ベピオゲル2.5%
第2部（モジュール2）
CTDの概要（サマリー）
2.7.6 個々の試験のまとめ
略号一覧
略号 省略していない表現 M6051 過酸化ベンゾイル M605101 社内試験で使用された有効成分として過酸化ベンゾイルを含有するゲル剤 （申請製剤） (1/2.5) Gel 社で実施した試験に使用された有効成分として1%クリンダマイシ ン及び2.5%過酸化ベンゾイルを含有する配合剤 ゲル 社で実施した試験に使用された有効成分として1%クリンダマイシ ン及び1～5%過酸化ベンゾイルを含有する配合剤ALP Alkaline phosphatase：アルカリフォスファターゼ
ALT Alanine aminotransferase：アラニンアミノトランスフェラーゼ
ANCOVA Analysis of Covariance：共分散分析 ANOVA Analysis of variance：分散分析
AST Asparate aminotransferase：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
AUC Area under the time-concentration curve：血漿中濃度曲線下面積
AUC0-t 投与後からt時間後（定量下限以上の最終測定時点）までの濃度曲線下面積
Benzagel 有効成分として5%過酸化ベンゾイルを含有する市販薬
Benzamycin 有効成分として5%過酸化ベンゾイル及び3%エリスロマイシンを含有する
市販薬
BID bis in die：1日2回投与
BLQ Below the lower limit of quantification：定量下限未満
BMI Body Mass Index：ボディマス指数
BPO Benzoyl peroxide：過酸化ベンゾイル
CDP（CP） Clindamycin phosphate：クリンダマイシンリン酸エステル
CLDM Clindamycin：クリンダマイシン
Cmax Maximal plasma concentration：最高血漿中濃度
CMH Cochran-Mantel-Haenszel：コクラン-マンテル-ヘンツェル検定
Cr Creatinine：クレアチニン
CSC Clinical steering committee：臨床運営委員会
CV（%） Percent of coefficient variation：パーセント変動係数
DDAC Division of dermatology advisory committee：皮膚科諮問委員会
Depogen エストラジオールを含有する市販薬
Depo-Testadiol エストラジオール-テストステロンを含有する市販薬
DTH Delayed type hypersensitivity：遅延型過敏症
EGA Evaluator’s global assessment score：評価者による全般重症度評価スコア EGSS Evaluator’s global severity score：評価者による全般重症度評価スコア
EM Erythromycin：エリスロマイシン
FAS Full Analysis Set：最大の解析対象集団
略号 省略していない表現
FRPM Faropenem：ファロペネム
GCP Good Clinical Practice：医薬品の臨床試験の実施の基準
GM Gentamycin：ゲンタマイシン
Gynogen ヨヒンビンを含有する市販薬
γ-GTP γ-Glutamyltranspeptidase：γ-グルタミルトランスペプチダーゼ
Hb Hemoglobin：ヘモグロビン（量）
HBs（抗原） Hepatitis B surface (antigen)：B型肝炎表面（抗原）
hCG Human chorionic gonadotropin：ヒト絨毛性ゴナドトロピン
HCV Hepatitis C virus：C型肝炎ウイルス
Ht Hematocrit：ヘマトクリット（値）
ICDRG International contact dermatitis research group：国際接触皮膚炎研究班
ITT Intention-To-Treat：ランダム化した全対象者、ITT集団
IUD Intrauterine device：避妊リング
LOCF Last observation carried forward：最終観察の引き延ばし補完法 LSD Least significant differences：最小有意差検定
LSMEAN Least squares means：最小二乗平均
LSSTD Least squares standard deviations：最小二乗標準偏差
MED Minimal erythema dose：最小紅斑量
MedDRA/J Medical Dictionary for Regulatory Activities / Japanese edition：ICH国際医薬用 語集日本語版
MIC Minimal inhibitory concentration：最小発育阻止濃度
MINO Minocycline：ミノサイクリンン
NDFX Nadifloxacin：ナジフロキサシン
P. acnes Propionibacterium acnes
PG Propylene Glycol：プロピレングリコール
Plt Platelet：血小板
PP／PPS Per Protocol Set：治験実施計画書に適合した対象集団、PP集団
PT Preferred Term：基本語
QD quaque die：1日1回投与
RBC Red blood cell：赤血球（数）
SAS The Statistical Analysis System
S. epidermidis Staphylococcus epidermidis
SLS Sodium Lauryl Sulfate：ラウリル硫酸ナトリウム
SOC System Organ Class：器官別大分類
SSA Subject Self Assessment scale：患者による自己評価スケール T-Bil Total-bilirubin：総ビリルビン
TC Tetracycline：テトラサイクリン
略号 省略していない表現
tmax Time to peak plasma concentration：最高血漿中濃度到達時間
UN（BUN） Blood urea nitrogen：尿素窒素
UVA/UVB Ultraviolet A / Ultraviolet B：紫外線A及び紫外線Bを含むフルスペクトルの紫 外線
Valergen エストラジオールを含有する市販薬
VAS Visual Analogue Scale：視覚的アナログ尺度
目次
頁 2.7.6 個々の試験のまとめ ... 6 2.7.6.1 尋 常 性 ざ 瘡 患 者 に お け る 臨 床 薬 理 試 験 ／ 国 内 （ M605101-03 ）（ 添 付 資 料 5.3.3.2-1） ... 8 2.7.6.2 尋常性ざ瘡患者における第II/III相試験／国内（M605101-01）（添付資料5.3.5.1-1） ... 22 2.7.6.3 尋 常 性 ざ 瘡 患 者 に お け る 長 期 投 与 試 験 ／ 国 内 （ M605101-02 ）（ 添 付 資 料 5.3.5.2-1） ... 48 2.7.6.4 健康成人における皮膚累積刺激性試験／海外（ ）（添付資料 5.3.3.1-1）（参考資料） ... 115 2.7.6.5 健康成人における皮膚感作性試験／海外（ ）（添付資料5.3.3.1-2）（参 考資料） ... 119 2.7.6.6 健康成人における皮膚光毒性試験／海外（ ）（添付資料5.3.3.1-3）（参 考資料） ... 134 2.7.6.7 健康成人における皮膚光アレルギー性試験／海外（ ）（添付資料 5.3.3.1-4）（参考資料） ... 145 2.7.6.8 尋常性ざ瘡患者における第II相試験／海外（ ）（添付資料 5.3.5.1-2）（参考資料） ... 173 2.7.6.9 尋常性ざ瘡患者における第III相試験／海外（ ）（添付資料 5.3.5.1-3）（参考資料） ... 211 2.7.6.10 尋常性ざ瘡患者における第III相試験／海外（ ）（添付資 料5.3.5.1-4）（参考資料） ... 2472.7.6 個々の試験のまとめ 尋常性ざ瘡の効能取得を目的とした臨床試験の一覧を表 2.7.6-1に示した。 表 2.7.6-1 尋常性ざ瘡に関する臨床試験 試験の 種類 試験番号 実施国 （資料区分） デザイン 対象被験者 症例数（登録） 用法・用量 投与期間 試験期間 報告書の 添付場所 第I相 M605101-03 日本 （評価） プラセボ対照 ランダム化 単盲検 臨床薬理試験 尋常性ざ瘡患者：計27例 2.5% M605101群：9例 5%M 605101群：9例 M605101プラセボ群：9例 約0.5 gを顔面全体（眼囲及び 口唇を除く）に塗布 単回10時間 2012.07~ 2012.08 5.3.3.2-1 第II/ III相 M605101-01 日本 （評価） プラセボ対照 ランダム化 二重盲検 並行群間比較 多施設共同試験 尋常性ざ瘡患者：計609例 2.5% M605101群：204例 5% M605101群：204例 M605101プラセボ群：201例 1日1回（夜）、適量を顔面全 体（眼囲及び口唇を除く）に 塗布 12週間 2012.02~ 2012.10 5.3.5.1-1 第III相 M605101-02 日本 （評価） ランダム化 非盲検 多施設共同試験 尋常性ざ瘡患者：計459例 2.5% M605101群：231例 5% M605101群：228例 1日1回（夜）、適量を顔面全 体（眼囲及び口唇を除く）に 塗布 52週間 2012.05~ 2013.09 5.3.5.2-1 第I相 米国 （参考） 実薬対照 ランダム化 評価者盲検 皮膚累積刺激性試験 健康成人志願者：35例 A：1%CDP/5%BPO/10%PG B：1%CDP/3%BPO/6%PG C：1%CDP/2.5%BPO/10%PG D：1%CDP/2.5%BPO/5%PG E：1%CDP/2%BPO/4%PG F：1%CDP/1%BPO/10%PG G：1%CDP/1%BPO/2%PG H：0.3%SLS 背部に各治験薬0.1 mLを密 封貼布 週3回、3週間 20 . ~ 20 . 5.3.3.1-1 第I相 米国 （参考） プラセボ・実薬対照 ランダム化 二重盲検 接触刺激性 皮膚感作性試験 健康成人志願者：241例 A：1%CDP溶液/5%BPOゲル B：1%CDP溶液/プラセボゲル C：プラセボ溶液/5%BPOゲル D：プラセボ溶液/プラセボゲル E：Benzagel（5%BPO） F：Benzamycin（5%BPO/3%EM） 上背部に各治験薬200 mgを 含有する半密封パッチを貼 付 感作誘導期：週3回、3週間 チャレンジ期：単回48時間 再チャレンジ期：単回48時間 19 . ~ 19 . 5.3.3.1-2 第I相 米国 （参考） プラセボ・実薬対照 ランダム化 二重盲検 皮膚光毒性試験 健康成人志願者：12例 A：1%CDP溶液/5%BPOゲル B：プラセボ溶液/5%BPOゲル C：1%CDP溶液/プラセボゲル D：プラセボ溶液/プラセボゲル 背部左右に各治験薬200 mg を含有する半密封パッチを 24時間単回貼付 19 . ~ 19 . 5.3.3.1-3 CDP：クリンダマイシンリン酸エステル、BPO：過酸化ベンゾイル、PG：プロピレングリコール、 SLS：ラウリル硫酸ナトリウム、EM：エリスロマイシン
表 2.7.6-1 尋常性ざ瘡に関する臨床試験 （続き） 試験の 種類 試験番号 実施国 （資料区分） デザイン 対象被験者 症例数（登録） 用法・用量 投与期間 試験期間 報告書の 添付場所 第I相 米国 （参考） プラセボ・実薬対照 ランダム化 二重盲検 皮膚光アレルギー性 試験 刺激性/感作性試験 健康成人志願者：28例 A：1%CDP溶液/5%BPOゲル B：1%CDP溶液/プラセボゲル C：プラセボ溶液/5%BPOゲル D：プラセボ溶液/プラセボゲル （光アレルギー性試験） 背部に各治験薬200 mgを含 有する半密封パッチを貼付 感作誘導期：週2回、3週間 チャレンジ期：単回、24時間 （刺激/感作性試験） チャレンジ期：1日2回、7日 間、肘前窩に治験薬Aを含有 する半密封パッチを貼付 19 . ~ 19 . 5.3.3.1-4 第II相 米国 （参考） プラセボ・実薬対照 ランダム化 評価者盲検 並行群間比較 多施設共同試験 尋常性ざ瘡患者：計440例 qd群：78例 bid群：79例 1%CLDMゲルqd群：82例 2.5%BPOゲルqd群：79例 2.5%BPOゲルbid群：82例 基剤qd群：40例 1日1回又は1日2回 顔面塗布 12週間 20 . ~ 20 . 5.3.5.1-2 第III相 米国/カナダ/ ベリーズ （参考） プラセボ・実薬対照 ランダム化 二重盲検 並行群間比較 多施設共同試験 尋常性ざ瘡患者：計1,414例 群：399例 1%CLDMゲル群：408例 2.5%BPOゲル群：406例 基剤群：201例 1日1回 顔面塗布 12週間 20 . ~ 20 . 5.3.5.1-3 第III相 米国 （参考） プラセボ・実薬対照 ランダム化 二重盲検 並行群間比較 多施設共同試験 尋常性ざ瘡患者：計1,399例 群：398例 1%CLDMゲル群：404例 2.5%BPOゲル群：403例 基剤群：194例 1日1回 顔面塗布 12週間 20 . ~ 20 . 5.3.5.1-4 CDP：クリンダマイシンリン酸エステル、BPO：過酸化ベンゾイル、 ：1% CLDMと2.5% BPOの配合剤（ゲル）、CLDM：クリンダマイシン、qd：1日1回投与、bid：1日2回投与
2.7.6.1 尋常性ざ瘡患者における臨床薬理試験／国内（M605101-03）（添付資料5.3.3.2-1） 2.7.6.1.1 治験方法の概要 治験の表題：M605101の臨床薬理試験 －尋常性ざ瘡患者を対象とした単回投与試験－ 治験責任医師：根本 治 治験実施医療機関：医療法人社団 廣仁会 北13条内科・皮膚科クリニック 治験期間：2012年7月17日（最初の被験者の同意取得日） ～2012年8月23日（最終の被験者の観察終了日） 開発フェーズ：第I相 目的：尋常性ざ瘡患者を対象に、M605101を単回投与した際の主代謝物である安息香酸及び馬尿 酸の血漿中濃度推移並びに累積尿中排泄量から全身への移行性を確認する。 治験のデザイン：プラセボ対照、ランダム化、単盲検、臨床薬理試験 対象：尋常性ざ瘡患者 選択基準：以下の基準をすべて満たす患者を対象とした。 (1) 顔面（眼囲及び口唇を除く）に11個以上40個以下の炎症性皮疹（紅色丘疹と膿疱の合計）を 伴う患者 (2) 顔面（眼囲及び口唇を除く）の結節／嚢腫数が2個以下の患者 (3) 年齢：20歳以上50歳未満（同意取得時の年齢） (4) 治験期間中に2泊3日の入院が可能な患者 除外基準：以下のいずれかに該当する患者は本治験に組み入れなかった。 (1) 顔面（眼囲及び口唇を除く）に尋常性ざ瘡以外の疾患のある患者 (2) 治験薬塗布前1週間以内に、薬剤（市販薬、ざ瘡のケアを目的とした医薬部外品及び化粧品 を含む）を使用した患者 (3) 治験薬塗布前4週間以内に、顔面に以下の療法を受けた患者 1) ケミカルピーリング 2) レーザー治療・光線療法 (4) 治験薬塗布前2週間以内に、顔面（眼囲及び口唇を除く）にエステティック施術を受けた患 者 (5) 治験薬塗布前2週間以内に、顔面にスクラブ入り洗顔料を使用した患者 (6) 以下の既往がある患者 治験薬の成分（過酸化ベンゾイル、プロピレングリコール、カルボキシビニルポリマー及 び水酸化カリウム）に対する過敏症（皮膚過敏症を含む） (7) 治験薬塗布前4カ月（120日）以内に他の治験に参加していた患者 (8) 治験薬塗布前4カ月（120日）以内に輸血、輸液を要した手術既往のある患者 (9) 治験薬塗布前4カ月（120日）以内に400 mL以上又は1カ月（30日）以内に200 mL以上の採血 をした患者 (10) 本治験への参加が適切ではない重篤な合併症（全身疾患を含む）を有する患者 (11) 妊娠中及び授乳中の患者 (12) その他、治験責任医師又は治験分担医師が治験への参加を不適切と判断した患者
目標症例数：27例 2.5% M605101群（2.5%群）：9例、 5% M605101群（5%群）：9例、 M605101プラセボ群（プラセボ群）：9例 一般に小規模の試験により薬物動態を検討する場合に必要な症例数6例～10例を踏まえ、各群9例 とした。 前治療：除外基準(2)～(5)の規定に該当する患者を除外 治験薬：2.5%M605101、5%M605101、M605101プラセボ 用量及び投与方法：洗顔後に、治験薬約0.5 gを顔面全体（眼囲及び口唇を除く）に10時間塗布し た。 治療期間：2日間（治験薬投与期間1日+観察期間） 併用禁止薬剤・併用禁止療法：治験薬塗布後は市販薬を含む薬剤の使用とすべての療法を禁止し た。 調査・観察項目：表 2.7.6-2の評価スケジュールに従い、調査・観察を行った。 (1) 背景情報調査：生年月日、性別、身長、体重、既往歴、合併症、前治療薬剤、前治療法 (2) 医師診察：自覚症状及び他覚所見、顔面（眼囲及び口唇を除く）の炎症性皮疹数*（紅色丘 疹数、膿疱数）、非炎症性皮疹数*（閉鎖面皰数、開放面皰数）及び結節/嚢腫数* *表 2.7.6-3（皮疹の症状の定義）に従い、計数した。 (3) 治験薬の投与・除去状況：治験薬の塗布時間、除去時間 (4) バイタルサイン：体温（腋窩）、血圧（坐位）、脈拍数（坐位） (5) 臨床検査：血液学的検査、血液生化学的検査 (6) 肝炎ウイルス検査：HBs抗原、HCV抗体 (7) 妊娠検査（妊娠可能と判断された女性）：血清hCG 評価基準： (1) 薬物動態学的パラメータ
Cmax、tmax、AUC0-t、累積尿中排泄量（安息香酸及び馬尿酸）
(2) 安全性 1) 有害事象（自覚症状及び他覚所見、バイタルサインの異常、臨床検査値の異常変動） 2) バイタルサインの推移 3) 臨床検査値の推移 解析方法： (1) 薬物動態（薬物動態解析対象集団） 血漿中薬物濃度及び累積尿中排泄量は、投与群別に被験者ごとの経時推移図を作成した。 また、投与群別、採血（採尿）ポイントごとの要約統計量を算出し、経時推移図を作成し た。更に、薬物動態学的パラメータは投与群別に要約統計量を算出した。 血漿中安息香酸及び馬尿酸濃度の定量下限は、それぞれ0.0100 μg/mL及び0.100 μg/mLであ る。また、尿中安息香酸及び馬尿酸濃度の定量下限は、それぞれ0.0250 μg/mL及び12.5 μg/mL である。累積尿中安息香酸及び馬尿酸排泄量は、尿中安息香酸及び馬尿酸濃度に尿量を乗
じ、治験薬塗布後について積算した。経時推移図、測定時点ごとの要約統計量、累積尿中 排泄量の算出時、BLQ（Below the lower limit of quantification）は0として取り扱った。すべ ての測定時点がBLQの場合、Cmax、tmax、AUC0-tはすべてNC（Not Calculated）と取り扱った。
(2) 安全性（安全性解析対象集団） 有害事象は、投与群別、因果関係別、重症度別、部位別の発現例数及び発現率を集計し た。バイタルサイン、臨床検査（定量値）は投与群ごとに、検査項目別、評価時期別の要 約統計量を算出し、前後プロット図を作成した。 表 2.7.6-2 評価スケジュール 実施時期 項目 事前1) 前日 時間 来院 入院 0 0.5 1 2 3 4 6 8 10 12 24 中止時 同意取得 ○ 背景情報調査 ○ ○2) 医師診察 ○ ○ ○2) ○ ○ ○ 食事制限（絶食） 夕食後 夕食後 治験薬の塗布 ○ バイタルサイン ○2) ○ ○ ○ 採 血 臨床検査 ○ ○ ○ ○ 肝炎ウイルス検査 ○ 妊娠検査3) ○ ○4) 薬物濃度測定 ○2) ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 尿中薬物濃度測定5) ○2) ○ ○ ○ ○ ○ ○ 有害事象調査 ○ 1): 入院日の30日～7日前 2): 治験薬塗布前に実施 3): 妊娠可能と判断される女性を対象に実施 4): 事前検査日が治験薬塗布日より2週間以上前の場合に実施した 5): 治験薬塗布前日は就寝前に排尿し、治験薬塗布日は塗布直前の尿を採取した。治験薬塗布後は蓄尿した 表 2.7.6-3 皮疹の症状の定義 症状 定義 炎症性 皮疹 紅色丘疹 直径1 cmまでの紅色の隆起性の毛孔一致性丘疹 膿疱 紅色丘疹の頂点に黄色の膿を有するものから、全体が 黄白色を呈するものまでみられ、時に圧痛を伴う 非炎症性 皮疹 閉鎖面皰 肉眼的に毛孔が開口せず、皮膚内の黄白色の小結節と して認められる 開放面皰 毛孔が開口し、そこに黒褐色の物質が点状に充満して みられる 結節/嚢腫 直径1 cm以上の境界明瞭なしこりである
2.7.6.1.2 被験者の内訳とその取扱い (1) 症例の内訳 被験者の内訳を図 2.7.6-1に示した。49例の患者が治験参加に同意し、事前検査を受けた。 事前検査及び治験薬塗布前の適格性確認で選択基準に合致し、除外基準に抵触しない被験 者から27例を治験に組み入れた。組み入れた被験者全員に治験薬が塗布され、全例が完了 となった。 文書同意が得られた患者 49例 A日程 20例 B日程 13例 C日程 16例 登録／割付例 27例 2.5% 9例 5% 9例 プラセボ 9例 完了例 27例 中止例 0例 2.5% 9例 2.5% 0例 5% 9例 5% 0例 プラセボ 9例 プラセボ 0例 総括報告書 図10-1（5.3.3.2-1）から引用 図 2.7.6-1 被験者の内訳 (2) 治験実施計画書の逸脱 本治験では、治験実施計画書から逸脱した症例を認めなかった。 (3) 解析したデータセット 除外症例はいなかったことから、すべての被験者（27例）を薬物動態解析対象集団及び 安全性解析対象集団とし、解析を実施した。 2.7.6.1.3 人口統計学的及び他の基準値の特性 薬物動態解析対象集団の人口統計学的及び他の基準値の特性を、表 2.7.6-4に示した。男女の割 合はいずれの投与群も男66.7%（6/9例）、女33.3%（3/9例）であり、年齢（平均±標準偏差）は、 2.5%群、5%群、プラセボ群でそれぞれ、22.8±2.9歳、23.1±2.4歳、22.1±2.3歳であった。炎症性皮 疹数（平均±標準偏差）は、2.5%群、5%群、プラセボ群でそれぞれ、19.0±6.6個、18.6±9.1個、17.4±4.7 個であり、非炎症性皮疹数（平均±標準偏差）はそれぞれ、14.7±7.1個、17.7±5.5個、16.3±8.9個で あった。すべての背景因子は、投与群間で明確な差は認められなかった。
表 2.7.6-4 人口統計学的及び他の基準値の特性（薬物動態解析対象集団） 項目 2.5% 5% プラセボ 薬物動態解析対象集団 例数 9 9 9 性別 男 例数 (%) 6 (66.7) 6 (66.7) 6 (66.7) 女 例数 (%) 3 (33.3) 3 (33.3) 3 (33.3) 年齢 例数 9 9 9 (歳) 平均値 22.8 23.1 22.1 標準偏差 2.9 2.4 2.3 最小値 20 20 20 中央値 22 23 21 最大値 27 27 27 身長 例数 9 9 9 (cm) 平均値 170.59 168.98 170.28 標準偏差 7.03 6.18 10.41 最小値 154.9 159.8 156.5 中央値 171.6 168.8 171.1 最大値 179.5 179.2 186.7 体重 例数 9 9 9 (kg) 平均値 61.73 61.09 57.86 標準偏差 10.51 6.31 10.38 最小値 44.8 51.7 47.7 中央値 61.0 62.5 57.7 最大値 76.0 71.8 76.3 BMI 例数 9 9 9 (kg/m2) 平均値 21.08 21.34 19.82 標準偏差 2.38 1.23 1.95 最小値 17.4 19.7 17.9 中央値 20.7 21.5 19.2 最大値 24.1 23.0 24.1 既往歴 あり 例数 (%) 0 (0) 0 (0) 0 (0) なし 例数 (%) 9 (100) 9 (100) 9 (100) 合併症 あり 例数 (%) 0 (0) 0 (0) 0 (0) なし 例数 (%) 9 (100) 9 (100) 9 (100) 前治療薬剤 あり 例数 (%) 5 (55.6) 1 (11.1) 4 (44.4) なし 例数 (%) 4 (44.4) 8 (88.9) 5 (55.6) 前治療法 あり 例数 (%) 0 (0) 0 (0) 0 (0) なし 例数 (%) 9 (100) 9 (100) 9 (100) 炎症性皮疹数 例数 9 9 9 (個) 平均値 19.0 18.6 17.4 標準偏差 6.6 9.1 4.7 最小値 11 11 12 中央値 18 16 17 最大値 34 38 24 非炎症性皮疹数 例数 9 9 9 (個) 平均値 14.7 17.7 16.3 標準偏差 7.1 5.5 8.9 最小値 5 10 6 中央値 14 17 13 最大値 27 26 32 総括報告書 表11-1（5.3.3.2-1）から引用
2.7.6.1.4 薬物動態 (1) 血漿中安息香酸濃度及び血漿中馬尿酸濃度の推移 2.5%群、5%群及びプラセボ群の被験者ごとの血漿中安息香酸濃度の経時的推移を図 2.7.6-2～図 2.7.6-4及び表 2.7.6-5に、血漿中馬尿酸濃度の経時的推移を図 2.7.6-5～図 2.7.6-7及び表 2.7.6-6に示した。 2.5%群の血漿中安息香酸濃度は、治験薬塗布後0.5時間から4時間で全例定量可能であり、 塗布2時間後に最高濃度0.01717±0.00659 μg/mLに達した後、塗布6時間後以降では9例中5例 以上の被験者でBLQであった。5%群の血漿中安息香酸濃度は、治験薬塗布後0.5時間から4 時間の各時点で7例から9例の被験者で定量可能であり、塗布1時間後に最高濃度0.01513± 0.00372 μg/mL（全例定量範囲内）に達した後、塗布6時間後以降では平均血漿中安息香酸濃 度は0.00129～0.00970 μg/mLと定量下限である0.0100 μg/mLを下回る結果であった。プラセ ボ群の血漿中安息香酸濃度は、すべての時点でBLQを示す被験者が6例以上確認された。塗 布6時間後に最高濃度0.00741±0.01154 μg/mL（6例でBLQ）を示した後、塗布8～12時間後で は、すべての被験者で安息香酸が検出されなかった。 血漿中馬尿酸濃度の平均は、2.5%群、5%群及びプラセボ群のいずれにおいても、治験薬 塗布前が最高濃度（0.1849±0.1784、0.2454±0.2529及び0.1617±0.1541 μg/mL）であり、その 後は経時的に低下した。 (2) 薬物動態学的パラメータ 2.5%群、5%群、プラセボ群の薬物動態学的パラメータの要約統計量を表 2.7.6-7に示した。 1) 安息香酸 2.5%群及び5%群における血漿中安息香酸濃度のCmaxはそれぞれ0.01967± 0.00628及び 0.01966±0.00760 μg/mL、tmaxは2.61±2.34及び1.67±2.44 h、AUC0-tは0.137±0.122及び0.127± 0.087 μg·h/mLであった。プラセボ群のCmaxは 0.01885±0.00670 μg/mL、AUC0-tは0.072± 0.081 μg·h/mLであった。tmaxは6.92±8.70 hであり、その範囲は0.5～24 hとばらつきが大き かった。 2) 馬尿酸 2.5% 群 及 び 5% 群 に お け る 血 漿 中 馬 尿 酸 濃 度 の Cmaxは そ れ ぞ れ 0.2617±0.1420及 び 0.3163±0.2432 μg/mL、tmaxは5.00±9.14及び0.07±0.19 h、AUC0-tは2.724±1.936及び1.935± 1.517 μg·h/mLであった。プラセボ群におけるCmaxは0.1969±0.1370 μg/mL、tmaxは0.63±1.38 h、 AUC0-tは0.639±1.206 μg·h/mLであった。 (3) 安息香酸及び馬尿酸の累積尿中排泄量 2.5%群、5%群、プラセボ群の安息香酸の累積尿中排泄量の推移を表 2.7.6-8に、馬尿酸の 累積尿中排泄量の推移を表 2.7.6-9に示した。 治験薬塗布後24時間までの安息香酸累積尿中排泄量は、2.5%群、5%群及びプラセボ群で それぞれ、14.7389±24.1080、11.4964±11.3405及び1.2741±2.7961 μgとなり、ばらつきが大き く製剤濃度に依存した安息香酸累積尿中排泄量の増加は認められなかった。 治験薬塗布後24時間までの馬尿酸累積尿中排泄量は、2.5%群、5%群及びプラセボ群でそ れぞれ72427.8±39458.0、56012.2±38125.5及び40623.4±25147.6 μgとなり、ばらつきが大きく 製剤濃度に依存した馬尿酸累積尿中排泄量の増加は認められなかった。
総括報告書 図11-1（5.3.3.2-1）から引用 図 2.7.6-2 血漿中安息香酸濃度の投与群別、被験者ごとの経時推移（2.5%M605101） 総括報告書 図11-2（5.3.3.2-1）から引用 図 2.7.6-3 血漿中安息香酸濃度の投与群別、被験者ごとの経時推移（5%M605101） 総括報告書 図11-3（5.3.3.2-1）から引用 図 2.7.6-4 血漿中安息香酸濃度の投与群別、被験者ごとの経時推移（M605101プラセボ） ●MP-05 ▲MP-08 ■MP-09 ◆MP-11 ○MP-13 △MP-17 □MP-19 ◇MP-24 ＊MP-25 血漿中安息香酸濃度（μg/mL） 0.00 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 治験薬塗布後時間（時間後） 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ◆ ◆◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ △ △△ △ △ △ △ △ △ △ △ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ＊ ＊＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ●MP-01 ▲MP-06 ■MP-07 ◆MP-12 ○MP-14 △MP-18 □MP-22 ◇MP-23 ＊MP-26 血漿中安息香酸濃度（μg/mL） 0.00 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 治験薬塗布後時間（時間後） 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ▲ ▲▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ △ △ △ △ △ △ △ △ △ △ △ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ●MP-02 ▲MP-03 ■MP-04 ◆MP-10 ○MP-15 △MP-16 □MP-20 ◇MP-21 ＊MP-27 血漿中安息香酸濃度（μg/mL） 0.00 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 治験薬塗布後時間（時間後） 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ △ △ △ △ △ △ △ △ △ △ △ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊
表 2.7.6-5 血漿中安息香酸濃度の推移 薬物動態解析対象集団（27例） BLQ未満 BLQ以上 投与群 測定時期 例数 平均値 標準偏差 最小値 25%点 中央値 75%点 最大値 例 (%) 例 (%) 2.5% 治験薬塗布前 9 0.01068 0.00891 0.0000 0.0000 0.0120 0.0193 0.0223 3 (33.3) 6 (66.7) 治験薬塗布後0.5時間 9 0.01549 0.00511 0.0103 0.0124 0.0133 0.0182 0.0267 0 (0) 9 (100) 治験薬塗布後1時間 9 0.01606 0.00611 0.0120 0.0129 0.0140 0.0146 0.0311 0 (0) 9 (100) 治験薬塗布後2時間 9 0.01717 0.00659 0.0111 0.0139 0.0153 0.0172 0.0320 0 (0) 9 (100) 治験薬塗布後3時間 9 0.01594 0.00561 0.0108 0.0135 0.0140 0.0162 0.0302 0 (0) 9 (100) 治験薬塗布後4時間 9 0.01587 0.00557 0.0112 0.0130 0.0136 0.0168 0.0285 0 (0) 9 (100) 治験薬塗布後6時間 9 0.00496 0.00785 0.0000 0.0000 0.0000 0.0107 0.0205 6 (66.7) 3 (33.3) 治験薬塗布後8時間 9 0.00791 0.01058 0.0000 0.0000 0.0000 0.0111 0.0265 5 (55.6) 4 (44.4) 治験薬塗布後10時間 9 0.00638 0.00762 0.0000 0.0000 0.0000 0.0136 0.0160 5 (55.6) 4 (44.4) 治験薬塗布後12時間 9 0.00592 0.00717 0.0000 0.0000 0.0000 0.0125 0.0167 5 (55.6) 4 (44.4) 治験薬塗布後24時間 9 0.00172 0.00517 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0155 8 (88.9) 1 (11.1) 5% 治験薬塗布前 9 0.00453 0.00702 0.0000 0.0000 0.0000 0.0107 0.0175 6 (66.7) 3 (33.3) 治験薬塗布後0.5時間 9 0.01239 0.00750 0.0000 0.0113 0.0150 0.0166 0.0203 2 (22.2) 7 (77.8) 治験薬塗布後1時間 9 0.01513 0.00372 0.0104 0.0128 0.0155 0.0167 0.0225 0 (0) 9 (100) 治験薬塗布後2時間 9 0.01388 0.00247 0.0104 0.0118 0.0143 0.0153 0.0172 0 (0) 9 (100) 治験薬塗布後3時間 9 0.01142 0.00660 0.0000 0.0133 0.0134 0.0151 0.0173 2 (22.2) 7 (77.8) 治験薬塗布後4時間 9 0.01072 0.00626 0.0000 0.0119 0.0130 0.0139 0.0171 2 (22.2) 7 (77.8) 治験薬塗布後6時間 9 0.00696 0.00687 0.0000 0.0000 0.0105 0.0119 0.0172 4 (44.4) 5 (55.6) 治験薬塗布後8時間 9 0.00970 0.01243 0.0000 0.0000 0.0116 0.0122 0.0386 4 (44.4) 5 (55.6) 治験薬塗布後10時間 9 0.00852 0.00651 0.0000 0.0000 0.0119 0.0129 0.0156 3 (33.3) 6 (66.7) 治験薬塗布後12時間 9 0.00634 0.00782 0.0000 0.0000 0.0000 0.0130 0.0194 5 (55.6) 4 (44.4) 治験薬塗布後24時間 9 0.00129 0.00387 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0116 8 (88.9) 1 (11.1) プラセボ 治験薬塗布前 9 0.00574 0.00923 0.0000 0.0000 0.0000 0.0103 0.0235 6 (66.7) 3 (33.3) 治験薬塗布後0.5時間 9 0.00574 0.00954 0.0000 0.0000 0.0000 0.0106 0.0264 6 (66.7) 3 (33.3) 治験薬塗布後1時間 9 0.00504 0.00801 0.0000 0.0000 0.0000 0.0116 0.0212 6 (66.7) 3 (33.3) 治験薬塗布後2時間 9 0.00246 0.00737 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0221 8 (88.9) 1 (11.1) 治験薬塗布後3時間 9 0.00240 0.00478 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0116 7 (77.8) 2 (22.2) 治験薬塗布後4時間 9 0.00490 0.00739 0.0000 0.0000 0.0000 0.0130 0.0160 6 (66.7) 3 (33.3) 治験薬塗布後6時間 9 0.00741 0.01154 0.0000 0.0000 0.0000 0.0159 0.0283 6 (66.7) 3 (33.3) 治験薬塗布後8時間 9 0.00000 0.00000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 9 (100) 0 (0) 治験薬塗布後10時間 9 0.00000 0.00000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 9 (100) 0 (0) 治験薬塗布後12時間 9 0.00000 0.00000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 9 (100) 0 (0) 治験薬塗布後24時間 9 0.00323 0.00642 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0148 7 (77.8) 2 (22.2) (μg/mL) 総括報告書 表11-2（5.3.3.2-1）から引用
総括報告書 図11-4（5.3.3.2-1）から引用 図 2.7.6-5 血漿中馬尿酸濃度の投与群別、被験者ごとの経時推移（2.5%M605101） 総括報告書 図11-5（5.3.3.2-1）から引用 図 2.7.6-6 血漿中馬尿酸濃度の投与群別、被験者ごとの経時推移（5%M605101） 総括報告書 図11-6（5.3.3.2-1）から引用 図 2.7.6-7 血漿中馬尿酸濃度の投与群別、被験者ごとの経時推移（M605101プラセボ） ●MP-05 ▲MP-08 ■MP-09 ◆MP-11 ○MP-13 △MP-17 □MP-19 ◇MP-24 ＊MP-25 血漿中馬尿酸濃度（μg/mL） 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 治験薬塗布後時間（時間後） 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 ●● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ○○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ △ △ △ △ △ △ △ △ △ △ △ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ ◇◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ●MP-01 ▲MP-06 ■MP-07 ◆MP-12 ○MP-14 △MP-18 □MP-22 ◇MP-23 ＊MP-26 血漿中馬尿酸濃度（μg/mL） 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 治験薬塗布後時間（時間後） 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ △ △ △ △ △ △ △ △ △ △ △ □□ □ □ □ □ □ □ □ □ □ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ●MP-02 ▲MP-03 ■MP-04 ◆MP-10 ○MP-15 △MP-16 □MP-20 ◇MP-21 ＊MP-27 血漿中馬尿酸濃度（μg/mL） 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 治験薬塗布後時間（時間後） 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 ●● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ △ △ △ △ △ △ △ △ △ △ △ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ◇ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊
表 2.7.6-6 血漿中馬尿酸濃度の推移 薬物動態解析対象集団（27例） BLQ未満 BLQ以上 投与群 測定時期 例数 平均値 標準偏差 最小値 25%点 中央値 75%点 最大値 例 (%) 例 (%) 2.5% 治験薬塗布前 9 0.1849 0.1784 0.000 0.000 0.218 0.235 0.526 3 (33.3) 6 (66.7) 治験薬塗布後0.5時間 9 0.1496 0.1394 0.000 0.000 0.112 0.255 0.356 3 (33.3) 6 (66.7) 治験薬塗布後1時間 9 0.1327 0.1404 0.000 0.000 0.105 0.247 0.335 4 (44.4) 5 (55.6) 治験薬塗布後2時間 9 0.1094 0.1334 0.000 0.000 0.000 0.226 0.320 5 (55.6) 4 (44.4) 治験薬塗布後3時間 9 0.1017 0.1220 0.000 0.000 0.000 0.213 0.268 5 (55.6) 4 (44.4) 治験薬塗布後4時間 9 0.0976 0.1173 0.000 0.000 0.000 0.202 0.265 5 (55.6) 4 (44.4) 治験薬塗布後6時間 9 0.0816 0.0970 0.000 0.000 0.000 0.177 0.203 5 (55.6) 4 (44.4) 治験薬塗布後8時間 9 0.0657 0.0785 0.000 0.000 0.000 0.143 0.170 5 (55.6) 4 (44.4) 治験薬塗布後10時間 9 0.0831 0.0833 0.000 0.000 0.113 0.151 0.210 4 (44.4) 5 (55.6) 治験薬塗布後12時間 9 0.0884 0.0757 0.000 0.000 0.102 0.129 0.223 3 (33.3) 6 (66.7) 治験薬塗布後24時間 9 0.0997 0.1176 0.000 0.000 0.106 0.130 0.346 4 (44.4) 5 (55.6) 5% 治験薬塗布前 9 0.2454 0.2529 0.000 0.127 0.164 0.265 0.790 2 (22.2) 7 (77.8) 治験薬塗布後0.5時間 9 0.1769 0.2559 0.000 0.000 0.112 0.184 0.777 4 (44.4) 5 (55.6) 治験薬塗布後1時間 9 0.1510 0.2060 0.000 0.000 0.113 0.155 0.619 4 (44.4) 5 (55.6) 治験薬塗布後2時間 9 0.1234 0.1532 0.000 0.000 0.113 0.147 0.449 4 (44.4) 5 (55.6) 治験薬塗布後3時間 9 0.0990 0.1067 0.000 0.000 0.111 0.152 0.279 4 (44.4) 5 (55.6) 治験薬塗布後4時間 9 0.0851 0.0857 0.000 0.000 0.110 0.152 0.198 4 (44.4) 5 (55.6) 治験薬塗布後6時間 9 0.0467 0.0702 0.000 0.000 0.000 0.132 0.152 6 (66.7) 3 (33.3) 治験薬塗布後8時間 9 0.0449 0.0719 0.000 0.000 0.000 0.102 0.193 6 (66.7) 3 (33.3) 治験薬塗布後10時間 9 0.0460 0.0710 0.000 0.000 0.000 0.102 0.167 6 (66.7) 3 (33.3) 治験薬塗布後12時間 9 0.0249 0.0496 0.000 0.000 0.000 0.000 0.122 7 (77.8) 2 (22.2) 治験薬塗布後24時間 9 0.0459 0.0717 0.000 0.000 0.000 0.106 0.183 6 (66.7) 3 (33.3) プラセボ 治験薬塗布前 9 0.1617 0.1541 0.000 0.114 0.136 0.182 0.523 2 (22.2) 7 (77.8) 治験薬塗布後0.5時間 9 0.1100 0.1322 0.000 0.000 0.117 0.162 0.397 4 (44.4) 5 (55.6) 治験薬塗布後1時間 9 0.1026 0.1239 0.000 0.000 0.102 0.149 0.370 4 (44.4) 5 (55.6) 治験薬塗布後2時間 9 0.0629 0.1048 0.000 0.000 0.000 0.106 0.287 6 (66.7) 3 (33.3) 治験薬塗布後3時間 9 0.0580 0.0934 0.000 0.000 0.000 0.103 0.238 6 (66.7) 3 (33.3) 治験薬塗布後4時間 9 0.0477 0.0746 0.000 0.000 0.000 0.102 0.187 6 (66.7) 3 (33.3) 治験薬塗布後6時間 9 0.0162 0.0487 0.000 0.000 0.000 0.000 0.146 8 (88.9) 1 (11.1) 治験薬塗布後8時間 9 0.0000 0.0000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 9 (100) 0 (0) 治験薬塗布後10時間 9 0.0137 0.0410 0.000 0.000 0.000 0.000 0.123 8 (88.9) 1 (11.1) 治験薬塗布後12時間 9 0.0233 0.0463 0.000 0.000 0.000 0.000 0.105 7 (77.8) 2 (22.2) 治験薬塗布後24時間 9 0.0163 0.0490 0.000 0.000 0.000 0.000 0.147 8 (88.9) 1 (11.1) (μg/mL) 総括報告書 表11-3（5.3.3.2-1）から引用
表 2.7.6-7 薬物動態学的パラメータ 薬物動態解析対象集団（27例） 項目 安息香酸 馬尿酸 2.5% 5% プラセボ 2.5% 5% プラセボ Cmax 例数 9 9 6 7 7 8 (μg/mL) 平均値 0.01967 0.01966 0.01885 0.2617 0.3163 0.1969 標準偏差 0.00628 0.00760 0.00670 0.1420 0.2432 0.1370 最小値 0.0139 0.0131 0.0126 0.121 0.127 0.102 25%点 0.0152 0.0167 0.0148 0.121 0.158 0.1200 中央値 0.0172 0.0175 0.01550 0.235 0.212 0.1590 75%点 0.0231 0.0191 0.0264 0.356 0.498 0.1960 最大値 0.0320 0.0386 0.0283 0.526 0.790 0.523 例数(0以外) 9 9 6 7 7 8 幾何平均 0.01888 0.01870 0.01795 0.2317 0.2563 0.1709 CV(%) 30.2 32.2 34.5 57.5 74.9 55.4 tmax 例数 9 9 6 7 7 8 (h) 平均値 2.61 1.67 6.92 5.00 0.07 0.63 標準偏差 2.34 2.44 8.70 9.14 0.19 1.38 最小値 0.0 0.0 0.5 0.0 0.0 0.0 25%点 2.0 0.5 1.0 0.0 0.0 0.00 中央値 2.0 1.0 5.00 0.5 0.0 0.00 75%点 3.0 1.0 6.0 10.0 0.0 0.50 最大値 8.0 8.0 24.0 24.0 0.5 4.0 例数(0以外) ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ 幾何平均 ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ CV(%) ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ AUC0-t 例数 9 9 6 7 6 8 (μg·h/mL) 平均値 0.137 0.127 0.072 2.724 1.935 0.639 標準偏差 0.122 0.087 0.081 1.936 1.517 1.206 最小値 0.05 0.02 0.01 0.42 0.45 0.05 25%点 0.08 0.08 0.01 0.73 1.06 0.065 中央値 0.10 0.12 0.050 2.26 1.385 0.130 75%点 0.15 0.17 0.09 3.83 2.68 0.550 最大値 0.45 0.30 0.22 6.00 4.65 3.57 例数(0以外) 9 9 6 7 6 8 幾何平均 0.109 0.093 0.038 1.999 1.500 0.207 CV(%) 71.8 121.0 207.8 121.7 94.7 283.7 総括報告書 表11-4（5.3.3.2-1）から引用
表 2.7.6-8 累積尿中安息香酸排泄量の推移 薬物動態解析対象集団（27例） 投与群 累積時期 例数 平均値 標準偏差 最小値 25%点 中央値 75%点 最大値 2.5% 治験薬塗布前 9 20.8489 39.0128 0.000 0.000 0.000 24.940 120.200 0～2時間 9 2.2191 3.7498 0.000 0.000 0.000 3.432 10.300 0～4時間 9 2.6529 4.1156 0.000 0.000 0.000 6.240 10.300 0～8時間 9 3.5856 5.8339 0.000 0.000 0.000 6.240 15.280 0～12時間 9 5.0667 9.6306 0.000 0.000 0.000 6.240 28.610 0～24時間 9 14.7389 24.1080 0.000 0.000 0.000 25.150 63.600 5% 治験薬塗布前 9 13.1804 32.3693 0.000 0.000 0.000 8.304 98.700 0～2時間 9 1.5018 3.7047 0.000 0.000 0.000 0.000 11.160 0～4時間 9 3.0387 4.2370 0.000 0.000 0.000 6.224 11.160 0～8時間 9 4.5076 5.2276 0.000 0.000 2.356 7.608 13.220 0～12時間 9 9.1353 9.4164 0.000 2.356 7.608 11.190 30.630 0～24時間 9 11.4964 11.3405 0.000 2.356 7.608 19.680 30.630 プラセボ 治験薬塗布前 9 0.0000 0.0000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0～2時間 9 0.0000 0.0000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0～4時間 9 0.0000 0.0000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0～8時間 9 0.9024 2.7073 0.000 0.000 0.000 0.000 8.122 0～12時間 9 1.0384 2.6870 0.000 0.000 0.000 0.000 8.122 0～24時間 9 1.2741 2.7961 0.000 0.000 0.000 0.000 8.122 (μg) 総括報告書 表11-5（5.3.3.2-1）から引用 表 2.7.6-9 累積尿中馬尿酸排泄量の推移 薬物動態解析対象集団（27例） 投与群 累積時期 例数 平均値 標準偏差 最小値 25%点 中央値 75%点 最大値 2.5% 治験薬塗布前 9 39604.1 27650.1 6182 19400 42840 55180 85670 0～2時間 9 13149.0 8463.1 2188 4187 14000 17710 27980 0～4時間 9 21156.7 13567.5 2188 8464 19150 31200 40690 0～8時間 9 30932.3 17997.6 5591 13420 31710 45880 53500 0～12時間 9 42665.7 26740.6 8821 16860 47510 64320 78390 0～24時間 9 72427.8 39458.0 17100 35370 84500 89140 123400 5% 治験薬塗布前 9 27849.6 20073.6 7422 17700 21350 30360 70950 0～2時間 9 11896.2 12330.2 0 3936 8535 12800 36290 0～4時間 9 19724.6 23793.7 0 3936 14830 17350 68360 0～8時間 9 29887.4 30881.3 4818 9444 20240 25260 86360 0～12時間 9 38301.6 32158.8 7820 12000 31720 41680 96050 0～24時間 9 56012.2 38125.5 18590 22630 40350 76230 123000 プラセボ 治験薬塗布前 9 24942.6 21620.8 4833 16930 18570 20830 77520 0～2時間 9 8765.2 5572.8 0 7691 8883 10170 19550 0～4時間 9 13178.7 10424.3 0 8294 11510 13260 37540 0～8時間 9 17925.9 13295.2 0 11250 14670 18750 44940 0～12時間 9 21801.1 14703.5 0 15660 20310 23460 53140 0～24時間 9 40623.4 25147.6 6061 29240 38880 53640 93690 (μg) 総括報告書 表11-6（5.3.3.2-1）から引用
2.7.6.1.5 安全性 (1) 治験薬の暴露状況 組み入れられたすべての被験者（27例）に、治験薬が塗布された。すなわち、治験薬 （2.5%M605101、5%M605101、M605101プラセボのいずれか）約0.5 gを顔面全体（眼囲及 び口唇を除く）に塗布し、10時間後に除去した。 (2) 有害事象 器官別・症状別の有害事象の集計を表 2.7.6-10に示した。なお、有害事象の因果関係 は、「否定できる」、「否定できない」で分類した。 本治験では、死亡、重篤な有害事象及び重要な有害事象はみられなかった。 5%群で、9例中1例に有害事象がみられた。その内容は、「鼻咽頭炎」、「血中ビリルビ ン増加」、「体温上昇」及び「心拍数増加」であったが、重症度はすべて軽度であり、治 験薬との因果関係は否定された。また、有害事象に対する処置なしで回復した。 2.5%群及びプラセボ群では有害事象はみられなかった。 表 2.7.6-10 器官別・症状別の有害事象の集計 ［器官別大分類（SOC）］ 因果関係を問わない 因果関係が否定できない 症状（PT） 2.5% 5% プラセボ 2.5% 5% プラセボ 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 安全性解析対象集団 9 9 9 9 9 9 有害事象発現例 0 (0) 1 (11.1) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) ［感染症および寄生虫症］ 0 (0) 1 (11.1) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 鼻咽頭炎 0 (0) 1 (11.1) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) ［臨床検査］ 0 (0) 1 (11.1) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 血中ビリルビン増加 0 (0) 1 (11.1) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 体温上昇 0 (0) 1 (11.1) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 心拍数増加 0 (0) 1 (11.1) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 事象名：MedDRA/J Ver.15.1 総括報告書 表12-3（5.3.3.2-1）から引用 (3) 臨床検査値 1) 治験期間を通しての臨床検査値 臨床検査値の各項目で、測定時期（治験薬塗布前日、治験薬塗布24時間後）ごとに要 約統計量を求めた。いずれの投与群も、WBCは減少傾向が、T-Bilは増加傾向が見られた が、投与群間で差はみられなかった。その他、治験薬塗布前後で平均値が大きく変動し た項目は認められなかった。 2) 個々の患者の変化 臨床検査値の各項目について、治験薬塗布前日と治験薬塗布24時間後の前後プロット から、治験薬の影響を検討した。WBCは、いずれの投与群も治験薬塗布前日と比較して 治験薬塗布24時間後に低い値を示す被験者がみられたが、大きな変動を示す被験者は認 められず、日内変動によるものと考えた。5%群の1例は、治験薬塗布24時間後に異常変 動の基準を超えるT-Bil値の上昇を示したが、その他の被験者は、大きな変動を示さなか った。その他の検査項目は、いずれの投与群においても治験薬塗布前後で変化はみられ
なかった。 (4) バイタルサイン、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 バイタルサインの各項目で、測定時期（治験薬塗布前、治験薬塗布10時間後、治験薬塗 布24時間後）ごとに要約統計量を求めた。また、治験薬塗布前と治験薬塗布10時間後、治 験薬塗布前と治験薬塗布24時間後の前後プロットから、治験薬の影響を検討した。 5%群で「体温上昇」及び「心拍数増加」が1例みられたが、その他の被験者では、体温、 血圧、脈拍数において異常変動は認められなかった。 2.7.6.1.6 結論 (1) 薬物動態 治験薬塗布後0.5時間から4時間の血漿中安息香酸濃度は、2.5%群及び5%群に比較してプ ラセボ群では、BLQを示す症例が多かった。実薬塗布により血漿中安息香酸濃度が上昇し たことから、M605101中のBPOは安息香酸として全身循環に移行することが示唆された。な お、製剤濃度に依存した吸収性の違いは認められなかった。 一方、血漿中馬尿酸濃度は、いずれの群も治験薬塗布前に最大を示し、その後は経時的 に減少した。また、実薬塗布後に見られた血漿中安息香酸濃度の上昇に伴う血漿中馬尿酸 濃度の変化は認められなかった。これらのことから、M605101より吸収された安息香酸由来 の血漿中馬尿酸については評価できなかった。 血漿中安息香酸及び馬尿酸はプラセボ群でも検出されたことから、入院前の食事などに 由来する外因性の安息香酸の影響があると考えた。 (2) 安全性 有害事象は、5%群の1例にのみ認められ、その内訳は、「鼻咽頭炎」、「血中ビリルビン増 加」、「体温上昇」及び「心拍数増加」であるが、すべて軽度であり、処置なく回復した。 因果関係が否定できない有害事象は、いずれの群においても認められなかった。バイタル サイン及び臨床検査値の推移において、臨床的に問題となる変動はみられなかった。 (3) 結論 本治験条件下においては、M605101中BPOは皮膚を透過し、安息香酸として全身へ移行す ることが示唆された。しかしながら、プラセボ投与群と実薬投与群で血漿中安息香酸及び 馬尿酸濃度に大きな違いはなかったことから、日常の食事などで摂取される外因性の安息 香酸を考慮した場合、安全性上、特に問題ないと推察した。
2.7.6.2 尋常性ざ瘡患者における第II/III相試験／国内（M605101-01）（添付資料5.3.5.1-1） 2.7.6.2.1 治験方法の概要 治験の表題：M605101の尋常性ざ瘡を対象とした第II / III相臨床試験（12週間投与） 治験責任医師：足立 準、他計32名 治験実施医療機関：あだち皮フ科クリニック、他計30施設 治験期間：2012年2月9日（最初の患者の同意取得日） ～2012年10月18日（最終の患者の観察終了日） 開発フェーズ：第II / III相 目的：M605101の尋常性ざ瘡に対する有効性、安全性を検証し、臨床推奨濃度を決定することを 目的として、尋常性ざ瘡患者に2.5% M605101、5% M605101又はM605101プラセボを1日1回12週間 投与する二重盲検／無作為割付／プラセボ対照／並行群間比較／多施設共同臨床試験を実施した。 有効性の主要評価項目は、炎症性皮疹数の減少率とした。 治験のデザイン：二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、並行群間比較、多施設共同臨床試験 対象：尋常性ざ瘡患者 選択基準：観察開始日及び治療開始日に以下の基準をすべて満たす患者を対象とした。 (1) 顔面（眼囲及び口唇を除く）に11個以上40個以下の炎症性皮疹（紅色丘疹と膿疱の合計）を 伴う患者 (2) 顔面（眼囲及び口唇を除く）に20個以上100個以下の非炎症性皮疹（閉鎖面皰と開放面皰の 合計）を伴う患者 (3) 顔面（眼囲及び口唇を除く）の結節／嚢腫数が2個以下の患者 (4) 年齢：12歳以上50歳未満（同意取得時の年齢） (5) 外来患者 除外基準：観察開始日又は治療開始日に以下の基準のいずれかに該当する患者は治験に組み入れ なかった。 ・観察開始日に確認する除外基準：(1)～(3)、(12)～(15)、(18) ・治療開始日に確認する除外基準：(1)～(18) (1) 治験薬の評価に影響を及ぼすと考えられる合併症（尋常性ざ瘡以外のざ瘡（集簇性ざ瘡、 ステロイドざ瘡、壊死性ざ瘡、職業性ざ瘡等）及び酒さ等）を顔面（眼囲及び口唇を除く） に伴う患者 (2) 治験期間中（観察開始日から治療開始日12週後又は中止日まで）に顔面に皮疹が生じる可 能性のある皮膚疾患（アトピー性皮膚炎等）を合併する患者 (3) 月経周期に伴い、有効性評価に影響を及ぼす程のざ瘡の症状の変動が認められる患者 (4) 治療開始日前12週間以内に、レチノイドあるいはレチノイド様作用を有する薬剤を内服又 は顔面へ外用した患者 (5) 治療開始日12週間前から治療開始日4週間前までに、抗菌剤の全身投与医薬品（内服及び注 射等全身作用を目的としたもの）を合計14日以上使用した患者 (6) 治療開始日前4週間以内に、以下の全身投与医薬品（内服及び注射等全身作用を目的とした
もの）を使用した患者 • ざ瘡治療薬（ビタミンB2及びB6は使用可とする。） • ステロイド • 抗菌剤 • その他、治験薬の有効性の評価に影響を及ぼすと考えられる薬剤（海外で使用されている ざ瘡治療薬、ビタミンD3誘導体、ホルモン剤等） (7) 治療開始日前4週間以内に、顔面に以下の療法を受けた患者 • ケミカルピーリング • レーザー治療・光線療法 • 面皰吸引・圧出 • その他、ざ瘡の治療を目的とした療法 (8) 治療開始日前2週間以内に、顔面（眼囲及び口唇を除く）に以下の局所投与医薬品を使用し た患者 • ざ瘡治療薬 • ステロイド • 抗菌剤 • その他、治験薬の有効性評価に影響を及ぼすと考えられる薬剤（海外で使用されているざ 瘡治療薬、ビタミンD3誘導体、ホルモン剤等） (9) 治療開始日前2週間以内に、顔面（眼囲及び口唇を除く）にエステティック施術を受けた患 者 (10) 治療開始日前2週間以内に、ざ瘡のケアを目的とした医薬部外品及び化粧品（スクラブ入り 洗顔料、アゼライン酸含有化粧品等）を顔面へ使用した患者 (11) 治療開始日前4カ月（120日）以内に、他の治験に参加していた患者 (12) 本治験に参加したことがある患者 (13) 治験薬の成分（過酸化ベンゾイル、プロピレングリコール、カルボキシビニルポリマー及 び水酸化カリウム）に対する過敏症（皮膚過敏症を含む）の既往がある患者 (14) 本治験への参加が適切ではない重篤な合併症（全身疾患を含む）を有する患者 (15) 妊娠中又は治験期間中（観察開始日から治療開始日12週後又は中止日まで）に妊娠を希望 する患者及び授乳中の患者 (16) 観察期間の治験薬の投与遵守率が70%未満の患者 (17) 観察期間における炎症性皮疹数の減少率が30%以上の患者 (18) その他、治験責任医師又は治験分担医師が不適切と判断した患者 目標症例数：600例（本登録例数：609例） • 2.5% M605101群：200例（204例） • 5% M605101群：200例（204例） • M605101プラセボ群：200例（201例） 海外第III相試験（012）（添付資料5.3.5.1-3）及び海外第III相試験（017）（添付資料5.3.5.1-4）の 成績に基づき、12週時における炎症性皮疹数の変化率の差（2.5% M605101群v.s. M605101プラセボ 群）を15、その標準偏差を44と見積もった。有意水準両側5%の2標本t検定を用いて、90%以上の 検出力でこの差を検出するためには、1群あたり約182例以上の症例数が必要である。本試験では
閉手順を用いるため、5% M605101群と2.5% M605101群の12週時における炎症性皮疹数の減少率 が等しい場合、各投与群で約182例以上の症例数が必要となることから、中止や脱落を考慮して、 一群あたりの目標症例数を200例とした。 治験薬： 観察期間用治験薬：M605101プラセボ 治療期間用治験薬：2.5% M605101、5% M605101、M605101プラセボ 用量及び投与方法：1日1回（夜）、洗顔後に水分をよく拭き取った後、観察期間用治験薬又は治療 期間用治験薬を顔面全体（眼囲及び口唇を除く）に適量を塗布した。 投与期間：治療開始日前の2週間を観察期間とし、治療開始後12週間を治療期間とした。 前治療：除外基準(4)～(10)の規定に該当する患者を除外 併用禁止薬剤： (1) 以下の全身投与医薬品（内服及び注射等全身作用を目的としたもの） • ざ瘡治療薬（ビタミンB2及びB6は使用可とした。） • ステロイド • 抗菌剤 • その他、治験薬の有効性評価に影響を及ぼすと考えられる薬剤（海外で使用されているざ 瘡治療薬、ビタミンD3誘導体、ホルモン剤等） (2) 以下の局所投与医薬品の顔面（眼囲及び口唇を除く）への使用（点眼剤、耳鼻科用剤は除 く） • ざ瘡治療薬 • ステロイド • 抗菌剤 • その他、治験薬の有効性評価に影響を及ぼすと考えられる薬剤（海外で使用されているざ 瘡治療薬、ビタミンD3誘導体、ホルモン剤等） 併用禁止療法： (1) 顔面へ以下の療法 • ケミカルピーリング • レーザー治療・光線療法 • 面皰吸引・圧出 • その他、ざ瘡の治療を目的とした療法 (2) 顔面（眼囲及び口唇を除く)に対するエステティック施術 (3) ざ瘡のケアを目的とした医薬部外品及び化粧品（スクラブ入り洗顔料、アゼライン酸含有 化粧品等）の顔面への使用 併用可能薬：観察開始日から12週間後又は中止日までは、ざ瘡の適応を有するビタミンB2及びB6 の内服は、用法・用量を変更しないこととした。 調査・観察項目：表 2.7.6-11の評価スケジュールに従い、調査・観察を行った。 (1) 医師診察 1) 表 2.7.6-12に示す定義に基づき、顔面（眼囲及び口唇を除く）の炎症性皮疹数（紅色丘
疹数、膿疱数）、非炎症性皮疹数（閉鎖面皰数と開放面皰数の合計）及び結節/嚢腫数を 計測した。 2) 表 2.7.6-13に示す判定基準に従って、皮膚安全性スコア（鱗屑、紅斑）を判定した。 3) 併用薬剤・療法、顔面（眼囲及び口唇を除く）に対するエステティック施術、ざ瘡のケ アを目的とした医薬部外品及び化粧品（スクラブ入り洗顔料、アゼライン酸含有化粧品 等）の顔面への併用を調査した。 4) 自覚症状及び他覚所見等を調査した。 (2) 写真撮影 (3) 患者背景：観察開始日には、生年月日、性別、過敏症の既往歴、合併症及び併用薬剤・併 用療法について調査した。治療開始日には、併用薬剤・併用療法について調査した。 (4) 治験薬の投与遵守状況 (5) 臨床検査：血液学的検査、血液生化学的検査、妊娠検査（妊娠可能な女性を対象） 評価基準： (1) 有効性 1) 主要評価項目 治療開始日に対する最終評価時の炎症性皮疹数の減少率 2) 副次評価項目 a) 最終評価時の総皮疹数*及び非炎症性皮疹数の減少率 b) 最終評価時の総皮疹数*、非炎症性皮疹数及び炎症性皮疹数の減少数 c) 各評価日の総皮疹数*、非炎症性皮疹数及び炎症性皮疹数の経時推移 d) 各評価日の総皮疹数*、非炎症性皮疹数及び炎症性皮疹数の減少率の経時推移 e) 各評価日の総皮疹数*、非炎症性皮疹数及び炎症性皮疹数の減少数の経時推移 *総皮疹数：非炎症性皮疹数と炎症性皮疹数の合計 (2) 安全性 安全性は、有害事象（自覚症状及び他覚所見、臨床検査値異常変動）、皮膚安全性スコア （鱗屑、紅斑）及び臨床検査値で評価した。 解析方法： (1) 有効性（FAS、PPS） 1) 主要評価項目 投与群別に要約統計量（例数、平均、標準偏差、最小値、25%点、中央値、75%点、 最大値）及び95%信頼区間を算出した。また、投与群別にカテゴリ化した減少率ごとの 例数及び割合を集計した。 2.5% M605101群とM605101プラセボ群、5% M605101群とM605101プラセボ群の比較は、 ノン・パラメトリックな2標本Wilcoxon検定を用いて、検定の繰り返しによる第一種の過 誤の増大を防止するために、閉手順で実施した。検定の有意水準は、両側5%とした。 2) 副次評価項目 投与群別に要約統計量（例数、平均、標準偏差、最小値、25%点、中央値、75%点、 最大値）及び95%信頼区間を算出した。2.5% M605101群とM605101プラセボ群、5% M605101群とM605101プラセボ群の比較は、多重性の調整は行わず、ノン・パラメトリ ックな2標本Wilcoxon検定で実施した。
(2) 安全性評価（安全性解析対象集団） 1) 有害事象
有害事象名は、Medical Dictionary for Regulatory Activities / Japanese edition（MedDRA/J） Version 15.0を用いて、System Organ Class（SOC）及びPreferred Term（PT）に読み替え、 集計した。治療期間中に発現した有害事象は、投与群別、因果関係別に発現例数、発現 率を集計した。また、重症度別にも同様の解析を行った。 2) 皮膚安全性スコア 連続変量とみなして、投与群別・評価時期別に要約統計量（例数、平均、標準偏差、 最小値、中央値、最大値）を算出した。また、投与群別・評価時期別に各スコアの頻度 分布を求めた。 3) 臨床検査 投与群別・評価時期別に要約統計量（例数、平均、標準偏差、最小値、中央値、最大 値）を算出した。
表 2.7.6-11 評価スケジュール 観察 開始日 治療開始日 （無作為化） 2週後 4週後 6週後 8週後 10週後 12週後 又は 中止日 同意取得 ○ 医師診察 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 写真撮影 ○ ○ ○ ○ ○ 適格性確認 ○ ○ 患者背景 ○ ○ 症例登録 仮登録 本登録 観察期間用 治験薬の投与 治療期間用 治験薬の投与 治験薬の使用状況 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 有害事象調査 臨床検査 ○ ○ ○ ○ ○ 妊娠検査* ○ ○ *妊娠可能な女性を対象に実施した。 表 2.7.6-12 皮疹の症状の定義 症状 定義 炎症性 皮疹 紅色丘疹 直径1 cmまでの紅色の隆起性の毛孔一致性丘疹 膿疱 紅色丘疹の頂点に黄色の膿を有するものから、全体が黄 白色を呈するものまでみられ、時に圧痛を伴う 非炎症性 皮疹 閉鎖面皰 肉眼的に毛孔が開口せず、皮膚内の黄白色の小結節とし て認められる 開放面皰 毛孔が開口し、そこに黒褐色の物質が点状に充満してみ られる 結節/嚢腫 直径1 cm以上の境界明瞭なしこりである 表 2.7.6-13 皮膚安全性スコアの判定基準 皮膚所見 スコア 判定基準 鱗屑 0 鱗屑は認められない 1 わずかに細かな鱗屑が顔面の限定した部位に存在する 2 中等度の細かな鱗屑が顔面全体に認められる 3 重度の鱗屑及び皮膚剥離が顔面全体に認められる 紅斑 0 紅斑なし 1 淡紅色の紅斑 2 明らかな紅斑 3 重度の明らかな鮮赤色～暗赤色の紅斑
2.7.6.2.2 患者の内訳とその取扱い (1) 患者の内訳 患者の内訳を図 2.7.6-8に、本登録後に中止となった患者の中止理由の内訳を表 2.7.6-14 に示した。治験参加に同意した患者の内、679例が仮登録となった。本登録までに70例が中 止となり、本登録となった609例に治験薬が割り付けられ、全例投与された。治験中止とな った患者数及び中止理由は、投与群間で明確な違いはなかった。 総括報告書 図10-1（5.3.5.1-1）から引用 図 2.7.6-8 患者の内訳 仮登録された患者：679例 本登録された患者：609例 治験薬が投与された患者：609例 2.5% M605101群 204例 5% M605101群 204例 M605101プラセボ群 201例 完了 193例 完了 192例 完了 193例 中止 11例 中止 12例 中止 8例 本登録に至らなかった患者：70例 治験薬が投与されなかった患者：0例
表 2.7.6-14 中止理由の内訳（本登録後の中止例） 計 2.5% 5% プラセボ 例数 例数 例数 例数 本登録例 609 204 204 201 完了例 578 193 192 193 中止 31 11 12 8 患者の安全性を損なう恐れがあると判断した 0 0 0 0 有害事象により、治験の継続が困難となった 12 6 5 1 他の治療が必要な程度の原疾患の悪化により、治験の継続 が困難となった 1 1 0 0 治験責任医師又は治験分担医師により、顔面の炎症性皮疹 （紅色丘疹及び膿疱）及び非炎症性皮疹（閉鎖面皰及び開 放面皰）が全て消失したと判断された 0 0 0 0 選択基準違反又は除外基準抵触が判明した 0 0 0 0 患者の都合により、治験の継続が困難となった（治験中止 の申し出、転居、日程上の不都合、不来院等） 13 3 4 6 治験依頼者により治験が中止された 0 0 0 0 治験責任医師又は治験分担医師が治験の継続が不適切と判 断した 5 1 3 1 2.5%：2.5% M605101群、5%：5% M605101群、プラセボ：M605101プラセボ群 総括報告書 表10-2（5.3.5.1-1）から引用 (2) 治験実施計画書からの逸脱 治験実施計画書からの重要な逸脱を表 2.7.6-15に示した。4.4%（27/609例）の患者で治験 実施計画書からの重要な逸脱がみられた。その内訳は、「組入基準を満たしていないにも関 わらず、治験に組み入れられた患者」が1例、「治験期間中に中止基準に該当するようにな ったが、中止されなかった患者」が1例、「治療方法や用量が不適切であった患者」が3例、 「禁止されている併用療法を受けた患者」が23例、「重大なGCP違反（原資料の紛失）が認 められた患者」が1例であった。投与群別の逸脱状況に明確な違いはみられなかった。 表 2.7.6-15 治験実施計画書からの重要な逸脱 投与群 逸脱例数（例） 分類別例数（例）* a b c d e 全体 27/609 1 1 3 23 1 2.5% M605101 9/204 1 - 2 7 1 5% M605101 9/204 - - - 9 - M605101プラセボ 9/201 - 1 1 7 - *：治験実施計画書からの重要な逸脱の分類 a：組入基準を満たしていないにも関わらず、治験に組み入れられた患者 b：治験期間中に中止基準に該当するようになったが、中止されなかった患者 c：治療方法や用量が不適切であった患者 d：禁止されている併用療法を受けた患者 e：重大なGCP違反（原資料の紛失）が認められた患者 総括報告書 表10-3（5.3.5.1-1）から引用
(3) 解析したデータセット 解析対象集団の構成を、表 2.7.6-16に示した。本登録された609例（2.5% M605101群：204 例、5% M605101群：204例、M605101プラセボ群：201例）の患者に治験薬が投与され、す べての患者で安全性に関する評価が実施されたことから、全例を安全性解析対象集団とし た。治療期間中に有効性の評価が一度も実施されなかった患者（1例）及び原資料の紛失が 認められた患者（1例）を除く、607例（2.5% M605101群：203例、5% M605101群：203例、 M605101プラセボ群：201例）がFASとして有効性評価の対象となった。 表 2.7.6-16 解析対象集団の構成 計 2.5% M605101群 5% M605101群 M605101 プラセボ群 本登録された症例 609例 204例 204例 201例 安全性解析対象集団 609例 204例 204例 201例 FAS 607例 203例 203例 201例 PPS 544例 184例 179例 181例 総括報告書 表11-1（5.3.5.1-1）から引用、一部改変 (4) 患者の妊娠 除外基準として「妊娠中又は治験期間中（観察開始日から治療開始日12週後又は中止日 まで）に妊娠を希望する患者及び授乳中の患者」を設定するとともに治験中は患者に対し て「妊娠を確実に避けること（コンドームやペッサリー等を使用する。ただし、経口避妊 薬（ピル）は使用しない）」を指導したが、表 2.7.6-17に示す5例の患者で妊娠が確認された。 緊急用キーコードを開封し、M605101プラセボが投与されたことが判明した患者を除き、治 験実施計画書に従って追跡調査を実施した。その結果、いずれの患者の母体及び新生児に 異常はみられなかった。 表 2.7.6-17 妊娠した患者の一覧 投与薬剤 経過 (1) 2.5% M605101 12週後の検査で血清hCGが高値を示した。産婦人科を受診し、妊娠が確定した。追跡調査 を実施し、妊娠36週で出産し、母子ともに退院し、産後の経過は良好であることを確認し た。 (2) M605101 プラセボ 治験薬投与開始41日目に患者より「妊娠簡易検査で陽性」との連絡を受け、来院を指示し、 中止とした。婦人科でhCG尿検査・超音波検査を実施し、妊娠が確定した。緊急用キーコ ードの開封を要請した結果、M605101プラセボと判明し、追跡調査を終了した。 (3) 5% M605101 12週後の検査で血清hCGが高値を示した。産婦人科を受診し、妊娠が確定した。追跡調査 を実施し、正常分娩にて女児を出産し、母子ともに健康であることを確認した。 (4) 5% M605101 治験薬投与開始53日目に患者より、「妊娠簡易検査で陽性」との連絡を受け、来院を指示し、 中止とした。産婦人科を受診し、妊娠が確定した。追跡調査の結果、自然分娩にて男児を 出産し、母子ともに健康であることを確認した。 (5) 2.5% M605101 12週後の検査で血清hCGが高値を示した。産婦人科を受診し、妊娠が確定した。追跡調査 を実施し、女児を出産した。出産時のトラブルはなく、退院したことを確認した。 総括報告書 表10-4（5.3.5.1-1）から引用、一部改変
2.7.6.2.3 人口統計学的及び他の基準値の特性 FASの人口統計学的及び他の基準値の特性を表 2.7.6-18及び表 2.7.6-19に示した。FASは、いず れの投与群も女性が多かった。年齢の分布は、投与群間で差はみられず、16歳以上20歳以下の患 者が最も多く、次いで12歳以上15歳以下、21歳以上25歳以下であり、この範囲の含まれる患者は 80%以上を占めた。過敏症の既往歴、治療期間の併用薬剤及び併用療法、治療開始日の各皮疹数 は、投与群間で明確な違いはみられなかった。 表 2.7.6-18 人口統計学的及び他の基準値の特性（FAS） 2.5% M605101 5% M605101 M605101プラセボ 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 203 203 201 性別 男 84 (41.4) 79 (38.9) 91 (45.3) 女 119 (58.6) 124 (61.1) 110 (54.7) 年齢 12-15歳 52 (25.6) 46 (22.7) 57 (28.4) (歳) 16-20歳 84 (41.4) 80 (39.4) 85 (42.3) 21-25歳 36 (17.7) 44 (21.7) 33 (16.4) 26-30歳 18 (8.9) 21 (10.3) 15 (7.5) 31-35歳 11 (5.4) 8 (3.9) 6 (3.0) 36-40歳 1 (0.5) 4 (2.0) 3 (1.5) 41-45歳 1 (0.5) 0 2 (1.0) 46-49歳 0 0 0 過敏症の既往歴 あり 15 (7.4) 12 (5.9) 14 (7.0) なし 188 (92.6) 191 (94.1) 187 (93.0) 治療期間の併用薬剤 あり 88 (43.3) 110 (54.2) 96 (47.8) なし 115 (56.7) 93 (45.8) 105 (52.2) 治療期間の併用療法 あり 10 (4.9) 9 (4.4) 14 (7.0) なし 193 (95.1) 194 (95.6) 187 (93.0) 総括報告書 表11-4（5.3.5.1-1）から引用
表 2.7.6-19 人口統計学的及び他の基準値の特性（要約統計量、FAS） 例数 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 年齢 2.5% M605101 203 19.5 5.7 12 18.0 42 (歳) 5% M605101 203 20.0 5.6 12 19.0 39 M605101プラセボ 201 19.2 5.5 12 18.0 41 治療開始日の 2.5% M605101 203 20.1 7.8 11 18.0 40 炎症性皮疹数 5% M605101 203 20.1 8.0 11 18.0 40 (個) M605101プラセボ 201 20.1 7.6 11 18.0 40 治療開始日の 2.5% M605101 203 15.9 7.3 0 15.0 39 紅色丘疹数 5% M605101 203 15.6 6.7 1 14.0 35 (個) M605101プラセボ 201 16.1 7.0 0 15.0 38 治療開始日の 2.5% M605101 203 4.3 4.5 0 3.0 33 膿疱数 5% M605101 203 4.5 4.9 0 3.0 24 (個) M605101プラセボ 201 4.0 4.7 0 2.0 24 治療開始日の 2.5% M605101 203 54.9 19.6 31 50.0 125 総皮疹数 5% M605101 203 55.9 21.6 31 51.0 134 (個) M605101プラセボ 201 56.5 21.9 31 51.0 140 治療開始日の 2.5% M605101 203 34.7 15.8 20 29.0 90 非炎症性皮疹数 5% M605101 203 35.8 17.3 20 30.0 96 (個) M605101プラセボ 201 36.4 17.8 20 30.0 100 治療開始日の 2.5% M605101 203 0.1 0.3 0 0.0 2 結節／嚢腫数 5% M605101 203 0.1 0.3 0 0.0 2 (個) M605101プラセボ 201 0.1 0.3 0 0.0 2 総括報告書 表11-5（5.3.5.1-1）から引用
