博 士（ 医学 ）夛 学位 論文 題名
淇
Experimental Study of a New Operative Procedure for Non‑Ischemic Dilated Cardiomyopathy
‑Overlapping Cardiac volume Reduction Operation‑
（非虚血性拡張型心筋症に対する新しい術式の実験研究）
学位論文内容の要旨
背 景
左 室縮小 術くBatista 手 術） はBatista によ って開 発され た末期 的´己 不全に対する手術治療法である。この 手 術 の 理 論的 背 景 は Laplace 法 則 に従 って おり、 左室径 を減じ ること によ って壁 張カの 軽減を はか ること を 目 的とし 、手術 は左室 側壁 両乳頭 筋の聞 の心筋 を切 除する方法が行われる。Batista 手術は)L'lFi 移植待機中の 緊 急 処 置 とし て位置 づけら れ、そ の意 義は心 臓移植 手術が 著しく 制限 される 国にお いて格 別大 きいも のと思 わ れ る 。 Batista 手 術 の 生 存率 は 心臓 移植 と比べ て不良 である が、そ れで も3 分 の2 の患者 はwaiting list か ら 外 れ 、 一部 の 患 者 は NYHAIV 度 か ら I 〜 H 度 に ま で 回 復す る 。 Batista 手術 の 予 後に関 与する もっ とも重 要 な 問 題 点 は致 死性不 整脈と 左心室 の再 拡大で あり、 多くの 患者は 手術 の成功 にもか かわら ず、 これら により 死 亡する 。Batista 術後 の病理 組織学 的検 索では ，心筋 切除ラ イン 上に明 らかに 梗塞組 織が存 在しており、こ の 瘢 痕 組 織 が 電 気 生 理 学 上 心 室 細 動 と 心 室 頻 脈 の 源 と な り 、 reentry の 発 生 に 関 与す る と 思 わ れ る。
本 研 究の 目的 は心筋 切除を 行わ ずに左 室を二 重にた たみ こむこ とによ って、 左室縮 小を 図ると 同時に 保存 さ れた心 筋のパ ワーを 利用 する新 しい術 式を確 立す ること である ．
材 料 と 方 法 1 ． 実験 動 物
体重 10 〜 20kg の ビ ーグ ル 犬 10 頭を 用 い た 。 動物 は 北 海 道 大学 付 属 動 物 実 験施 設 で 飼 育 し、 実 験 は 北海 道 大 学 動物 実 験 に 関 する 指 針 に 基 づい て 行 わ れ た。
2 ． 慢性 ´ 己 、 不 全 モデ ル の 作 成
ビ ー グ ル 犬 10 頭 を 用 い 、 ketamin hydrochloride 5mg/kg 筋 注 し た後 、 sodium pentababital 25mg/kg 静 注 に て全 身 麻 酔 を 行い 、 調 節 呼吸 下に管 理し た。右 第4 肋間開 胸とし て横隔 神経の 前面 で心膜 を切開 し、
右 室 表 面 に 1.5cm の 距 離 で 心 筋 電 極 を 2 個 植 え 込 ん だ。 ベ ー ス ヌ ー カ本 体 (Kappa700 ， Me く 虹omc ） を背 部 皮 下 に設 置 し 、 手 術直 後 よ り 268/min の DD ， 134/mm ， 心 房 リ ー ド、 心 室 リ ード とも 右室に 装着） にて心 室 の rapidpacing を 開 始 し 、 こ れを 3 週 間継続 した。 この 期間中 に2 日毎に 心工コ 一及乙 舟い電 図で 動物の 状 態 を チ ェッ ク し 、 pacemaker が 確 実に 作 動 し て いる 事 を 確 認 し た。
3 ． 左室 機 能 の 評 価 及び 澁 ： 室 縮 小手 術
（ 1 ） 左 室 容 積計 測 法
Rapid 閉 cing を 止 め 、 全 身 麻 酔 下 に て 胸 骨 正 中 切 開 を 行 っ た 。 左 室 機 能 を 評 価 す る た め
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microsonometers (Length probe LMT53T Crystal Biotech Inc)を 用 い て 、 左 室 の 長 軸 り 及 び 短 軸(b)を 測 定 し 、 左 室 の 容 積(V)を 計 算 し た ：V 7rab2/6―LVFMV (LVFMEW:左 室 自 由 壁 容 程D。4mec毎 にReal time LV dimensionを 計 算 し た(VF‑1，Cristal Biotech Inc)． 左 室 圧 は い 尖 部 か ら 挿 入 さ れ たmicromanometer カ テ ー テ ル で 連 続 測 定 し た 。 圧 力 ― 容 積 曲 線 は 自 動 的 に 描 出 さ れ 、LVSWはPーVloopsの 面 積 で 計 算 し た 。 (2) 術 前 左 室機 能 の 評 価
上 行 大 動 脈 に 送 血 管 、 右 房 に 脱 血 管 を 挿 入 し 、 体 外 循 環 を 開 始 。 血 液 希 釈 後 体 外 循 環 を い っ た ん 停 止 し 術 前 ´ い 機 能 を 測 定し た 。´凵 幾能 は、1） MwQslope of the linear preload recruitable stroke work relationsMp、 Mw叫 丿 ゾSW/QVEDV―VO） （V0：interceptofthehonzontmQVEDV）a蚶s） を 脱 血 を 開 放 し 前 負 荷 を 変 化 さ せ る こ と で 計 算 し 、 負 荷 に 影 響 さ れ な い 収 縮 機 能 の 指 標 と し て 、2） 瓰u（theconStantofis（ ）VloluH此 preSSuredeCay、m（IWP）号AC十B， ′Iヽau ― ー1/心 ，H可 弧児ak6mngrate、D艶瓜 （dv/dt） ）を 出astoucんnction の 指 標 と し て 計 算し た 。
同 時 に 心 エ コ ー で 左 室 拡 張 終 末 期 径 （INEDD） 及 び 左 室 収 縮 終 末 期 径CLVESD） を 計 測 し 、 左 室 短 縮 率 僞 ） を 計 算 し た 。 ま た0vedapping部 と 非ov釧apping部 を 比 較 す る た め 局 所 鹽 璽 動 を 局 所 短 縮 率 （S恥 と し て 以 下 の 式 で 計 算 し た。SR＝ 収 縮 期内 径 径/拡 張 期 内 径
（3）左 室 縮 小 手 術 （m酬appingVOlumeReductionのeration、OI，CV恥
次 の 三 段 階 の 手 順 で 行 う 。Al； 第 一 対 角 枝 の 下 か ら 左 前 下 行 枝 に 沿 っ て 心 尖 部 ま で5cm程 の 左 室 切 開 。B． 切 開 ラ イ ン の 左 縁 を 心 室 中 隔 下方1/3に 連 続 縫 合 で 纏着 。C．切 開 ラ イ ン の 右 縁を ´ 己 丶 室 自 由 壁に 結 節 縫 合 で 縫 着 。
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（3） 術 後 左 室 機能 評 価
手 術 終 了 後 体 外 循 環 を 停 止 し 、 術 前 と 同 じ 方 法 で 左 室 機 能 の 評 価 指 標 を 計 算 し た 。 統 計 は pむ edtteStお よ び un剛 redltteStを 用 い P刪 ueく o．05を 有 意 差 あ り と し た 。
結 果
平 均 手 術 時 間 は15分 で 、 術 前 後 の 超 音 波 検 査 で は 、LVEDDは43十/−2か ら25十/−1mrnへ 、LVESD は38十/−2 t0 17十 /−2mmへ 有 意 に 減 少 しQくo．001)、 左 室 短 縮 率(FS)は11十/−2か ら30十/―4ヘ 有 意 に 増 加 し た(p<0.001)。 局 所 短 縮 率(SR)は 、Overlapping部(38十/―19％ 冫 は 非Overlapping部(21十/− 8％ ） に 比 し 有 意 に 高 値 を 示 し た 。Mw (erg＊CI11‑3＊l03） はOLCVR後 増 加 締 前 ；21十/―2、 術 後33十/一3； pく0.001)し ，Vo（ 術 前 ；41十/−4、 術 後46十/−3；mD，TauC術 前145十/―10、術 後121十/−15；n峪 ） 及 びPFR
（ 術 前146十/―23、 術 後163十/−21ml/S冫 は 術 前 後 で 有 意 差 が な か っ た 。
考 察 お よび ま と め
Batista手 術 は 拡 張 型 心 筋 症に 対 す る 応 用 で ´LJ¥#glj能 の改 善が報 告さ れ、´ 己移 植の代 替法 として 脚光 を浴び た が 、 最 近 の 報 告 で は 手 術 死 亡 率 が 高く 、 長 期 的 にlま ´l： 坏 全 の 再 発が 報 告 さ れ て お り標 準 術 式 と な り えて い な い 。Batista手 術 で は 収 縮 カ の 低 下 し た 心 筋 量 を さ ら に 低 下 さ せ る こ と 、 術 式 上 左 冠 動 脈 鈍 縁枝 を 切 除 す る こ と で 鈍 縁 枝 領 域 の 周 囲 組 織 の 瘢 痕 化 を 呈 す る こ と で 、 ´ ふ 機 能 低 下 と 心室 性 不 整 脈 発 生 がお こ り や す い こ とが 報告 さ れ て い る 。
わ れ わ れ の 新 し い 術 式OLCVRは 、Batista手 術 と 比 較 し て 、 心 筋 を 切 除 し な い た め 心 筋 収 縮 カ が 温 存 さ れ る 、 冠 動 脈 切 断 し な い た め 梗 塞 を 起 こ し に く い な ど の 長 所 を 有 す る 。 こ の 実 験 に よ りOLCVRは 左 室縮 小 に よ り 懸 念 さ れる 心 室 拡 張 能 （1、au，PF恥 に 影 響を あ た え ず に 、 心室 収 縮 力 帥 ． ヽv） を 改 善する 効果 を有 する こ と が 証 明 さ れ た。
こ の 実 験 に は 、1）rapidpacingに よ る ´ 己 不 全 モ デ ル が 必 ず し も 臨 床 で の拡 張 型 心 筋 症 を 反 映し な い こ と 、 2） 同 じ 条 件 で のOMニvRとBatista手 術 の 比 較 を し て い な い こ と 、3） 術 後 急 性 期 の ´ ふ 機 能 評 価 し
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かしていないことなどいくっかの限界はあり、長期予後に対する効果の判定にはさらに長期的検討を進める 必要が あるが 、Batista 手 術のいく っかの 短所を 改善す ることが可能であることから、この術式は末 期拡張型心筋症に対する新しい治療法のひとっになりうると考えられた。
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学位論文審査の要旨
学位論文題名
Experilnental Study ofaNew Operative Procedure for Non‑ 工 schemic Dilated Cardiomyopathy
―Overlapping Cardiac volume Reduction Operation‑
（非 虚血 性拡 張型 心筋 症に対する新しい術式の実験研究）
左室縮小術(Batista 手術）はBatista によって開発された末期的心不全に対する手術治療 法である。この手術の理論的背景はLaplace 法則に従っており、左室径を減じることによっ I
て壁張カの軽減をはかることを目的とし、手術は左室側壁両乳頭筋の間の心筋を切除する方 法が行われる。Batista 手術の予後に関与するもっとも重要な問題点は致死性不整脈と左心室 の再拡大であり、多くの患者は手術の成功にもかかわらず、これらにより死亡する。術後の 病理組織学的検索では，心筋切除ライン上に明らかに梗塞組織が存在しており、この瘢痕組 織が電気生理学上心室細動と心室頻脈の源となり、reentry の発生に関与すると思われる。
本研究の目的は心筋切除を行わずに左室を二重にたたみこむことによって、左室縮小を図 ると同時に保存された心筋のパワーを利用する新しい術式（Overlapping Cardiac Volume Reduction Operation; OLCVR) の術後早期の左室機能改善効果について検討することである，
実験動物には体重は10‑20kg のビーグル犬 10 頭を用いた。慢性心不全モデルは，ぺースメ ーカー (Kappa700 ，Medtronic) を背部皮下に設置し、手術直後より268/min にて心室のrapid pacing を開始し、これを3 週間継続した。この期間中に2 日毎に心エコー及び心電図で動物 の 状 態 を チ ェ ッ ク し 、 pacemaker が 確 実 に 作 動 し て い る 事 を 確 認 し た 。 LVROL 手術施行前にrapid pacing を停止、左室機能を測定し心不全の程度を評価した後，
体外循環下に左冠動脈前下行枝に沿って左心室自由壁を心尖部まで約5cm を切開し，切開し た左室を二重にたたみ込んだ後，切開ラインの右縁を左室自由壁に結節縫合で縫着して OLCVR を行った．体外循環から離脱し、再び左室機能を測定し、LVROL が心機能に及ぼす
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顯 秀
明
慶 秀
畠 田
口
北 安
川
授 授
授
教 教
教
査 査
査
主 副
副
効果を評価した。
左 室 機 能 評 価 は 心 エ コ ー を 用 い て LVEDD 、 LVESD を 測 定 し FS を 求 めた 。 同様 に overlapping 部と非overlapping 部の局所壁運動を、局所短縮率 (SR) として計算し比較検討し た 。負荷に 影響され ない左室収縮能の指標として、 preload recruitable stroke work relationship か ら Mw を計算 した。左室拡張能の指標として、T ｜ au および PFROeakfming rate 、）を計算した。
術 前 の n 儀 DD は 術 前 43mm 、 n 電 SD は 38mm と 左 室内 径 は 拡張 し 、左 室 短 縮率 田 S ） は n ％と左室 収縮能は 著明に低下していた。LVROL 手術施行後、 L ヽ電DD は 25mm 、LvlESD は 17mm ＾と有意 に減少し 、左室短縮率30 ％へと有意に増加した。 SR は、 lappmgportion で は有意に 高値を示 した。 Mw に 関しては 、 OLCVR 後に術 前値の21 から 33 ーと有意 に増 加した。一方、 Vb は有意な変化を認めなかった。したがって、OLCVR 後、左室収縮能は改 善したと考えられた。左室拡張能に関しては、 Tau 、PFR はいずれも術前後で有意差を認め なかった。すなわち、OLCVR 後に、左室拡張能の障害を認めなかった。今回の実験から、わ れわれが開発した OLCVR は、術後早期に左心室拡張能に影響を及ばすことなく、左室収縮 カを改善することが示された。今後、慢性期における左室機能の評価など、さらなる検討に より、この術式は末期拡張型心筋症に対する新しい治療法のひとっになりうると考えられた。
口頭発表に際し，川口教授から術式について，北畠教授から実験設計及び手術の適応に ついて質問があり，安田教授からこの術式の将来性と標準化について質問がなされた。いず れの質問に対しても申請者は実験成績，臨床応用例の経験に基づぃて本術式の利点及び問題 点について的確な回答および実験の意義及び限界について誠実に陳述し，概ね妥当な回答を なし得た。すでに 11 例の臨床治験を行っており，良好な成績が得られていることも会わせて 報告された．この論文は末期心不全に対する新しい手術術式について心機能の面からその妥 当性を検討したものであり，末期心不全の外科治療に大きく貢献するものである．審査員一 同は、これらの成果を高く評価し、大学院課程における研績や取得単位なども併せ申請者が 博 士 （ 医 学 ） の 学 位 を 受 け る の に 充 分 な 資 格 を 有 す る も の と 判 定 し た 。
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