M605101群
2.7.6.4 健康成人における皮膚累積刺激性試験／海外（ ）（添付資料5.3.3.1-1）
（参考資料）
2.7.6.4.1 治験方法の概要
治験の表題：A Single Center, Evaluator-Blind Determination of the Cumulative Irritation Potential of
Gel Formulations and Control Following Repeated Topical Application to Healthy Subjects（健
康成人を対象とした単一施設、評価者盲検、 ゲル及び対照薬の累積刺激性試験）治験期間：20 年 月 日～20 年 月 日 開発フェーズ：第I相
目的：健康成人を対象に、 ゲルの皮膚累積刺激性を評価することによって、皮膚安全性 を判断する。
治験のデザイン：単一施設、評価者盲検、皮膚安全性試験 目標症例数：30例（登録症例数：35例）
治験薬： ゲル（治験薬A～G）、0.3%ラウリル硫酸ナトリウム（治験薬H）
治験薬／成分含量
A B C D E F G H Clindamycin phosphate（CDP） 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% - Benzoyl peroxide
（BPO
）5% 3% 2.5% 2.5% 2% 1% 1% -
Propylene glycol（PG） 10% 6% 10% 5% 4% 10% 2% -
Sodium Lauryl Sulfate（SLS） - - - - - - - 0.3%
治験の方法：健康成人（18歳以上の男女）を対象に、週3回、3週間、各治験薬0.1 mLを背部に密 封貼布し、貼布48時間後（週末は72時間後）に貼布部位の皮膚反応（刺激又は炎症）を観察した。
評価基準：主要評価は、
ITT解析対象集団における皮膚累積刺激性とした。皮膚累積刺激性は、治
験薬ごとにすべての被験者の全評価日における皮膚刺激スコア（表 2.7.6-55）を合計し、表 2.7.6-56 の皮膚刺激性分類に基づき評価した。なお、皮膚刺激スコアが4の場合は当該治験薬を中止し、以 降の皮膚刺激スコアは4とした。また、他の理由で中止した場合は、最終観察時点での皮膚刺激ス コアを以降の皮膚刺激スコアとした。表 2.7.6-55 皮膚刺激スコア
皮膚刺激スコア 皮膚反応
0 反応なし（No sign of irritation）
0.5 わずかな紅斑（Barely perceptible erythema）
1 軽い紅斑（Slight erythema）
2 紅斑、わずかな浸潤（Noticeable erythema with slight infiltration）
3 紅斑、浮腫（Erythema with marked edema）
4 紅斑、浮腫、水疱（Erythema with edema and blistering）
表 2.7.6-56 皮膚刺激性分類
分類 計算式 皮膚刺激スコア合計 刺激性なし（No significant irritation） 0 ～ 0.5X 0 ～ 158
軽度刺激性（Slightly irritating） (0.5X) +1 ～ (1.5X) 159 ～ 473 中等度刺激性（Moderately irritating） (1.5X) +1 ～ 3X 474 ～ 945 高度刺激性（Highly irritating） (3X) +1 ～ 4X 946 ～ 1260 X=315：LOCF（last observation carried forward）補完後の来院数の合計
総括報告書 Table 3（5.3.3.1-1）から引用
解析方法：被験者及び治験薬を主効果とした二元配置分散分析を用い、治験薬の皮膚累積刺激ス コアの比較を行った。多重性は、FisherのPLSD（protected least significant differences）法により調 整した。
2.7.6.4.2 治験の結果
35例の健康成人が組み入れられ、33例が治験を完遂した。脱落した2例の内、1例は初回来院以
降、一度も来院しなかった。もう1例は来院日の不遵守により治験を中止した。妊娠検査は、すべ ての被験者で陰性だった。各治験薬の皮膚累積刺激スコアを表 2.7.6-57に、
BPO濃度と皮膚累積刺激性の関係を図 2.7.6-11
に示した。治験薬A～Gの皮膚刺激性分類は｢軽度刺激性｣であり、皮膚累積刺激スコアはBPO濃度に依存し て高かった。治験薬C及びD（2.5%BPO含有）、治験薬F及びG（1%BPO含有）は、それぞれPG濃 度が高い製剤の皮膚累積刺激スコアが高かった。
治験薬H（0.3% SLS、弱い陽性対照）の皮膚刺激性分類は｢刺激性なし｣であったが、その皮膚 累積刺激スコアは152.5であり、「軽度刺激性」の下限値159に近い値であった。
表 2.7.6-57 皮膚累積刺激スコア
治験薬 刺激スコア合計
／最大可能スコア 皮膚刺激性分類
A：
ゲル（5% BPO、1% CDP、10% PG）358.0／1260
軽度刺激性B：
ゲル（3% BPO、1% CDP、6% PG）281.5／1260
軽度刺激性C：
ゲル（2.5% BPO、1% CDP、10% PG）275.0／1260
軽度刺激性D：
ゲル（2.5% BPO、1% CDP、5% PG）240.0／1260
軽度刺激性E：
ゲル（2% BPO、1% CDP、4% PG）259.5／1260
軽度刺激性F：
ゲル（1% BPO、1% CDP、10% PG）258.0／1260
軽度刺激性G
： ゲル（1% BPO
、1% CDP
、2% PG
）234.0
／1260
軽度刺激性H：0.3%ラウリル硫酸ナトリウム 152.5／1260
刺激性なしCDP：クリンダマイシンリン酸エステル、BPO：過酸化ベンゾイル、PG：プロピレングリコール 最大可能スコア：1260 = 35例×9回の評価×グレード4
総括報告書 Table 1及びTable 4（5.3.3.1-1）から引用、一部改変
総括報告書 Figure 1（5.3.3.1-1）から引用
図 2.7.6-11 BPO濃度と皮膚累積刺激性
皮膚累積刺激スコアの解析結果を表 2.7.6-58に示した。
治験薬Aは、治験薬B～Gと比較して、皮膚累積刺激スコアが有意に高かった。治験薬B及び治 験薬Dの皮膚累積刺激スコアは、治験薬Aと比較して、それぞれ21.4%及び32.9%減少した。
表 2.7.6-58 皮膚累積刺激スコアの解析
A B C D E F G H
Gel (5% BPO,
1% CP, 10% PG)
Gel (3% BPO,
1% CP, 6% PG)
Gel (2.5% BPO,
1% CP, 10% PG)
Gel (2.5% BPO,
1% CP, 5% PG)
Gel (2% BPO,
1% CP, 4% PG)
Gel (1% BPO,
1% CP, 10% PG)
Gel (1% BPO,
1% CP, 2% PG)
0.3%
SLS P値
例数 35 35 35 35 35 35 35 35
平均 10.23 8.04 7.86 6.86 7.41 7.37 6.69 4.36 <0.001
中央値 7.0 5.5 6.0 5.0 5.0 4.5 4.0 3.5
合計 358.0 281.5 275.0 240.0 259.5 258.0 234.0 152.5
標準偏差 8.06 8.05 7.94 6.41 7.13 7.68 8.32 3.60 範囲 0.0-30.0 0.0-30.0 0.0-30.5 0.0-25.5 0.0-24.0 0.0-29.0 0.0-29.0 0.0-16.5
対比較P値
Vs. B C D E F G H
A 0.015 0.008 <0.001 0.002 0.002 <0.001 <0.001
B - 0.835 0.185 0.482 0.452 0.130 <0.001
C - - 0.263 0.620 0.587 0.190 <0.001
D - - - 0.533 0.565 0.848 0.005
E - - - - 0.962 0.415 0.001
F - - - 0.443 0.001
G - - - 0.010
総括報告書 Table 2（5.3.3.1-1）から引用
BPO濃度（%）
累積皮膚刺激スコア
2.7.6.4.3 結論
すべての ゲルの皮膚刺激性分類は｢軽度刺激性｣であった。皮膚累積刺激は、主にBPO 及びPGの濃度に依存した。5% BPO含有 ゲルは、1%、2%、2.5%及び3% BPO含有製剤と 比較して強い刺激性を示した。