今日の話題
656 化学と生物 Vol. 51, No. 10, 2013
真菌選択的ミトコンドリア阻害薬− T-2307 −
真菌ミトコンドリアは ， 抗真菌剤の標的になりえるのか？
「カビ」や「酵母」と呼ばれる微生物である真菌は自 然界に広く存在し，チーズや酒などの醗酵食品の生産 や，ペニシリンをはじめとして，その二次代謝産物が医 薬品にも利用されている．真菌の大多数は人間に対して 無害であるが，ある種の真菌は人間に感染し真菌症を発 症させることが知られている．真菌症については，その 感染部位により表在性真菌症と深在性真菌症に分けられ る．前者は主に皮膚，粘膜または爪などに感染し，主要 なものとしては，「水虫」などが知られている．後者に ついては，抗がん剤による治療，エイズなどで免疫力の 低下した宿主の血液ならびに肺，肝臓，腎臓，脳など，
体の深部に真菌が侵入し感染を起こす疾患であり，多く の場合，重篤で急速に症状が悪化する．
深在性真菌症の治療薬としては，これまでにアゾール 系，ポリエン系，キャンディン系抗真菌薬が上市されて いる．1990年代に比べれば治療の選択肢は広がったと 言えるが，薬剤種はほぼこの3系統に限られており，依 然として限定された抗真菌スペクトルやブレイクスルー 感染症，耐性菌の出現や再燃などの課題も多いことか ら，新しい系統の抗真菌薬が必要とされている．
新しい抗真菌薬の開発が抗細菌薬に比べ難しい理由の 一つとして，真菌と宿主の細胞が同じ真核生物であるこ とから，選択毒性の期待される真菌特異的な作用部位が 限られる点が挙げられる．これまでも，抗真菌活性を示 す多くの化合物が国際学会などで報告されているが，実 際の臨床試験まで到達するものは少なく，この領域の薬 剤開発の困難さを物語っている．
我々は自社化合物ライブラリーの中から，既存の抗真 菌薬とは異なる化学構造ならびに作用機序を有する新規 抗真菌薬T-2307を創製した．本薬は現在，米国で臨床 第一相試験を実施している．本薬の化学構造上の特色 は，他の抗真菌薬にはないアリールアミジン構造であ る．本薬は，深在性真菌症の主要な原因菌であるカンジ ダ，クリプトコッカスおよびアスペルギルスに対して強 い抗真菌活性と幅広い抗真菌スペクトルを示す（図1） とともに，既存の薬物耐性株や低感受性の株にも同様の 活性を示す．これらの の強い抗真菌活性を反映 し，本薬はマウス感染モデルにおいても良好な治療効果 を示すことが（1, 2），また最近の検討ではマラリア原虫（3）
やニューモシスチスに対しても薬理作用を示すことが確 認されている．
本薬の作用機序は，真菌のミトコンドリア機能の阻害 である．これまでの検討で，本薬は真菌より抽出したミ トコンドリアの膜電位を阻害するが，哺乳動物（ラッ ト）由来のミトコンドリアの膜電位をほとんど阻害せ ず，その選択性は1,000倍以上であることを，また生細 胞を用いた検討でも真菌のミトコンドリアの機能を阻害 することを確認している（4）．
さらに，本薬は真菌の膜に存在するポリアミン輸送経 路を介して能動的に取り込まれるが，哺乳動物由来細胞 には取り込まれにくく，その選択性は100倍以上である ことも確認されている（5） （図2）．興味深い知見として は，本薬と構造類似体であり，ニューモシスチスに対す る治療薬として使用されているペンタミジンは，真菌ミ
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トコンドリアに対する膜電位阻害作用が本薬と同程度で あったにもかかわらず，試験管内での抗真菌活性は 1/100以下であったことから，両薬物の化学構造のわず かな違いが，真菌のトランスポーターの認識に影響を及 ぼしていると考えている（図3）．
以上，本薬は真菌の能動輸送系を介して細胞内に選択 的に取り込まれ，ミトコンドリアの膜電位を阻害するこ
とで真菌の生育を停止させる．真菌への取り込みとミト コンドリアの選択性を乗じた総体の選択性は10万倍以 上である．本薬の作用機序解析によって，同じ真核細胞 でも真菌と哺乳細胞のミトコンドリアに違いがあること が示唆され，化学合成により得た化合物でありながら真 菌の能動的なトランスポーターを利用していることも興 味深い知見である（図2）．
今後，さらなる本薬の真菌選択的な作用機序などの解 析を行っていきたい．
O
NH2 NH O
N H
N H2
N N
H N
H2 O O
NH2 NH
図3■T-2307とペンタミジンの化学構造式
ポリアミン トランスポーター
ミトコンドリア膜電位阻害濃度
（μM）
図2■T-2307の作用機序と真菌選択性
T-2307は，真菌細胞に130倍特異的に取り込まれ，真菌のミトコ ンドリアを1,000倍以上選択的に阻害する．
図1■ 抗真菌活性：抗真菌
スペクトル
T-2307は，深在性真菌症の主要な起 因菌であるカンジダ，クリプトコッ カス，アスペルギルスに対して幅広 い抗真菌スペクトルを有し，特に酵 母状真菌には強い抗真菌活性を示す．
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658 化学と生物 Vol. 51, No. 10, 2013
1） J. Mitsuyama : , 52,
1318 （2008）.
2） E. Yamada : , 54,
3630 （2010）.
3） A. Kimura : , 56,
2191 （2012）.
4） T. Shibata : , 56,
5892 （2012）.
5） H. Nishikawa : , 65, 1681
（2010）.
（野村伸彦，満山順一，富山化学工業）
プロフィル
野村 伸彦（Nobuhiko NOMURA）
＜略歴＞1988年大阪大学大学院薬学研究 科修士課程修了／同年富山化学工業入社 綜合研究所勤務／1991年東京大学農学部 発酵学研究室出向（〜1994年）／1996年博 士取得（農学，東京大学）／同年富山県立 大バイオテクノロジーセンター出向（〜
1998年）／2000年富山化学工業綜合研究 所第三研究部主任研究員／2010年同第三 研究部部長／2013年同薬理研究部第三グ ループグループマネージャー，現在に至る
＜研究テーマと抱負＞新規抗感染症薬（細 菌，真菌，ウイルス）の創薬および特徴化 に関する研究＜趣味＞ウオーキング，テニ ス，ゴルフ
満山 順一（Junichi MITSUYAMA）
＜略歴＞1983年東京農業大学農学研究科 農芸化学専攻修士課程卒業／同年富山化学 工業株式会社入社綜合研究所配属／1984
〜 1985年千葉大学薬学部微生物薬品化学 研究室出向／1993 〜 1994年東邦大学医学 部微生物学研究室出向／2000年博士（医 学）（東邦大学：主査 山口惠三教授），富 山化学工業株式会社綜合研究所第三研究 部部長／2006年 Infection Control Doctor
（ICD）／2010年富山化学工業株式会社綜合 研究所副所長／2011年富山化学工業株式 会社事業戦略部担当部長 兼 富士フイルム 株式会社医薬品事業部担当部長，千葉大学 医学部真菌医学研究センター非常勤講師／
2013年富山化学工業株式会社臨床開発室 副室長，現在に至る＜研究テーマと抱負＞
新規抗菌薬，抗真菌薬，抗ウイルス薬の創 薬研究＜趣味＞読書，音楽鑑賞
