）
＜略歴＞1987年京都大学工学部合成化学 科卒業／同年藤沢薬品工業（株）新薬研究所 研究員／1996年京都大学大学院薬学研究 科博士後期編入学／1998年京都大学化学 研究所助手／2005年同助教授／2008年京 都府立大学大学院生命環境科学研究科教授
＜研究テーマと抱負＞構造有機化学，超分 子化学，素反応開発，天然物合成，面白 か っ た ら な ん で もOK＜趣 味＞お 酒，ダ ジャレ，ラッパ吹き＜所属研究室ホーム ペ ー ジ＞http://www2.kpu.ac.jp/life̲envi- ron/syn̲chem̲fm/index.htm
Copyright © 2017 公益社団法人日本農芸化学会 DOI: 10.1271/kagakutoseibutsu.55.440
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