博士（医学）藤森 学位論文題名
大腸癌における血清al acid glycoproteln ，prealbumln 比の 意義に関する臨床的研究
学 位論文内容の 要旨
勝
I研究目的
血 清dI acid glycoprotein（ 以 下diAG） とprealbumin（ 以 下PA)と の 比 ，cancer serum index（ 以 下CSI） はHollinsheadら の 報 告 以来 ， 悪性 腫瘍 に おい て上 昇 する とさ れ てい る。
悪 性 腫 瘍 で はd cAGの 増 加 とPAの 低 下 が み ら れ ， 従 っ てCSItまhost―tumor relationship を表現す る指標と考えられ ている。これまで泌尿器科領域ナょどを除いて，消化器領域の悪性腫瘍，
特 に大 腸癌 に 関す る詳 細 な報 告は い まだ され て いな い。 本 研究 は大 腸 癌に おけ るCSIの 臨床 的 意 義を 明ら か にす るこ と を目 的と し ，特 に進 行 度の 評価 ， 治癒 手術 可能 性の判定などの点 から carcinoembryonic antigen（以下CEA)と対比し つつ検討した。
u対象と方 法
1986年8月 よ り2年3か 月 間 に 経 験 し た 大 腸 癌手 術 症例120例(stage1 15例，1132例 ，III29 例 ，IV23例 ，V21例 ） を 研究 対象 と して ，一 元 放射 状免 疫 拡散 法（Mancini法） によ り 血清al AGお よ びPAを 測 定 し ，diAG/PAと し てCSIを 算 出 し た 。 同 時 に ビ ー ズ 固 相 法 に よ り 血 中 CEAを測 定し た 。対 象と し て健 康成 人68例 ，胆 石 症， 消化 性 漬瘍 ，大 腸 ポリ ープ な ど良 性消 化 器疾 患64例，急性虫垂炎 ，急性胆嚢炎，漬 瘍性大腸炎，ク口 ーン病など炎症性消 化器疾患36例，計 168例 に っ い て 同 様 の 方 法に てCSIを測 定 した 。大 腸 癌患 者に っ いて は術 後 経時 的にCSI，CEA を 測定 し ，病 理学 的 諸因 子な らびに術後追跡経 過との関連にっい て検討した。有意差 検定はMann Whitneyの 検 定 ま た はJonckheere―Terpstraの検 定 を用 い， 病 理学 的諸 因 子と の関 連 にっ い てtま数量化I類による多 変量解析を行った 。
（1） 健康 成人お よび各 疾患のCSI
ni結 果
CSIは 健 康 成 人 では1．59土0.03 (mean土SE)，大腸 癌では5．39土O．50，良 性消 化器疾 患で は2． 07土O．06，炎症 性消化 器疾患では5．51土0．54であり，大腸癌のCSIは健康成人，良性消化 器 疾患に 比べて 有意 に高値 （pく0． 01）であ ったが ，炎症性消化器疾患に対しては有意差を認め な か っ た 。 健康 成 人 例 のmean土2SD値 か ら2．20を カッ ト オ フ 値 とす る と ，CSI陽 性 率 は 健康 成 人 ではO％， 大腸癌 では77.5％，良 性消化 器疾患 では23.4％，炎 症性 消化器 疾患で は86.1％ で あった。
(2)大腸癌各stageのCSI
大 腸癌 各stage毎のCSIと陽 性率 はstageI：2．21土0．20 (20.O％） ，H：2.97土O．14 (78.1
％），m：3． 53土O．34 (72.4％），IV：5．17土0.48 (100％），V：13. 54土1．90 (100％）であり，
stagPIのCSIは 健 康 成 人 に 対 し て ，H〜VのCSIは 健 康 成 人 ， 良 性 消 化 器 疾 患 に 対 し て有 意 に 高 値 （pくO．01）で あ っ た 。 またstageの 進 行 と 共にCSIも 高値 と な る 傾 向が 示 さ れ た （p くO． 01） 。 ま たstageII〜1I[間 を 除 く 各stage相 互 間 に 有 意差 （pくO．01） を 認 めた 。 大 腸 癌各stage毎 のCEAと 陽 性 率 はstageI：1．3土0．2ng/mE(6.7％ ），1I：2．9土0．6ng7 樹(31.3％），m：2.8土O．snglmE (27.6％），IV：3．O土0．7ng/mE (30.4％），V：106．6土40.l ngZmE（81.O％ ） で あ り ，全 体 で は20.9土7．8ng／ 樹 （35.8％） で あ った。 またstageの 進行 と 共 にCEAも 高 値 と なる 傾 向 が 示 され た （pくO．01）。 なお，stageIに対 して 皿〜Vに，stage Vに 対 し てI〜Wに 有 意差 （pくO． 05)を認 め た が ，stagelI〜IV相 互間 に有意 差を 認めな かっ た。
(3) CSIと病理学的諸因子との関連 ＠腫瘍最大径との関連
切除107例の腫瘍最大径を3． Ocm以下の群(22例），3．1〜6. Ocmの群(58例），6．lcm以上の群（2 7例）の3群に分けると，3． Ocm以下の群のCSIは2．21土O．12，3．1〜6. Ocmの群は4．01土O．37，6．l cm以 上の 群は5. 40土O．44で あり ，腫瘍 径の増 大と共 にCSIも高 値とな る傾向が示された(pく0． 01)。 またstageI， 肛 の 症例 に お い て 腫瘍 最 大 径とCSIに 正の相 関（r二ニO．554，pく0．01） が認められた。
腫 瘍最 大径が3． Ocm以下の 群のCEAは1．5土O．Ing/mE，3．1〜6. Ocmの群は12.0土1．Ing7mE， 6． lcm以 上の 群は31.7土3．8ng／ 耐で あり， 腫瘍径 の増大 に伴 うCEAの上昇の傾向はみられず，
stageI，nの症例における腫瘍最大径とCEAの相関も認められなかった。
◎stage決 定因 子との 関連
stageを 決定 す るs（a） ，n，P，Hの 各 因 子 との 関連 を明ら かに するた め，s（a）因 子をm， sm，pm群 （20例） ，ss，s（a12）群(78例） ，Sl（ai)群（22例）に ，n因子をno群（51例），
ni．2群(46例 ），n 4群(23例 ）に，P因 子をP‥群 （111例） ，P,＋） 群（9例） に，H因子 をHH 群 （108例 ） ，H…群 （12例） にそれ ぞれカ テゴ ル一化 し，CSIまた はCEAを従 属変数 ，各因 子を 独 立 変 数 とし て 多 変 量 解析 を 行 な っ た。CSIの 上昇 にtまs（a），n因子 の関与 が大き いのに 対 し ，CEAの 上 昇 に はH因 子 の 関 与 が 特 に 大 き く ，P因 子 は ほ と ん ど 関 与 し ナ ょ か っ た 。 (4) CSIと手 術根 治性の 関連
大 腸癌手 術症例のうち治癒手術群(98例）のCSIは3．63土O．14，非治癒手術群(22例）は13. 20土 1． 84で両 群間に 有意差 （pくO．01）を認めた。またCSIが5．00以下で非治癒手術となった症例は な か っ た 。治 癒 手 術 群 のCEAは2．6土0．3ng/mE，非 治癒手 術群は102.O土38. sngl mEで両 群間 に 有 意 差 （pく0．05)を 認 め た が ， 非 治 癒 手 術 群 の22.7％ はCEA正 常 例 で あ っ た 。 (5)治癒 手術後 のCSIの推移
術 後追跡 可能で 術後 合併症 をみな かった 症例 （50例） の術前CSIは3．89土O．34で，術後3か月 に は1． 66土O．11と有 意の下 降（pくO，01） を示し た。 術前のCEAは2．7土0.5ng／樹で術後3週 に は1．1土O．Ing／ 紺と有 意の 下降（pくO．01）を示 した。
ま た 最 長2年6か 月 ま で の 追 跡 期 間 内 に7例 の 再 発 を 認 め ， い ず れ の 症 例 でもCEAの上 昇
（5．8土l.On glmE)が 再 発 発見の 契機と なった が， この時 点でのCSIは すべて 正常 値（1．61土 0． 20)で あった 。
V結 論
大腸 癌にお けるCSIの 臨床的 意義を 検討し ，以 下の結 論を得 た。
（1）大 腸癌のCSIは5．39土O．50（mean土SE） で健康 成人， 良性消 化器疾 患に対して有意に高値 であ り，stageの進 行に 伴って 上昇し た。し かし 炎症性消化器疾患に対しては有意差を認めなかっ た。
（2）健 康 成 人 のmean土2SD値 か ら2．20を カッ ト オ フ 値 とす る と ， 大腸癌 のCSI陽性率 は77.5
％ と 高 値 で あ っ た 。 大 腸 癌 のCEA陽 性 率 は35.8％ と 比 較 的 低 値 で あ っ た 。 (3) CSIは 腫 瘍 径 の 増 大に 伴 っ て 上 昇し ，stageI，Hの症 例 に お い てCSIと 腫瘍 径 に 正 の 相関 を 認 め た 。 こ れ に 対 し て CEAと 腫 瘍 径 に は 有 意 の 相 関 を 認 め な か っ た 。 (4) stageを 決 定 す るs（a） ，n，P，Hの 各因 子 の う ち ，CSIの 上 昇に 関 与 の 大 きい 因 子 はs
(a）因 子，n因 子で あるのに対して，CEAの 上昇にはH因子の関与が大き く，P因子の関与 は少なかった。
(5) CSI，CEA共に非治癒手術群が治癒手術群に対して有意に高値であった。また非治癒手術群 で はCSI正 常 例 を 全 く 認 め な か っ た の に 対 し てCEA正 常 例 を22.7％ に 認 め た 。 以上の結 果からCSIは進行度の評価ならびに治癒手術可能性の判定に有用であり，さらに CEAと のcombination assayと する こ とで 臨床 的意 義 が大 きく なる こと が 示さ れた 。
学位論文審査の要旨
血清dl acid glycoprotein（以下diAG）とprealbumin（以下PA）との比，cancer serum index（以下CSI)はHollinsheadらの報告以来，悪性腫瘍において上昇するとされているが，
大 腸癌に関する詳細な報告はい まだ行われていない。本研 究はcarclnoembryonic antigen
（ 以下CEA)と対比しっつ大腸癌 におけるCSIの臨床的意義を明らかにすることを目的とし、
一 元 放 射 状 免 疫 拡 散 法 に よ りdtAGお よびPAの 測定 を 行い ，diAG/PAと してCSIを算 出 した。同時にRIAビーズ固相法により血中CEAを測定した。
研究対象は大腸癌手術症例120例のほか，健康成人68例，良性消化器疾患64例，炎症性消化器 疾患36例，計168例にっいてCSIを測定した。大腸癌のCSIは5．39土O．50で健康成人，良性消 化器疾患に対して有意に高値であり，病期の進行に伴って上昇した。しかし炎症性消化器疾患に 対 して有意差を認めなかった。健康成人のmean土2SD値から，2．20をカットオフ値とすると 大 腸 癌のCSI陽性 率は77.5％， 一 方CEA陽 性率 は35.8％ であ り ，CSIはCEAより高い陽性 率 を示した。CSIは腫瘍径の増 大に伴って上昇し，病期I，uの症例においてCSIと腫瘍径に 正の相関が認められた。これに対してCEAと腫瘍径には有意の相関を認めなかった。病期を決 定 す るs(a)，n，P，Hの各 因子 のう ち ，CSIの 上昇 に関 与の 大き い 因子 はs(a)因 子 ，n 因 子であるのに対してCEAの上 昇にはH因子の関与が大きく，P因子の関与は少なかった。非 治 癒手術群のCSIは治療手術群に比べて有意に高値であり，CSI正常例を認めなかった。非冶
三
三
紀
達
信
知
邊
川
田
西
皆
授 授
授
教 教
教
査 査
査
主 副
副
癒 手術 群 のCEAは 治 癒 手 術 群に 比 べ て 有 意に 高 値で あっ たが，CEA正 常例を22. 700に認め た。
以 上 の 結 果 から ，CSIは 大 腸 癌 の 進行 度 の 評 価な らびに 治癒手 術可能 性の 判定に きわめ て有 用 で あ り ， 更 にCEAと のcombination assayと す る こと で 臨 床 的 意義 が 大 き く な るこ と が 示 された 。
口 頭 発 表 に あた っ て 西 教 授か らCSIの 比 とal AG，PA各 々 の 増 減 ，他 の血 清蛋白 との関 係，
CSI増減 の機序 ，皆川 教授か ら炎 症性因 子の関 与，古 館教 授から 再発時 のCSI変動，combination assayの 意義 ， 牧 田 教 授か ら 肝 癌 とCSIの 関 係 など に っ い て 質問 が あ った が，申 請者は おお む ね妥当 な回 答を行った。また副査の西教授，皆川教授とは個別に審査を受け合格と半l亅定された。
大 腸 癌 に お けるCSIにっ い て 特 に 進行 度 の 評 価， 治癒手 術可能 性の判 定な どの点 から， 広く 用 いら れ て い るCEAと の 関 係を 明 ら か に した 本 研究 の意 義は大 きく， 学位授 与に値 する と考え る。
