博 士 （ 医 学 ） 竹 本 裕 子
学 位 論 文 題 名
第 6 染 色 体 上 の Vogt 一 小 柳 一 原 田 病 疾 患 ●
感 受 性 遺 伝 子 部 位 同 定 の 試 み 学 位 論 文 内 容 の 要 旨
要旨
Vogt一 小 柳 ー 原 田 病(VKH病 ） は 初 期 症 状 と し て 見 ら れ る 髄 膜 炎 症 状 噸 癒 項 部 潮 ， 内 耳 症 状 （ 耳 鳴 り ， め ま い ） ， 感 音 性 難 聴 脱 毛 回 復 期 に 起 こ る 毛 髪 自 変l皮 膚 白 斑 を 伴 い ， 両 眼 性 の 汎 肉 芽 腫 性 ぶ ど う 膜 炎 を 起 こ す 疾 患 で あ る ， メ ラ ノ サ イ 卜 に 対 す る 自 己 免 疫 疾 患 で あ る と 考 え ら れ て お り ， 視 力 予 後 は 比 較 的 良 好 で あ る が 遷 延 化 す る 例 や 再 発 を 繰 り 返 す 症 例 も み ら れ る ． ま た ， そ の 発 症 メ カ ニ ズ ム は い ま だ 解 明 さ れ て いな い．
本 疾 患 は 東 南 ア ジ ア ， 中 南 米 の ヒ ス パ ニ ッ ク な ど に 多 く 見 ら れ 白 人 で は 稀 で あ る 事 も 知 ら れ て い る ． こ の う ち ， ア ジ ア 人 で はHLA‑DRBl*0405,メ キ シ コ 人 で は DRBl*0405お よ びDRBl*0101と の 非 常 に 強 い 相 関 が 報 告 さ れ て い る ． し か し ， こ れ ら の 国 々 に お け るHLA‑DRBl*0405の 頻 度 は 高 値 で あ る に も か か わ ら ず ，m A‑DRBl*0405を 有 す る 人 の 多 く がVKH病 を 発 症 し な い こ と か ら ，HLA一DRBl*0405以 外 に も 発 症 に 関 与 す る 要因 カt複 数存在 する ，多因 子疾 患であ ると 考えら れる ．
本 研 究 で は 原 田 病 患 者52例 、 健 常 人 コ ン ト ロ ー ル46例 を 対 象 と し た 。 は じ め に 、 sequence based typirig (SBT)法 を 用 い てHLAク ラ ス 遺 伝 子 、polymerase chain reaction‑restriction fragment length polymorphism (PCR‑RFLP)法 を 用 い てHLAク ラ ス2遺 伝 子 の HLA夕 イ ピ ン グ を 試 み た と こ ろ 、 こ れ ま で の 報 告 と 同 様 に HLA‑DRBl*0405の 表 現 型 頻 度 は 患 者 群 で78.8％ 、 コ ン ト ロ ー ル 群 で21.7％ と 患 者 群 で 有意 な増加 を示 しくp：1． 63x10・8、Pc=2. 77x10・7、 笂2=31.9） 、そ の他のアリルでは有意差 はみ られな かっ た。
多 因 子 疾 患 の 感 受 性 遺 伝 子 を 検 索 す る に は 、 マ イ ク ロ サ テ ラ イ ト に よ る 多 型 解 析 が 有 用 で あ る こ と が 知 ら れ て い る 。 そ こ で 本 研 究 で は 、HLA遺 伝 子 領 域 やHLA関 連 遺 伝 子 で あ るHFE遺 伝 子MIC遺 伝 子 、RAET1遺 伝 子 カ 溝 在 す る 第6染 色 体 上 に44個 の マ イ ク ロ サ テ ラ イ ト マ ー カ ー を 設 定 し 、HLA一DRB1遺 伝 子 以 外 に 原 田 病 の 感 受 陸 遺 伝 子 と な り う る 遺 伝 子 が 存 在 す る か 否 か を 検 索 し た 。44個 の マ イ ク ロ サ テ ラ イ ト マー カ ー の う ち 、 HLA‑DRB1遺 伝 子 の テ ロ メ ア 側8400kbに 位 置 す るD6S276（6p22.2） はPc=2. 33x10・10、 xl：449、4000kbセ ン ト ロ メ ア 側 に 位 置 す るD6S291（6p21. 31)はPc 1．28xlOA、Z 2：18.4と 、 患 者 群 と コ ン ト ロ ーJレ 君Fで 有 意 差 が み ら れ た 。 しか し 、D6S276とD6S291の 聞 に は す で に 原 田 病 と 強 い 相 関 の 知 ら れ て い るHLA‑DRB1遺 伝 子 以 外 に も 、 テ ロ メ ア 側 か らHFE遺 伝 子 、MICA遺 伝 予MICB遺 伝 子 と い うHLA関 連 遺 伝 子 カ 靖 三 在 し 、 そ の ほ か に
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も 数 多 く の 遺 伝 子 が 存 在 す る 。 こ れ は 、HLA‑ーDRB1遺 伝 子 の 存 在 す るHLA遺 伝 奇 領 域 が ヒ ト ゲ ノ ム の 平 均 よ り も 約4倍 遺 伝 子 密 度 の 高 い 領 域 で あ る た め で あ る 。 こ の た め 、 D6S276とD6S291の 間 の 遺 伝 子 の 中 に 、HLA‑DRB1以 外 の 原 田 病 感 受 性 遺 伝 子 が 存 在 す る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た 。
ま た 、 HLA領 域 の 存 在 す る 第6染 色 体 短 腕 と は 別 の 、 第6染 色 体 長 腕 に 位 置 す る D6S1581で は よ り 強 い 有 意 差 が み ら れ た(Pc:ニ2．80xl0‑23、X2=ll2.5） 。D6S1581の 周 囲 に は 類 表 皮 癌 と 相 関 が 知 ら れ て い るMAS1遺 伝 子insulin‑like growth factor II受 容 体 を コ ー ド し て お り 、 肝 細 胞 癌 や 孚L癌 患 者 で そ の 変 異 が 報 告 さ れ て い るIGF2R遺 伝 子 、 ミ ト コ ン ド リ アL18Pリ ボ ソ ー ム 蛋 白 の39Sサ ブ ュ ニ ッ ト を コ ー ド し て い るMRPL18遺 伝 子 精 神 発 達 遅 延 と 相 関 が 報 告 さ れ て い るACAT2遺 伝 子 な ど カ 濤 在 す る 。 し か し 、 こ れ ら の 遺 伝 子 は 原 、 原 田 病 の よ う な 自 己 免 疫 疾 患 や メ ラ ノ サ イ ト 関 係 疾 患 と の 相 関 は い ま だ 報 告 さ れ て い な い 。
以 上 の3マ ー カ ー に 加 えPc値 がO．05未 満 と な っ た マ ー カ ー はD6S1573くPc=2. 42x10… 、 xz：9．4） 、D6S270 (Pc=2. 53x10… 、Z2=9.3） 、D6S1697 (Pc=2. 63x10… 、Zz=6.9） の計6 マ ー カ ー(13.3％ ） と な っ た 。 以 上 の 結 果 よ りHLA‑DRBl*0405以 外 に も 原 田 病 の 発 症 に 関 与 す る 遺 伝 子 の 存 在 が 示 唆 さ れ た 。 今 後 は さ ら に マ ー カ 一 数 を 増 や す こ と で 、 原 田 病 感 受 性 遺 伝 子 の 同 定 と 、 そ の 発 症 機 序 の 解 明 が 期 待 さ れ る 。
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学 位 論 文 審 査 の 要 旨
主 査 教 授 大 野 重 昭 副 査 教 授 小 野 江 和 則 副 査 教 授 笠 原 正 典 ●
学 位 論 文 題 名
第 6 染 色 体 上 の Vogt ― 小 柳 一 原 田 病 疾 患 感 受 性 遺 伝 子 部 位 同 定 の 試 み
V 09t一 小 柳 ― 原 田 病(VKH病 ） は 、 ア ジ ア 人 で はm．A‑DRBl*0405、 メ キシ コ人 で はDRBl*0405お よ びDRBl*0101 と の 非常 に 強い 相 関が 報告 さ れて い る。 し かし 、こ れ らの 国 々に お けるm．A―I）RBl＊0405の頻 度 は高 値で あ るに も か かわ ら ず、1いI） 闘1＊叫05を有 す る人 の 多く がVKH病 を 発症 し ない こ とから、m．A．−I）RB1＊0405以外にも 発 症 に 関与 す る要 因 が複 数存 在 する 、 多因 子 疾患 であ る と考 え られ る 。
本 萄f劣1で1ま 原 田 病 患 者52例 、 健 常 人 コ ン 卜 ロ ー ル46例 を 対 象 と し 、mA夕 イ ピ ン グ を 試 み た と こ ろ 、 これ ま で の 報 告 と 同 様 にmエぃD衄1＊0405の 表 現型 皴は 患 者群 ー 酉占 意 な増 加 を示 しい1．63x10q、Pc 2．77xl017、Z 一31．9） 、 そ の 他 の ア リ ル で は 有 意 差 は み ら れ な か っ た 。 そ こ で 第6染 皀 体 ヒ に44個 の マイ ク ロサ テラ イ トマ ー カ ーを 設 定し 、m．A−I）RBl遺 医 子以 外 に原 田病 の 感受 性 遺伝 子 とな り うる遺伝子 が存在するか 否かを検索した 。 そ の 結果 、iQ定 し たマ ーカ ー のう ち 、m．A−I）RB1遺 伝子 の 両側 に 位置 す るD6S276（6p22．2、Pc 2．33x1ゲ10、X L一4419）とD6S291く6p21．31、Pc゜1．28xlザ、ZL−1＆4） は患者群とコ ントローリ閉 洋で有意差カ ゞみられた。し か し 、 恥S276とD6S291の 間 に は す で に 原 田 病 と 強 い 相 関 の 知 ら れ て い るHLいDRB1遺 伝 子 以 外 にhHFE遺 伝 子 MIcA遺 伝 子MICB遺 伝 子 と い うHLA関 連 遺 伝 子 を 含 め 、 数 多 く の 遺 伝 子 カ 躡 薙Eす る 。こ の ため 、D6S276とD6S291 の 間 の 遺 伝 子 の 中 に 、m A一I） RB1以 外 の 原 田 病 感 受 性 遺 伝 子 が 存 在 す る 可 能 陸 カ 靖 ニ ヽ 唆 さ れ た 。 ま た 、 第6染 色 体 長 腕 に 位 置 す るD6S1581で は よ り 強 い 有 意 差 が み ら れ たQc 2．80Xlザ3、Z2；l12．5） 。し か し 、D6S1581周 辺 の 遺 伝 子 に 、 原 田 病 の よ う な 自 己 免 疫 疾 患 や メ ラ ノ サ イ ト 関 係 疾 患 と の 相 関 は い ま だ 報告 さ れ てい な い。
以 上 の3マ ー カ ー に 加 えPc値 がo．05未 満 と な っ た マ ー カ ー はD6S1573＠C 2．42x1ザ 、Zz：9．4） 、D6S270 口c 2．53Xlザ 、Xk―9．3）、D6S1697（Pc〓2．63x1012、Z2：6．9）の計6マーカー（13．3％）であ った。以上の結 果 よ りmエ ぃI）四1＊0405以 外に も 原田 病 の発 症 に関 与す る 遺任 寸 の 存 モEカ織された 。今後はさら にマーカー・数 を 増 や すこ と で、 原 田病 感受 性 遺伝 子 の同 定 と、 その 発 症機 序 矼埆 輯 ロカ 黼 され る。
学 位 審 査 で は 副 査 小 野 江 教 授 よ り （1）D6S1581近 傍の メ ラノ ー マ関 連 遺伝 子の 有 無、 （2） 第6染色 体短 腕 上の 遺 伝 子 数 、 （3）Caucasoidと モ ンゴ ロ イド の 明ら かな 遺 伝子 の 相違 の 報告 の有 無 につ い ての 質 問が で たが 、（1） メ ラ ノ ー マ 関 連 の 遺 伝 子 はD6S1581周 辺 に は 存 在 せ ず 、 今 後 第6染 色 体 以 外 に 存 在 す る メ ラ ノ ー マ 関 連 遺 伝 子 を 解 听 し て い く 方 針 で あ る こ と 、 （2） 短 腕 上 に はHLA遺 伝 子 領 域 を 含 め 非 常 に 多 くの 遺 伝子 が 存在 し、 そ のー つ ー つ の 遺 伝 子 を 解 析 し てい く こと は 困難 で ある こと 、 （3）疾 患 と遺 伝 子の 相関 に つい て は調 べ られ てい る が、
Caucasoidと モ ン ゴ ロ イ ド の 明 ら か な 遺 伝 子 の 相 違 は な さ れ て い な い 、 と 回 答 し た 。 ま た 、 副 査 笠 原 教 授 より
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（1） D6S1581周 囲 の遺 伝 子検 索 缶減 を広 げ ても 原 田病 に 関連 し そう な遺 伝 子は な いの か 、(2） DR4の世 界 分布 の ス ライ ド はHI A―．DRBl＊0405ではな く、I）R4につ いて表示して いる点につい て、（3）秋田 犬での原田病 発症例では ど の よ う な 現 象 が み ら れ た か に つ い て 質 問 が で た カi（l）D6S1581前 後300kb以 内に は 炎症 陸疾 患 やメ ラ ノー マ と の 相 関 を 報 告 さ わ た 遺 伝 子 は な い こ と 、 （2） 地 域 に よっ て はI弧4の レ ベル ま でし か 解析 され て おら ず 、原 田 病 と 相 関 が 報 告 さ れ て い るDRBl＊0405の 世 界 に お け る 分 布 地図 は作 成 する こ とが で きな か った こと 、 （3）秋 田 犬 で も ヒ ト と 同 様 の メ ラ ノ サ イ ト 存 在 師 宙 で の 炎 症 所 見 カ ミみ られ る こと を 回答 し た。 ま た、 主査 よ り、 第6染 色 体 以 外 の 染 色 錐 で の 検 討 に つ い て 質 問 が あ り 、 ゲ ノ ム ワ イ ド な 検 索 を 進 め た いが 、 効率 良く 研 究を す すめ る た め に メ ラ ノ ー マ や 自 己 免 疫 疾 患 と 相 関 が 知 ら れ て い る 遺 伝 子 やHLA遺 伝 子 関 連 領 域 に 焦 点 を 絞 り、 解 听を 進 め てい く 予定 で ある と の回 答が な され た 。
こ の 論 文 は 、HLA以 外 の 遺 伝 子 と 原 田 病 と の 相 関 に つ い て 世 界 で 始 め て 報 告 し て い る 点 で 高 く 評価 さ れ、 今 後 発症 機 序の 解 明丶 さ らに1灘 銖へ の 応用 カ 湖待 さ れる 。
審 査 員 一 同 は 、 こ れ ら の 成 果 を 高 く評 価 し、 大 学院 課 程に お ける 研鑽 や 取得 単 位な ど も併 せ申 請 者が 博 士（ 医 学 ）の 学 位を 受 ける の に充 分ぬ 鏘 を有 す るも の と半I帳 とし た 。
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