博士（医学）加藤元嗣 学位論文題名

     博士（医学）加藤元嗣 学位論文題名

 Effects of lansoprazole plus amoxycillin on the cure of Helicobacter py20ri infectionsln Japanese       peptic ulcer patients

（ 日本 人 の消 化 性 潰瘍 疾 患に お け るラ ン ソプラゾ ールとアモ キシシリ ン     の 併 用 治 療 に よ る へ り コ バ ク 夕 一 ・ ピ ロ リ 除 菌 効 果 ）     一  ．

学位論文内容の要旨

I緒 言

  1983年 に オー スト ラリアのWarrenとMarshallによって 発見され たHel icobacterpylori（以 下HP） は、 胃 炎 、胃 ・ 十二 指 腸 潰瘍 、 胃癌 、 胃リンパ 腫との関 連性が明 らかとな ってきてい る。 特 に 、消 化 性 潰瘍 の 再発 予 防 にお け る、HP除菌 治 療 の意 義 は大 き く 、1994年2月 に、米 国国 立 衛 生研 究 所(NIH)が消 化性潰瘍患 者は初発 や再発に かかわら ず、酸分 泌抑制剤 と抗生剤 の 併 用 治 療 が 要 求 さ れ る と の 勧 告 を 出 し て い る 。HPの 除 菌 治 療 と し て 、bismuth製 剤 、 metronidazoleまたはtinidazole、tetracyclineまたはamoxyc illinによる三剤併用療法カミ用しゝ られてい たが、副 作用の頻 度とコン プライア ンスの低 さが問題と なった。 その後、酸分泌抑制 剤であるproton pump inhibitor（以下PPI） と抗生剤 の併用療 法が副作 用が少ない利点から用 いられて きた。こ れまでのPPIと抗生剤 の併用療 法の報告は、多くがomepr azoleにamoxycillin あるいはclarit hromycinを併用したものである。lansop razoleはbenzimidazole系のPPIで、胃 酸分 泌 抑 制作 用 、HPに 対す る 抗 菌活 性 がomeprazoleより 強いこと が知られ ている。 今回、除 菌治療におけるlansop razoleの効果を検討する目的で、lansop razole単独群とlansop razoleと amoxycillinの併用群 によるrandomized controlled studyを 行った。 また、治 療後の再発予防 についても検討した。

矼対象と方法

  迅 速 ウ レア ー ゼ試 験 でHP陽 性 が確 認 され た胃 潰瘍68例と 十二指腸 潰瘍51例を対 象とした 。 胃切除 の既往、 ペニシリ ンアレル ギー、重篤 な合併症 、副腎皮 質ステロ イドやNSAIDsの服用の あ る も の は 除 外 し た 。 事 前 に こ のstudyの 目 的 と 方 法 を 説 明 し て 、 全 患 者 か らinformed consentを得た。対象患者はlansopr azole単独群（A群，n=56）と、lansopr azoleとamoxyci llin の併用 群（B群，n=63)に無作為 に振り分 けた。A群はlansoprazole30mg（1日1回投与）を胃潰瘍 患 者 に は8週 間 、 十 二 指 腸 潰 瘍 患 者 に は6週 間 投 与 し た 。B群 はA群 の レ ジ メ に 加 え て 、 amoxycillin2g（1日4回 投与）を最初の2週間併用した。投与終了時に、内視鏡で潰瘍の治癒を確 認 した 。 潰 瘍が 治癒した 症例につ いては、 酸分泌抑 制薬によ る維持療法 を行わず 、治療後1年 間 まで 経 過 観察 し た。 経 過 観察 中 は3カ月 ご と に内 視 鏡検 査 を 施行 し 、潰 瘍再発 の有無とHP

の有無を確認した。潰瘍再発が疑われた場合には、随時内視鏡検査を施行した。HP の判定は 迅速ウレアーゼ試験であるCLOtest (DeltaWest ，Aus tralia ）で行った。幽門部大弯、胃体部 大弯、潰瘍辺縁の

3

カ所からの生検を用いて、

CLOtest

の

2

時間後の色調変化にて判定した。

投与終了後1 年までCLOte st 陰性が続いている症例を除菌成功とし、経過観察中にCLOte st 陰性 から陽性に転じる症例は、すべて除菌失敗とした。統計学的検討はStudentt‑ test とZ 検定 あ る い は

Fisher

の 直 接 確 率 計 算 法 を 用 い 、 危 険 率

5

％ 以 下 を 有 意 差 あ り と し た 。

    1II

結果

  

胃潰瘍患者のうちA 群に

33

例、B 群に35 例、十二指腸潰瘍のうちA 群に23 例、B 群に28 例が登録 された。胃潰瘍と十二指腸潰瘍のA 群とB 群の背景因子を比較検討したが、両群間には有意差を 認めなかった。胃潰瘍の8 週治癒率はA 群が

90

．9 ％、B 群が85.7 ％と両群間には有意差を認めな かった。十二指腸潰瘍の

6

週治癒率は

A

群が95 ．7 ％、B 群が100 ％と両群間には有意差を認めな かった。副作用はB 群で下痢、発疹、肝機能障害が認められ、副作用の発現率は1 ．3 ％であった。

投与終 了後

1

年間の経過観察が可能だった患者は、胃潰瘍で

54

例（A 群‑26 、

B

群＝

28)

、十二 指腸潰瘍で

45

例（A 群‑18 、B 群〓

27)

であった。潰瘍の再発率をみると、胃潰瘍のA 群が42 ．

3

％、B 群が

28

．6 ％（P=NS) 、十二指腸潰瘍のA 群が66.7 ％、B 群が11 ．1 ％(P=O ．001) であり、胃 潰瘍の両群間では差を認めなかったが、十二指腸潰瘍では

B

群の再発率が低かった。1 年後ま で

HP

の判定 ができた患 者は、胃潰 瘍

39

例、十二指腸潰瘍は

50

例で、

HP

の除菌率は、胃潰瘍 のA 群が

4

．2 ％、B 群が38 ．5 ％（

P

くO ．01) 、十二指腸潰瘍のA 群が0 ％、B 群が

61.9

％（P<O. 001) で、胃潰瘍、十二指腸潰瘍とも

B

群の除菌率が

A

群より有意に高かった。HP の有無で再発率を 検討すると、HP 陽性例の再発率は胃潰瘍で75 ％，十二指腸潰瘍で700h となったが、HP 除菌が 成 功 し た

HP

陰 性 例 で は 胃 潰 瘍 、 十 二 指 腸 潰 瘍 と も に

1

例 も 再 発 を 認 め な か っ た 。

W

考 察

  

酸分泌抑制剤による維持療法は潰瘍再発を抑制するが、酸分泌抑制剤を中止すると、高率な 潰瘍再発を起こし、再発を繰り返すとぃう消化性潰瘍の自然史を変えことはできない。HP の 発見により、HP 除菌が著明に十二指腸潰瘍の再発を抑制することが明らかとなった。十二指 腸潰瘍の報告数に比ベ数少ないが、胃潰瘍においてもHP 除菌後の再発率は明らかに低いこと が認められてきている。日本の十二指腸潰瘍と胃潰瘍の比はO ．6 ：1 で、胃潰瘍の頻度が高いの が特徴である。この原因については明らかでないが、日本人の萎縮性胃炎の高い発生率が関係 している可能性が考えらている。今回の日本人の消化性潰瘍を対象としたst udy では、胃潰瘍 および十二指腸潰瘍ともに、

HP

除菌が成功した場合には潰瘍の再発はほぽ完全に抑制できた。

HP

に対する治療法はまだ確立されていない。旧来の三剤併用療法は副作用の多さとコンプラ

イアンの悪さのため、酸分泌抑制剤であるPPI と抗生剤の併用が新しい治療法として開発され

た。

PPI

には

HP

への抗菌作用、ウレアーゼ活性やATPase の抑制作用が指摘されているが、PPI

単独ではHP の除菌はできない。しかし、抗生剤との併用で抗生剤の治療効果を高めることが

可能である。その理由として、

PPI

が引き起こす胃内の低酸状態が、酸による抗生剤の不活化

を防 止し、さらに胃内細菌の増殖によってHP が排除されやすくなるなどが考えられる。

PPI +AMPC

でのHP の除菌率淑、PPI の量、

PPI

の投与回数、抗生剤の量、抗生剤の投与時期に影響

を受 ける。PPI を1 日

2

回投与、AMPC を1 日

2g

以上の高用量にした2 週間投与では、

HP

の除菌率

は85 ％まで上昇する。

lansoprazole

はbenzimidazole 骨格を持つPPI であり、酸分泌抑制作用や

HP

へ の 抗 菌 作 用 が 、

omeprazole

よ り 強 い こ と が 知 ら れ て い る 。 今 回 の 検 討 で は 、

lansoprazole30mg

単独 治 療に よ るHP の 除菌 率 は

2

．

4

％ で ある が 、

lansoprazole30mg

と

amoxyc illin2g

の併用治療では除菌率が48 ．9 ％に上昇した。lansoprazole とamoxyc illin の併用

はHP の除 菌効果を高 めたが、今 回のregimen で は不十分な 除菌率しか得られなかった。HP

の高い除菌率を得るためには、PPI の用量を増やして1 日2 回投与にする必要があり、PPI や抗生

剤の用量を増やさないのであれば、抗生剤を2 種類使用する除菌法を考慮すべきと考えられた。

除 菌治療後の

HP

判定においては、まだ解決されていない問題もあるが、治療終了より

1

カ月 以 上経過した 時点で

HP

陰性 の場合を除菌成功とされている。その場合の

HP

検出法として培 養、鏡検、尿素呼気試験が用いられ、迅速ウレアーゼ試験は感度の問題から単独では除菌判定 には用いられない。しかし、今回の

st udy

のように判定時期を治療終了後1 年までのばすと、

迅速ウレアーゼ試験単独でも除菌判定が可能であった。

V

結 語

1

）

 lansoprazole

による消化性潰瘍治療に対して、amoxycillin の併用は、潰瘍の治癒率に影響 を与えなかった。

2

）

l ansoprazole

単独治療にはHP の除菌効果はなく、lansopraz ole30mg と

amoxycill in2g

を併 用した場合の除菌率は

48.9

％で、満足できる成績ではなかった。

3

）治療終了1 年までの経過観察では、HP 除菌に成功した場合にはほぼ完全に潰瘍の再発は抑

制できた。

学位論文審査の要旨

学 位 論 文 題 名

 Effects of lansoprazole plus a,moxycillin on the cure of Helicobacter pylori infectionsln Japanese        peptic ulcer patients

（日本人の消化性潰瘍疾患におけるランソプラゾールとアモキシシリン

    

の 併 用 治 療 に よ る へ り コ バ ク 夕 一 ・ ピ 口 リ 除 菌 効 果 ）

  消化 性潰 瘍（ 胃潰 瘍お よび 十二指腸潰瘍）に対する薬物療法は、 ヒスタミンH2―受容体遮断薬 お よび プロ トン ポン プ阻 害薬 の開発・導入によって、自覚症状の早 期消失および潰瘍治癒促進の 二 点に つい ては ほぼ 満足 でき る水準に到達したと評価されている。 しかし、潰瘍の自然史である 潰 瘍再 発の 阻止 には 不十 分で あって、如何に強カであってもこれら の酸分泌抑制薬に消化性潰瘍 の 自然 史を 変え るだ けの 効カ は期 待で きな い。 近 年、 消化 性潰 瘍の 再発 には 胃粘 膜に感染した Helicobacter pyroi（HP）が関与していることが示唆され、消化性潰瘍再発予防に対するHPの除菌 治療の意義が高く評価される様になり、b遮muth製剤、metronidaZobまたはtimdaZ01e、teせacyclineま た はamoxycilbに よ る 三 剤 併 用 療 法 、 も し く は 、pmtonpmpinhibitor（ 以下PPI） と抗 生物 質

（chrhhm亜Iydnある いはamoxycn血 ）の 併用 療法 がお こなわれてい る。この様な状況を背景に、

学 位 申 請 者 は 、1） 従 来 のPPIに 比 べ て 酸 分 泌抑 制作 用が 強く 、HP抗 菌作 用が 報告 され てい る lansopmzobの単独投与の 、およびamoxyci11inとの併 用投与のHP除菌効果の有効性の検討、2）胃潰 瘍 にお いて も十 二指 腸潰 瘍の 場合と同様に、HP除菌は再発阻止に有 用であるかの検討、を主たる 目的に臨床薬理学的研究を行い、その成果をまとめたのが本研究である。

  迅速 ウレ アー ゼ試 験でHP陽 性が確認された胃潰瘍または十二指腸 潰瘍患者に事前にこの研究の 目 的と 方法 を説 明し てイ ンフ ォー ムド コン セン ト が得 られた119名 を対象とし、封筒法によって lanSoprazole単独投与群（A群，n＝56）と、lansoprazoleとan10xycminの併用投与群（B群，n＝63）に無 作為に振り分けている。 胃潰瘍患者のA群にはlanS0卩aめ1e30mg（1日1回投与）を8週間、十二指腸潰 瘍患者のA群には6週間投与し、それぞれのB群にはJansopraZoleに加えてan10xycmin2g（1日4回投与）

を 最初 の2週間 併用 し た。 投与終了時に 、潰瘍の治癒を内視鏡で確認し、その後3力月ごとに潰瘍 再 発 の 有 無 とHPの 有 無 を 確 認 し た 。HPの 判 定 は 迅 速 ウ レ ア ー ゼ 試 験 で あ るCLOtest（Delta West，Austr小a）で行い 、投与終了後1年までCLQest陰性が続いている症例を除菌成功とし、経過観 察中にCLQest陰性から陽性に転じる症例はすべて除菌失敗とした。統計学的検討はStude11tt‐testと

夫 之

巳

盛 紘

勝

野 藤

崎

菅 加

宮

授 授

授

教 教

教

査 査

査

主 副

副

ズ ゜ 検 定 あ る いfま Fis herの 直 接 確 率 計 算 法 を 用 い 、 危 険 率5％以 下を 有意 差あ りと した 。   胃 潰 瘍 患者 のう ちA群に33例 、B群 に35例、 十二 指腸 患者 のう ちA群 に23例、B群に28例 が割 り 付け られ てい るが 、両 潰瘍 患 者の の背 景因 子に ついて結それぞれのAおよびB両群間には有意差を 認 め ず 、 胃潰 瘍の8週 治癒 率お よび 十 二指 腸潰 瘍の6週 治癒 率に はA群 およ びB群 間に 有意 差を 認 め な か っ た。 投与 終了 後1年間 の経 過 観察 が可 能だ った 患者 は、 胃潰 瘍で54例(A群 ：26、B群 ー 28)、 十 二 指 腸 潰 瘍 で45例(A群‑18、B群=27)で あ っ た 。 潰 瘍 の 再 発 率 を み る と 、 胃 潰 瘍 のA 群が423％ ．、B群 が28.6％ （P=NS)、 十二 指腸 潰瘍 のA群が66.7％、B群が11.1％（P=O.O01）であ り 、 胃 潰 瘍の 両群 間で は差 を認 めな かっ たが 、十 二指 腸潰 瘍で はB群 の再 発率 が低 かっ た。1年 後 ま でHPの判 定が でき た患 者は 、胃 潰瘍39例 、十 二指 腸潰 瘍は50例で 、HPの除 菌率 は、 胃潰 瘍 のA群が4.2％.B群が38.5％（Pく0.01）、十二指腸潰瘍の：A群が0％、B群が61.9％（Pく0.001）で、

胃 潰 瘍 、 十二 指腸 潰瘍 ともB群 の除 菌 率がA群 より 有意 に高 かっ た 。HPの有 無で 再発 率を 検討 す る と 、HP陽性 例の 再発 率は 胃潰 瘍で75%， 十二 指腸 潰瘍 で70%と な った が、HP除 菌が 成功 したHP 陰性 例で は胃 潰瘍 、十 二指 腸 潰瘍 とも に1例も 再発 を認 め なか った 。学 位申 請者はこれらの成績 に様々な観点からの考察を加えて、次のよ うな結諭を得ている。すなわち、1)lansoprazoleによる 消 化 性 潰 瘍治 療に 対し て、 amoxycillinの併 用は 、潰 瘍の 治癒 率 に影 響を 与え ない 、し かし 、 2)lansoprazole単独治療にはHPの除菌効果 は認められず、amoxycillinを併用することによって除菌 率は48.9％と 上昇 した が、 満 足で きる 成績 では なく、用量の増加も しくは他の抗生物質の追加を 必要 と考 えら れる 、そ れでも3）治療終了1年までの経過観察でiま、HP除菌に成功した場合には十 二指 腸潰 瘍ば かり でな く胃 潰 瘍に おい ても ほぼ 完全 に潰 瘍の 再発 は抑 制で きる、の3点である。

  学 位論 文の 発表 にあ たっ て 、副 査の 加藤 教授 から、薬剤投与期間 および投与量の設定根拠、こ れら 薬剤 のHP除菌 機序 、完 全 除菌 のた めの 手段 などについて質問が あり、また、副査の宮崎教授 からは、 PPIと抗生物質併用の抗菌機序の 考え方および用いた抗生物質の選択の妥当性をめぐって の 質 問 、 主査 から は対 象患 者症 例数 およ びHP検出 法の 妥当 性、HP関連 消化 性潰 瘍の 発生 頻度 な どに つい ての 質問 があ った が 、学 位申 請者 は豊 富な臨床経験と十分 なる医学基礎知識から概ね妥 当な回答をおこなった。

  学 位論 文発 表の あと 、主 査 およ び副 査に よる 審査委員会を開催し て学位論文内容について審議 をお こな った 。こ の論 文は ヒ トを 対象 とし た臨 床薬理学的試験に基 づいてまとめられたものであ るか ら、 審議 はこ の試 験の 倫 理性 、科 学性 およ び合理性、そして、 その臨床的意義に集中した。

十分 なる 説明 をお こな い、 対 象患 者か らイ ンフ ォームドコンセント を得ていることなど倫理面で の基 準を 満足 して いる こと を 確認 し、 試験 プ口 トコールについても 、症例数、投与薬剤の設定、

投与 用量 およ び期 間な ど合 理 的で あり 科学 的で あること、得られた 成績の統計学的処理も妥当で あって、結論に至る思考過程も首肯出来る と全員の意見が一致した。

  審 査員 一同 は、 日本 人に 多 い胃 潰瘍 患者 を対 象にして潰瘍再発要 因であるHP除菌の意義を明確 にし たこ と、 およ び、 PPIと抗生物質の2剤併用療法の限界を明らか にしたことにこの研究の臨床 的意 義を 認め 、申 請者 が博 士 （医 学） の学 位を 受けるのに十分な資 格を有するものと判定した。

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