博士（医学）武山 学位論文題名
肝切除，肝動脈遮断下における門脈部 分動脈化術の 意義 に関する実験的検討
学位論文内容の要旨
I． 目 的
近 年 ， 肝 胆 膵 領 域 癌 の 治 療 と し て 根 治 性 の 向 上 を め ざ し た 血 管 合 併 切 除 を 含 む 拡 大 手 術 が 積 極 的 に 行 わ れ る よ う に な り ， 治 療 成 績 は 著 し く 向 上 し て き た 。 し か し 肝 動 脈 切 除 後 の 再 建 が 不 可 能 な 症 例 に つ い て は 術 後 に 重 篤 な 肝 不 全 に 陥 る こ と が 知 ら れ て お り ， な ん ら か の 対 策 が 必 要 で あ る 。 特 に 肝 切 除 術 を 加 え て な お か つ 肝 動 脈 再 建 が 不 可 能 な 場 合 に は 致 死 的 肝 不 全 に 陥 る こ と が 知 ら れ て い る 。 そ こ で 筆 者 は そ の 対 策 と し て 門 脈 の 部 分 動 脈 化 術 を 行 う こ と に よ り こ の 肝 不 全 が 回 避 で き な い か と 考 え ， そ の 効 果 を 肝 血 行 動 態 ， 酸 素 代 謝 ， 肝 再 生 ， 病 理 学 的 検 索 の 面 か ら 検 討 し た 。
H． 材 料 と 方 法
雑 種 成 犬 を 用 いThiopenthal麻 酔 下 に 調 節 呼 吸 を 行I、 循 環 動 態 を 安 定 さ せ た 。 以 下 実 験 群 を3群 に 分 け た 。
1） 肝 動 脈 遮 断 十40％ 肝 切 除 群(HAL群 ，n=6） ： 肝 の 動 脈 性 血 行 を 総 肝 動 脈 を 含 め ， 側 副 路 血 行 も 全 て 切 離 し た 。 そ の 後40％ 肝 切 除 を し た 。
2） 肝 動 脈 遮 断 十 門 脈 部 分 動 脈 化 術 十40％ 肝 切 除 群 （APS群 ，n二 ニ6） ： 同 様 の 肝動 脈性 血行 を 郭 清 し た 後 ， 総 肝 動 脈 と 門 脈 を 端 側 吻 合 し ， 門 脈 一 動 脈 シ ャ ン 卜 を 作 成 し た 。 そ の 後40％ 肝 切 除 を 加 え た 。
3） 単 純 肝 切 除 群 （CON群 ，n‑ニ6） ： 動 脈 遮 断 は 行 わ ず ，40％ 肝 切 除 の み 行 っ た 。 m． 検 索 方 法
全 群 ， 術 前 と 肝 切 除 直 後 ， 48時 間 後 に 以 下 の 項 目 を 測 定 し た 。 a） 門 脈 血 流 量 ， 肝 動 脈 血 流 量 ： 電 磁 血 流 計 を 使 用
b)門 脈 圧
c） 肝 組 織 血 流 量 ： レ ー ザ ー ド ッ ブ ラ ー 血 流 計 を 使 用 d） 肝 動 脈 ， 門 脈 ， 肝 静 脈 血 の 酸 素 飽 和 度 ， 血 色 素 量
e） 総 肝 血 流 量 二 ニ 100X（ 門 脈 血 流 量 十 肝 動 脈 血 流 量 ） ／ 肝 重 量 f） 門 脈 血 管 抵 抗‑lOo‑X（ 門 脈 圧 一 肝 静 脈 圧 ） ／ 門 脈 血 流 量
g） 酸 素 供 給 量 二 ニ ニ1． 34X肝 動 脈 血 流 量X肝 動 脈 酸 素 飽 和 度X肝 動 脈 血 色 素 量 十 1． 34X門 脈 血 流 量X門 脈 酸 素 飽 和 度X門 脈 血 色 素 量
h） 酸 素 消 費 量 二 ニ 肝 酸 素 供 給 量‑1‑ 34X総 肝 血 流 量X肝 静 脈 酸 素 飽 和 度X肝 静 脈 血 色 素 量 i） 肝 酸 素 摂 取 率‑100X肝 酸 素 消 費 量 ／ 肝 酸 素 供 給 量
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j)肝 重 量 ： 切 除 肝 重 量 ， 全 肝 重 量
k） 生 化 学 的 検 討 ： 術 前 ， 肝 切 除2時 間 ，24時 間 ，48時 間 後 にGOT，GPT， 末 梢 血 総 胆 汁 酸 ， ア ル カ リ フ オ ス フ ァ タ ー ゼ ， 血 中 ア ン モ ニ ア を 測 定 し た 。
1)病 理 組 織 ： 肝 組 織 をH―E染 色 に て 鏡 検 し た 。
m）Argyrophilic nucleolar organizer regions (AgNOR)： 肝 再 生 の 評 価 と し てPlotonら の 方 法 に 従 じ 染 色 し ， 核 の 発 現 を 計 測 し た 。
測 定 値 はMean土SDで 示 し ， 統 計 の 検 討 はWilcoxon testを 用 い ，p<0，05を 有 意 と し た 。 1V． 実 験 結 果
術 前 の 各 測 定 値 に は 全 項 目 で3群 聞 に 差 を 認 め な か っ た 。 ま たASP群 の シ ャ ン 卜 は 実 験 終 了 ま で 全 例 良 好 な 開 存 を 確 認 し た 。
総 肝 血 流 量 ： 肝 切 除 直 後 ， 全 群 低 下 し た が ，APS群 が3％ の 低 下 に 対 し ，HAL群 で は35％ の 低 下 を 認 め た 。 し か し 残 肝 重 量 あ た り の 総 肝 血 流 量 で は ， 動 脈 血 を 失 っ たHAL群 に お ぃ て も 相 対 的 に 前 値 の107%を 示 し ， ほ ぼ48時 間 ま で 維 持 し た 。
組 織 血 流 量 ： 肝 切 除 直 後 ，HAL群 に お い て も 前 値 の93％ を 維 持 し た が48時 間 後 で は63％ に 有 意 に 減 少 し(p<0. 01） ， 総 肝 血 流 量 と の 解 離 を 認 め た 。APS．CON群 で は48時 間 ま で 有 意 な 減 少 を 認 め な か っ た 。
門 脈 血 流 量 ： 肝 切 除 直 後 ， 残 肝 重 量 あ た り で はHAL・CON群 が 全 値 の1．5倍 に ，APS群 で は 約2倍 に 増 加 し た 。
門 脈 圧 ： 肝 切 除 直 後 の 全 群 に 上 昇 を 認 め た 。 門 脈 流 量 の 多 いAPS群 は 有 意 に 上 昇 し た が ， 48時 間 後 に は 他 群 と の 差 は 消 失 し た 。
門 脈 血 管 抵 抗 ：48時 間 後 にAPS．CON群 で は 前 値 の80％ 以 下 に 低 下 し た 。 一 方 ，HAL群 の 48時 間 値 で は120％ 以 上 に 亢 進 し た(p<0．Ol)。
門 脈 血 酸 素 飽 和 度 ：APS群 の シ ャ ン 卜 後 に 約6．7名 の 有 意 な 上 昇 を 認 め た(p<0．01） 。 酸 素 供 給 量 ：HAL，APS，CON群 で 肝 切 除 直 後 に そ れ ぞ れ 前 値 の111，，168，155（X）に 上昇 し ，HAL群 に お い て も 相 対 的 に 前 値 を 上 回 っ た 。
酸 素 消 費 量 ： 全 群 肝 切 除 直 後 に 低 下 し48時 間 後 に 上 昇 し た 。 全 群 見 か け 上 は 類 似 し た 推 移 を 示 し た 。
生 化 学 検 査 値 ：GOT，GPTは 全 群 ， 術 後24時 間 で 最 高 値 を 示 し た 。APSとCON群 の 間 に は 全 経 過 を 通 じ 有 意 差 を 認 め な か っ た 。 ー 方 ，HAL群で は24時 間以 降著 明 に上 昇し た（p<o．01）。
ま た ， 他 の 生 化 学 値 に お い て もHAL群 の 有 意 な 上 昇 を 認 め た 。
病 理 学 的 検 討 ：48時 間 後 にHAL群 で は ， 小 葉 中 心 帯 周 囲 に 細 胞 の 萎 縮 ， 血 液 う っ 滞 ， 壊 死 像 を 認 め た 。 APS， CON群 で は 小 葉 中 心 帯 周 囲 ま で 健 常 細 胞 が 維 持 さ れ た 。 AgNOR数 ：HAL群 の48時 間 後 は 単 純 肝 切 除 の74名 に 有 意 に 抑 制 さ れ た(p<0．01） 。
V． 考 察
一 般 に 肝 切 除 後 に は 肝 血 管 床 の 損 失 分 だ け 門 脈 血 流 量 の 受 入 れ が 不 十 分 と な り 門 脈 圧 は 亢 進 し 流 入 肝 血 流 は 減 少 す る 。 し か し 残 肝 重 量 あ た り で は 肝 血 流 量 は 相 対 的 に 増 加 す る 。 こ の た め 動 脈 性 流 入 血 を 遮 断 さ れ たHAL群 に お い て も 肝 切 除 に よ り 総 肝 血 流 や 酸 素 供 給 量 は 維 持 さ れ ， 肝 障 害 は 軽 減 さ れ る と も 予 測 さ れ た 。 し か しHAL群 に は 以 下 の 異 常 が み ら れ た 。
1） 肝 血 管 床 の 損 失 を 門 脈 血 管 抵 抗 の 低 下 と し て 対 応 す る 弾 力 性 調 整 能 の 欠 如 2)十 分 な 流 入 肝 血 流 を 得 て も 組 織 血 流 が 低 下 す る 解 離 状 態
3)肝 動 脈 遮 断 後 の 酸 素 利 用 能 の 低 下 4)各 生 化 学 値 の 異 常 所 見
5)小 葉 中 心 帯 に お け る 肝 細 胞 の 虚 血 ， 壊 死 所 見 6） AgNORに お け る 肝 細 胞 再 生 能 の 抑 制
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こ の こ と か ら 十 分 な 肝 血 流 を 得 て も 門 脈 血 単 独 の 酸 素 分 圧 の 低 い 血 流 で は 組 織 酸 素 利 用 に 種 々 の 障 害 が 生 じ る こ と が 判 明 し た 。 肝 は 全 身 酸 素 代 謝 の20％ を 占 め ， 酸 素 需 要 が 極 め て 高 い 好 気 的 な 臓 器 で あ る 。 そ の 肝 小 葉 内 に はoxygen gradientが 存 在 し ， 酸 素 分 圧 の 低 い 中 心 静 脈 域 が 最 も 虚 血 に 弱 い こ と が 知 ら れ て い る 。 ま た 肝 切 除 に 伴 う 肝 再 生 は ， 組 織 の 酸 素 需 要 を さ ら に 亢 進 さ せ る 。 す な わ ち 肝 切 除 は 血 流 量 的 に は 有 利 で あ る が 酸 素 代 謝 的 に は 不 利 で あ る と 考 え ら れ た 。HAL群 の 中 心 静 脈 域 の 細 胞 は 酸 素 利 用 能 の 低 下 か らconjes― tive anoxiaと い う 器 質 的 変 化 に 陥 っ た こ と が 推 測 さ れ た 。 組 織 灌 流 不 全 ， 門 脈 弾 性 能 の 欠 如 ， 肝 再 生 能 の 低 下 な ど 種 々 の 障 害 は こ の 結 果 と 考 え ら れ た 。 一 方 ，APS群 は こ れ ら の 異 常 所 見 を 有 効 に 抑 制 し ， 肝 動 脈 遮 断 下 に お い て も 単 純 肝 切 除 に 遜 色 な ぃ 酸 素 代 謝 ， 肝 再 生 を 維 持 で き ， 約2倍 の 門 脈 血 流 の 増 加 に 対 し て も 門 亢 症 は 呈 し な か っ た 。 以 上 よ り 本 法 は 組 織 酸 素 分 圧 の 維 持 が 最 も 重 要 な 要 因 で あ る と 考 え ら れ た 。
VI． 結 諭
1） 肝 切 除 下 の 肝 動 脈 遮 断 群 で は 肝 血 流 量 ， 酸 素 供 給 量 は 維 持 さ れ た が 良 好 な 好 気 性 代 謝 は 阻 害 さ れ ， 肝 不 全 に 陥 っ た 。
2） 門 脈 部 分 動 脈 化 群 で は 単 純 肝 切 除 と 遜 色 な ぃ 良 好 な 酸 素 代 謝 ， 肝 再 生 が 営 ま れ た 。 3） 門 脈 部 分 動 脈 化 術 が 肝 不 全 を 回 避 し 得 る 要 因 と し て は 組 織 酸 素 分 圧 の 維 持 が 最 も 重 要 と 考 え ら れ た 。
4） 肝 切 除 に 加 え 肝 動 脈 再 建 が 不 可 能 な 場 合 ， 門 脈 部 分 動 脈 化 術 は 有 用 な 肝 不 全 対 策 と な り 得 る こ と が 判 明 し た こ と か ら 本 法 の 臨 床 へ の 応 用 が 期 待 さ れ る 。
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学位論文審 査の要旨
学 位 論 文 題 名
肝切除，肝動脈遮断下における門脈部分動脈化術の 意義に関する実験的 検討
今日の胆胆膵領域癌の治療では根治性の向上をめざした血管合併切除を含む拡大切除が積 極的に行われている。しかし肝動脈切除後の再建が不可能な場合には時に術後に重篤な肝不 全に陥ることが報告されている。特に肝切除術を加えてなおかつ肝動脈再建が不可能な場合 には致死的肝不全に陥ることが知られ，その予防策が求められている。本研究の目的は肝動 脈再建不可能な場合の肝切除術において門脈の部分動脈化術を行うことで肝不全が回避し得 る か ど う か を 肝 血 行 動 態 ， 酸 素 代 謝 ， 肝 再 生， 病 理学 的 検 索の 面 か ら検 討 した 。 実験材料は雑種成犬を用いて以下の 3 群を作成した。
1 ）肝動脈遮断十40 ％肝切除群（HAL 群，n=6 ）は肝の動脈性血行を側副路血行も含め全て切離 し，40 ％肝切除をした群。
2) 肝動 脈遮断十門脈部分動脈化術十 40 ％肝切除群 (APS 群， n=6) は HAL 群同様の操作をした 後，総肝動脈を門脈に端側吻合した群。
3 ）単 純肝切除群 (CON 群， n 二ニ 6 ）は動脈遮断は行わず，単純40 ％肝切除のみ行った群。
これら，3 群の門脈血流量，肝動脈血流量，肝組織血流量，酸素供給量，酸素消費量，酸素 摂取率を術前と肝切除直後，48 時間後に検索した。生化学的検討は術前，肝切除後2 ，24 ， 48 時間後にGOT ， GPT ，末梢血総胆汁酸，アルカリフオスファターゼ，血中アンモニアを測定 し た 。 病 理 組 織 は肝 組 織 をH − E 染色 に て鏡 検 し ，肝 再 生の 評 価 は AgNOR を用 い た。
実験結果：動脈血を失ったHAL 群では総肝血流量は肝切除・動脈遮断直後に35 ％の低下を 認めた。しかし残肝重量あたりの総肝血流量では相対的に前値の107% を示し，ほば 48 時間ま で維持された。一方，組織血流量では肝切除直後に前値の93 ％を維持したが48 時間後では63
％に有意に減少し，総肝血流量との解離を認めた。APS ．CON 群では48 時間まで総肝血流量と 組織肝血流量はパラレルな動態を示した。APS 群の門脈血流量はシャン卜直後，約2 倍に増 加したが，門脈圧は肝切除後に一遇性に上昇したのみで48 時間後には他群との差は消失した。
門脈血管抵抗では APS ． CON 群が血管抵抗の低下で柔軟に対応したが．HAL 群の48 時間値では 前値の120% に異常亢進していた。門脈血酸素飽和度はAPS 群のみシャン卜後に6 ．7 ％の有意な 上昇を認め良好なシャン卜が確認された。肝酸素供給量はAPS ‑ CON 群で肝切除直後に約1 ．5 倍に上昇したがHAL 群におぃても相対的に前値の111% を維持された。酸素消費量はAPS ‑ CON 群で肝切除直後の変動はなかったが， HAL 群では前値の72 ％に有意に低下し酸素利用の障害 が示唆された。酸素摂取率は全群見かけ上は類似した推移を示した。生化学検査値はGOT ， GPT をはじめ， HAL 群の著明な肝細胞障害を認めた。一方，APS 群はCON 群同様の良好な推移を 示した。病理学的検討は48 時間後のHAL 群では．小葉中心帯周囲に細胞の萎縮，血液うっ滞，
壌死像を認めたが， APS ， CON 群では小葉中心帯周囲まで健常細胞が維持された。AgNOR 数は
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之 一
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査 査
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HAL 群の48 時間後に単純肝切除の74 ％に有意に抑制された。
以上を考察すると動脈性流入血を遮断された HAL 群におぃても肝切除効果により総肝血流 や酸素供給量は維持された。しかしHAL 群は門脈弾力性調整能の欠如，総肝血流と組織血流 の解離状態，肝動脈遮断後の酸素利用能の低下，各生化学値の異常所見，小葉中心帯におけ る肝細胞の虚血，壊死所見，AgNOR における肝細胞再生能の抑制といった異常所見が見られ た。このことは十分な肝血流を得ても門脈血単独の酸素分圧の低い血流では好気的な肝細胞 に酸素利用障害が生じることが判明した。肝小葉内にはoxygen gradient が存在し，低酸素 分圧の中心静脈域が最も虚血に弱いことが知られる。さらに肝再生に伴う組織の酸素需要の 亢進が加わり小葉中心帯のcongestive anoxia という病態に陥ったことが推測された。一方，
門脈部分動脈化群はこれらの異常所見を有効に抑制し，単純肝切除に遜色ない酸素代謝，肝 再生を維持でき，約2 倍の門脈血流の増加に対しても門亢症は呈しなかった。このことから 本法の意義は組織酸素分圧の維持が最も重要な要因と考えられた。以上より肝切除に加え肝 動脈再建が不可能な場合，門脈部分動脈化術は有用な肝不全対策となり得ることが判明し，
疑があったが，申請者はおおむね妥当な回答をしていた。
肝切除・肝動脈遮断下の本術式の詳細な検討は初めてである。肝胆膵領域癌における肝切 除を伴った肝動脈合併切除時の肝不全予防策として本研究の意義は大きく，審査員一同は本 論文が博士（医学）の学位授与に値するものと判定する。
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