24 総括報告書 Appendix 4（5.3.3.1-2）から改変し引用
2.7.6.6 健康成人における皮膚光毒性試験／海外（ ）（添付資料5.3.3.1-3）（参考資料）
2.7.6.6.1 治験方法の概要
治験の表題：A Single Center, Plasebo-Controlled Phototoxicity Study of 1% Clindamycin/ 5% Benzoyl
Peroxide Gel in Healthy Volunteers（健康成人志願者を対象とした1%クリンダマイシン/5%過酸化ベ
ンゾイルゲルの単一施設、プラセボ、光毒性試験）治験責任医師：
実施医療機関： （米国）
治験期間：19 年 月 日（スクリーニング開始日）～19 年 月 日（最終の観察終了日）
開発フェーズ：第I相
目的：健康成人志願者を対象とし、各治験薬を24時間貼付後に紫外線を照射し、1%クリンダマイ シンリン酸塩溶液/5%過酸化ベンゾイルゲル及び各単剤成分の光毒性皮膚反応の確認を目的とし た。
治験のデザイン：単一施設・ランダム化・二重盲検・プラセボ/実薬対照 対象：健康成人志願者（年齢18歳以上の男性又は女性）
目標症例数（本登録症例数）：12例。同意取得後に仮登録し、スクリーニング期に組み入れた。ス クリーニング期終了後、選択基準に合致し除外基準に抵触しない被験者に治験薬をランダム化・
二重盲検化のうえ貼付した。
治験薬：以下の治験薬を用いた。盲検性を維持するために、治験薬の表示にはA～Dを用いた。
A：1%クリンダマイシンリン酸塩溶液/5%過酸化ベンゾイルゲル B：プラセボ溶液/ 5%過酸化ベンゾイルゲル
C：1%クリンダマイシンリン酸塩溶液/プラセボゲル D：プラセボ溶液/プラセボゲル
用量及び貼付方法：被験者の左右背部に、治験薬A～Dを約200 mg含有する2 cm× 2 cmのパッチ
（Webril™）をそれぞれ2カ所（計8カ所）貼付し、パッチ中央部を覆わないように低刺激性半密封 性テープで固定した。
紫外線照射方法：パッチ貼布24時間後に左背部のパッチを剥離し、10分以内に剥離部位（4カ所）
とパッチ未貼付部位（対照群として1カ所）に18 J/cm2の紫外線Aを直径約1 cmの範囲で照射した。
観察方法：皮膚反応の観察は、所定の観察者がパッチを剥離した直後、照射直後、照射24時間後
（Day 3）、照射48時間後（Day 4）及び照射72時間後（Day 5）に実施した。
貼付期間：24時間
併用禁止療法：
治験期間中の以下薬物の使用を禁止した。
•
抗炎症剤（アセチルサリチル酸を含む）•
抗ヒスタミン薬•
局所性又は全身性コルチコステロイド•
日光に対して異常反応を示すことが既知の薬物調査・観察項目： 表 2.7.6-70 の評価スケジュールに従い、調査・観察した。
(1)
人口統計学的及び他の基準値スクリーニング期の年齢、性別、Fitzpatrick皮膚分類（表 2.7.6-73）、人種及び併用薬を調 査した。
(2)
光毒性評価表 2.7.6-71 の判定基準に従い、皮膚反応を判定した。また、表 2.7.6-72 に示す被験者に よる主観的評価項目に関して被験者のコメントを記録した。
(3)
有害事象(4)
臨床検査妊娠検査（妊娠可能な女性を対象とした）
評価・解析方法：
(1)
光毒性各治験薬の光毒性の有無を、皮膚反応についてパッチ剥離後の紫外線照射部位、紫外線 非照射部位及びパッチ非貼付の紫外線照射部位との比較により判定した。
(2)
有害事象報告された自覚症状に基づき評価した。有害事象はMedDRA/J Version 16.0を用いて、器官 別大分類及び基本語に読み替えて集計した。
表 2.7.6-70 評価スケジュール スクリーニング期
（Day -7～Day 0）
貼付開始日
（Day 1） Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Day 6, 8, 10*
同意取得 X
医師診察（既往歴等調査） X
適格性確認 X
妊娠検査 X
被験者登録 X
ランダム化・盲検化 X
治験薬の貼付 X
パッチ剥離/紫外線照射 X
光毒性の評価 X X X X X *
有害事象調査
*追加観察（被験者番号 のみ）
表 2.7.6-71 皮膚反応のグレード
グレード 判定基準
0
反応は認められない±
わずかに反応が認められる（わずかな紅斑）+
明らかに紅斑が認められる++
浮腫を伴う紅斑が認められる+++
紅斑、浮腫、水疱形成が認められる表 2.7.6-72 被験者による主観的コメント
コメント 意味
Hr
色素沈着V
水疱形成Pv
丘疹小水疱D又はd
表皮の損傷：
D =
滲出、痂皮及び/又は表在性びらんd =
乾燥/鱗屑E
浮腫表 2.7.6-73 Fitzpatrick皮膚分類
スキンタイプ 夏に初めて日光浴（60分間）した後の皮膚反応
I
非常に日焼け（赤くなる）しやすいが、決して黒くならない。II
容易に日焼け（赤くなる）し、微かに黒くなる。III
日焼け（赤くなる）した後、いつも黒くなる。IV
あまり日焼け（赤くなる）せず、非常に黒くなる。V
滅多に日焼け（赤くなる）せず、非常に黒くなる。VI
決して日焼け（赤くなる）せず、非常に黒くなる。タイプI及びタイプIIの場合は、皮膚の色が薄く、眼が青いことが多く、頭髪が赤いことがあり、そばかすはある 場合もない場合もある。ただし、頭髪が暗褐色で眼が青色又は緑色の場合は、タイプI及びタイプIIの日光反応を 示すことがある。
2.7.6.6.2 被験者の内訳とその取扱い (1)
被験者の内訳本治験の被験者の内訳を図 2.7.6-13 に示した。
本登録された被験者数は12例であり、治験薬がDay 2に貼付されなかった脱落1例（被験者 番号 ）を除く全11例に治験薬を貼付した。完了例は11例であった。
特記事項として、被験者番号 は、皮膚反応をモニターするため、予定観察期間終了（Day
5）後、更に3日間の追加来院が必要であった。
図 2.7.6-13 被験者の内訳
(2)
治験実施計画書からの逸脱治験実施計画書からの逸脱は認めなかった。
2.7.6.6.3 皮膚反応の評価結果
本登録された被験者12例中、脱落1例を除く11例が光毒性評価の対象となった。
(1)
人口統計学的及び他の基準値の特性被験者別の人口統計学的特性及び他の基準値を表 2.7.6-74 に示した。
表 2.7.6-74 人口統計学的及び他の基準値の特性 被験者番号 イニシャル 年齢
（歳） 性別
Fitzpatrick
皮膚分類 人種
JAM 56
女性III
白人MCT 25
女性III
白人DPR 21
男性II
白人DCC 61
男性III
白人MMP 41
女性III
ヒスパニックMCC 42
女性III
ヒスパニックALF 46
女性III
白人JRB 28
男性II
白人JFL 22
女性III
白人LCM 41
女性II
白人JMF 58
女性III
白人* JEW 18
男性II
白人* 脱落例
総括報告書 Appendix 1（5.3.3.1-3）から改変し引用 スクリーニングされた被験者：29例
本登録された被験者：12例
治験薬（
A
～D
）が貼付された 被験者：11例完了
11例
中止
0例
本登録に至らなかった被験者：17例
治験薬が貼付されなかった被験者：1例
(2)
皮膚反応評価結果皮膚反応の評価結果を 表 2.7.6-75～表 2.7.6-80 に示し、治験薬別に以下に概説した。
1)
治験薬A：1%クリンダマイシンリン酸塩溶液/5%過酸化ベンゾイルゲル照射直後の皮膚反応は概して軽微（±）であり、色素沈着を認めた（表 2.7.6-75 ）。照 射したパッチ未貼付部位（対照群）では、これよりも強い反応を認めた（表 2.7.6-79 ）。
それ以降の評価で、非照射部位とほぼ同じ皮膚反応を示した。また、プラセボ（治験薬
D）でも同程度の反応を認めた（表 2.7.6-78 ）。以上のデータから、得られた反応は光毒
性によるものではなく、接触性刺激によると判定した。被験者番号 は、Day 3で照射部位、非照射部位ともに（++）と判定され、これに起因 するそう痒感及び灼熱感が発現した。当該強度が照射部位で更に3日間、非照射部位で更 に2日間持続したため追跡調査したところ、照射部位ではDay 10に、非照射部位ではDay 8 に反応が（0）に転じた（表 2.7.6-80 ）。
表 2.7.6-75 皮膚反応の評価：治験薬A
被験者 番号
紫外線照射あり 紫外線照射なし
Day 1 ベースライン
Day 2 照射前
Day 2
照射後 Day 3 Day 4 Day 5 Day 1
ベースライン Day 2 Day 3 Day 4 Day 5
0 0 ± Hr 0 Hr 0 ± Hr 0 0 0 0 0
0 0 ± Hr 0 0 0 0 0 0 0 0
0 ± ± Hr 0 ± 0 0 0 0 0 0
0 0 ± Hr + + ± 0 0 ± + ±
0 0 ± Hr 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 ± Hr ++ ++ ++ 0 0 ++ ++ ++
0 ± ± Hr ± Hr ± Hr 0 0 0 ± ± 0
0 0 ± Hr + + Hr ± Hr 0 0 + 0 0
0 0 + Hr 0 ± 0 0 0 0 ± 0
0 0 ± Hr ± ± 0 0 0 0 0 0
0 0 ± Hr 0 0 0 Hr 0 0 0 0 0
0 0 脱落 脱落 脱落 脱落 0 0 脱落 脱落 脱落
（0） 反応は認められない （d） 乾燥/鱗屑
（±） わずかに反応が認められる（わずかな紅斑） （D） 滲出、痂皮及び/又は表在性びらん
（+） 明らかに紅斑が認められる （Pv） 丘疹小水疱
（++） 浮腫を伴う紅斑が認められる （E） 浮腫
（+++） 紅斑、浮腫、水疱形成が認められる （Hr） 色素沈着
（V） 水疱形成 総括報告書 Appendix-5（5.3.3.1-3）から引用
2)
治験薬B：プラセボ溶液/5%過酸化ベンゾイルゲル照射直後の皮膚反応は軽微（±）ないし軽度（+）であり、色素沈着を認めた（表 2.7.6-76 ）。
パッチ未貼付部位に照射した部位（対照群）でも、ほぼ同じ反応を示した（表 2.7.6-79 ）。
同様の結果が得られたものの、反応の出現頻度はプラセボ（治験薬D）の方が少なく（表 2.7.6-78 ）、接触性刺激によると判定した。
被験者番号 は、Day 4で照射部位、非照射部位ともにパッチ貼付領域に限定して（+）
を示した。当該強度が非照射部位では更に2日間持続したが、照射部位ではDay 5に減少 した（表 2.7.6-80）。
表 2.7.6-76 皮膚反応の評価：治験薬B
被験者 番号
紫外線照射あり 紫外線照射なし
Day 1 ベースライン
Day 2 照射前
Day 2
照射後 Day 3 Day 4 Day 5 Day 1
ベースライン Day 2 Day 3 Day 4 Day 5
0 0 + Hr + Hr ± Hr ± Hr 0 0 0 0 0
0 0 ± Hr 0 ± Hr 0 0 0 0 0 0
0 0 ± Hr 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 ± Hr 0 ± 0 0 0 0 0 0
0 0 + Hr ± ± 0 0 0 0 0 0
0 0 + Hr ± + ± Hr 0 0 0 + +
0 0 ± Hr 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 + Hr ± Hr ± Hr 0 0 0 ± 0 0
0 0 + Hr 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 ± Hr 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 ± Hr 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 脱落 脱落 脱落 脱落 0 脱落 脱落 脱落
（0） 反応は認められない （d） 乾燥/鱗屑
（±） わずかに反応が認められる（わずかな紅斑） （D） 滲出、痂皮及び/又は表在性びらん
（+） 明らかに紅斑が認められる （Pv） 丘疹小水疱
（++） 浮腫を伴う紅斑が認められる （E） 浮腫
（+++） 紅斑、浮腫、水疱形成が認められる （Hr） 色素沈着
（V） 水疱形成 総括報告書 Appendix-6（5.3.3.1-3）から引用
3)
治験薬C：1%クリンダマイシンリン酸塩溶液/プラセボゲル照射直後の皮膚反応は軽微（±）ないし軽度（+）であり、色素沈着を認めた（表 2.7.6-77 ）。
当該反応に関してパッチ未貼付部位への照射（対照群）の反応と差を認めなかった（表 2.7.6-79）。それ以降の評価でも、非照射部位の反応との差は認めなかった。同様の結果 が得られたものの、反応の出現頻度はプラセボ（治験薬D）の方が少なく（表 2.7.6-78 ）、
接触性刺激によるものと判定した。
被験者番号 はDay 3で、照射部位のパッチ貼付領域に限定して（++）を示したが、
Day 5で（+）、Day 10には（0）となり反応が消失した。同被験者では、Day 4に同程度の反応
を非照射部位でも認め、Day 5に（±）、 Day 6には（0）となり反応が消失した（表 2.7.6-80）
。表 2.7.6-77 皮膚反応の評価：治験薬C
被験者 番号
紫外線照射あり 紫外線照射なし
Day 1 ベースライン
Day 2 照射前
Day 2
照射後 Day 3 Day 4 Day 5
ベースライン Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5
0 0 ± Hr ± Hr 0 0 0 0 0 0 0
0 0 ± Hr 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 + Hr 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 + Hr ± ± 0 0 0 ± ± 0
0 0 + Hr 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 + Hr ++ ++
+
0 0 + ++ ± Hr0 0 + Hr ± Hr ± Hr 0 0 0 ± ± 0
0 0 + Hr ± Hr ± Hr 0 0 0 ± 0 0
0 0 + Hr 0 ± 0 0 0 0 ± 0
0 0 ± Hr ± 0 0 0 0 ± 0 0
0 0 ± Hr 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 脱落 脱落 脱落 脱落 0 0 脱落 脱落 脱落
（0） 反応は認められない （d） 乾燥/鱗屑
（±） わずかに反応が認められる（わずかな紅斑） （D） 滲出、痂皮及び/又は表在性びらん
（+） 明らかに紅斑が認められる （Pv） 丘疹小水疱
（++） 浮腫を伴う紅斑が認められる （E） 浮腫
（+++） 紅斑、浮腫、水疱形成が認められる （Hr） 色素沈着
（V） 水疱形成 総括報告書 Appendix-7（5.3.3.1-3）から引用