日本内科学会雑誌第104巻第7号

はじめに

　骨 髄 異 形 成 症 候 群（myelodysplastic syn- dromes：MDS）は大きく3つの特徴を持つ造血器 疾患で，それらは（1）造血不全（無効造血），

（2）血球異形成，（3）単クローン性（造血器腫 瘍）と白血病化である．MDSでは造血不全のた めに貧血をはじめとする様々な程度，組み合わ せの血球減少がみられ，血球異形成は現在でも 診断の重要な根拠となっている．また，約半数 では染色体異常がみられることからも単クロー ン性の造血異常であることは明らかであった が，ゲノム解析の進歩によってほぼ全例で何ら かのゲノム異常を持つと考えられるようになっ ている．MDSは症例ごとに様々な経過を示す が，白血病転化が死因となるのは全体の 25～

30％程度であり，血球減少や血球機能異常と関 連した事象（出血や好中球機能異常による感染 など）が死因の多くを占めていることが知られ

ている．

　以前より，一般的な貧血の治療（鉄剤投与，

ビタミン投与など）に不応性の貧血があること が知られていた．1930年代頃から様々な症例レ ベル，ケースシリーズの報告があり，「不応性貧 血（refractory anemia：RA）」などとして記載さ れていた．また，一方で経過を追うと急性白血 病に移行していく造血異常があることも知られ ており，これらは「前白血病状態（preleukemia, preleukemic anemiaなど）」と呼ばれていた．こ れらが実は一連の疾患群であることは，1970年 代後半に急性骨髄性白血病（acute myeloid leu- kemia：AML）が定義されたことをきっかけとし てはっきりと認識されるようになり，1982年に FABグ ル ー プ（French-American-British Group）

がMDSの診断基準と病型分類を発表すること で，今日のMDSが基本的に定義された^1）． 　こうした疾患認識の歴史的状況からも容易に 理解できるように，MDSは治療抵抗性の貧血（血

骨髄異形成症候群

要　旨

宮﨑 泰司 　骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndromes：MDS）は造血幹細

胞の異常に起因するクローン性疾患で，無効造血による血球減少と白血病 化を特徴として多彩な病態を示す．様々なゲノム，エピゲノム異常が同定 されており，高齢者に多いため，本邦でも患者数増加が想定されている．

根治療法は同種造血幹細胞移植だが，一部の低リスク例に対してダルベポ エチンが，5q―症候群にはレナリドミドが有効である．移植が実施されな い高リスク例にはアザシチジンが投与される．

〔日内会誌　104：1425～1431，2015〕

Key words 骨髄異形成症候群，無効造血，ゲノム異常

長崎大学原爆後障害医療研究所

Anemia：From Basic Knowledge to Up-to-Date Treatment. Topics：VIII. Myelodysplastic syndromes.

Yasushi Miyazaki：Department of Hematology, Atomic Disease Institute, Nagasaki University, Japan.

Ⅷ. 骨髄異形成症候群 トピックス

球減少）と白血病化のリスクを症例ごとに様々 な程度に有しており，このため，MDSでは症例 によって極めて多彩な病状を呈することにな る．2010 年以降，ゲノム解析の著しい進歩に 伴ってMDSのゲノム異常が詳細に検討されてき ている．本稿ではMDSの病態，診断と予後予測，

治療について概説する．

1．病態

　現在，MDSは造血幹細胞にゲノム異常，エピ ゲノム異常などが蓄積することで発症すると考 えられている．染色体レベルではMDS患者の骨 髄細胞を調べると，約半数で何らかの染色体異 常が同定される．AMLや悪性リンパ腫にみられ る染色体異常と異なり，MDS特異的なものは知 られていないが，染色体異常の種類は患者予後 と強く関連することがわかっている．最も強力 な予後因子の 1 つである．近年のゲノム解析の 進歩により，MDSにおいても 100 種類を超える

遺伝子異常が報告されている．異常を示す遺伝 子にMDS特異的なものはみられないが，スプラ イス調節に関わる遺伝子群，エピゲノム調節に 関わる遺伝子群，コヒーシン関連遺伝子群など がMDSにおいて頻度が高く異常を示しているこ とがわかる．MDSの独立した病型と考えられる 環状鉄芽球を持つ不応性貧血において 60％程 度でスプライス関連遺伝子の 1 つである

SF3B1

SF3B1

　こうしたゲノム異常のほかにも，MDSにおい ては免疫系や炎症性サイトカイン異常の存在，

シグナル伝達異常の問題，造血微小環境の問題 など幅広い異常が指摘されてきている．実際，

治療としてエリスロポエチンに反応する例，免 疫抑制療法が奏功する例，5q―症候群のように 免疫調節作用を持ち，レナリドミドが著効する 一群の存在が知られている．

2．診断および病型，予後予測

　MDSの診断は，先に挙げた大きな 3 つの特徴 を臨床的に示すことでなされる．血液検査にお いて血球減少があり，無効造血（造血不全）に よるものであること，血球が一定の割合で異形 成を示すことが臨床的には重要で，さらに血球 減少を来たす他疾患を除外することで診断され る．骨髄細胞の染色体異常も診断の根拠となる が，上述のように必ずしも全例で同定されるわ けではない．現在，MDSは 2008 年に発表され たWHO（World Health Organization）分類第 4 版に基づいて診断と病型分類がなされる（表 2）^3）．形態的異形成を示す血球系統数，骨髄お よび末梢血中の芽球割合，環状鉄芽球の割合，

特徴的な染色体異常などによって基本的な病型 分類がなされるが，病型と予後が必ずしも一致 しないことに注意が必要である．分類の大枠 は，末梢血および骨髄における芽球割合が低い 表1　MDSにみられる主な遺伝子異常

遺伝子名 MDS における変異の頻度 1　癌遺伝子及び癌抑制遺伝子

RUNX1 15%

TP53 5～10%

NRAS 10%

2　CpGアイランドのメチル化 TET2 20%

IDH1/IDH2 5～10%

DNMT3A 5～10%

3　ヒストン修飾

ASXL1 10～15%

EZH2 5%

4　スプライス関連

SF3B1 20%（鉄芽球性貧血では65%）

SRSF2 ? U2AF1 ? ZRSR2 ? 5　その他

CBL 2～5%

RSP14 5q―症候群

場合には異形成を呈する血球系統数で分類され

（単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少 症（refractory cytopenia with unilineage dtspla- sia：RCUD），多血球系統の異形成を伴う不応性 血球減少症（refractory cytopenia with multilin- eage dysplasia：RCMD）），RCUDは減少している 血球系統によって不応性貧血（RA），不応性好 中球減少症（refractory neutropenia：RN），不応 性血小板減少症（refractory thrombocytopenia：

RT）に分けられている．芽球が一定の割合を超 えると，その程度によって芽球増加を伴う不応

性貧血（refractory anemia with excess blasts：

RAEB）の「1」，「2」に分けられる．その他，環 状鉄芽球が一定割合を超えると別の枠組みとな り，染色体 5 番の長腕欠失を単独の染色体異常 とするMDSは特異な病型として別に取り扱う

（5q―症候群）．実際，環状鉄芽球を伴う不応性 貧血は，後に

SF3B1

　診断の契機となるのは慢性の血球減少症や末 表2　MDSの分類（第4版WHO分類による）（文献3より）

病型 末梢血所見 骨髄所見

RCUD　RA；RN；RT 1-2系統の血球減少¹

芽球（－）またはごくわずか（1%未満）² 1系統で10%以上の細胞に異形成 芽球5%未満

環状鉄芽球15%未満^＊

RARS 貧血

芽球（－） 赤芽球系の異形成のみ

環状鉄芽球15%以上^＊ 芽球5%未満 RCMD 血球減少（多くは2-3系統）

芽球（－）またはごくわずか（1%未満）² Auer小体（－）

単球1×10⁹/l未満

2系統以上で10%以上の細胞に異形成 芽球5%未満

Auer小体（－）

環状鉄芽球15%未満/以上^＊ RAEB-1 血球減少

芽球5%未満² Auer小体（－）

単球1×10⁹/l未満

1～3系統に異形成 芽球5～9%² Auer小体（－）

RAEB-2 血球減少 芽球5～19%

Auer小体（±）³ 単球1×10⁹/l未満

1～3系統に異形成 芽球10～19%

Auer小体（±）³

MDS-U 血球減少

芽球1%以下 異形成は1～3系統に10%未満であるが，MDSが推定

される染色体異常がある．（表6参照）

芽球5%未満 MDS with isolated

del（5q） 貧血

通常，血小板数は正常または増加 芽球（－）またはごくわずか（1%未満）

低分葉核をもつ巨核球が正常または増加 芽球5%未満

del（5q）の単独異常 Auer小体（－）

単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症（refractory cytopenia with unilineage dysplasia, RCUD），不応性貧血（refractory anemia, RA），不応性好中球減少症（refractory neutropenia, RN），不応性血小板減少症（refractory thrombocytopenia, RT），環状 鉄芽球を伴う不応性貧血（refractory anemia with ring sideroblasts , RARS），多血球系異形成を伴う不応性血球減少症（refractory cytopenia with multilineage dysplasia, RCMD），芽球増加を伴う不応性貧血（refractory anemia with excess blasts, RAEB），分類不 能型骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome-unclassifiable, MDS-U），染色体異常isolated del（5q）を伴う骨髄異形成症候群

（myelodysplastic syndrome associated with isolated del（5q）, MDS with isolated del（5q））

1：ときに2系統の血球減少を認める．3系統の血球減少の時はMDS-Uに分類する．

2：骨髄の芽球が5%未満で，末梢血の芽球が2～4%の場合は，RAEB-1と診断する．末梢血の芽球が1%のRCUDとRCMDは，MDS-U に分類する．

3：末梢血の芽球が5%未満，骨髄の芽球が10%未満でAuer小体を認める場合は，RAEB-2と診断する．

＊赤芽球に占める比率

梢血への芽球の出現であることが多い．症状と してみられるのは慢性貧血に伴うものが中心と なるが，血小板減少による出血傾向，好中球減 少や好中球機能異常による感染･発熱も症状と なる．しかし，ほとんど有意な自覚症状がない 例も少なからずみられる．典型例では，こうし た血球減少があるにもかかわらず骨髄は過形成 となっており，これが無効造血と呼ばれる．た だ，一部では骨髄低形成の例もあり，再生不良 性貧血や低形成性白血病との鑑別が問題とな る．このような境界領域の診断では芽球と異形 成の正確な同定が求められるが，時に血液専門 医であっても判断に苦慮することがある．

　末梢において減少する血球系統数は様々だ が，ほとんどの例で貧血を含む血球減少がみら れる．貧血の場合は，鉄やビタミン欠乏，慢性 の消化管出血など一般的な貧血や二次性貧血

（炎症性疾患，悪性腫瘍などによるもの）が除外 されるとMDSが鑑別診断として挙がってくる．

高齢者に多いことも重要な特徴である．末梢血 の形態観察のみでは異形成が十分に判定されず 不十分であり，したがって診断には骨髄検査が 必須となる．骨髄スメア標本の詳細な形態学的 検討（芽球割合の検討，三血球系での異形成の 同定，環状鉄芽球の同定），染色体検査，骨髄生 検による細胞成分割合や巨核球異形成の確認な どが行われるが，経過観察も重要である．遺伝 子検査は現時点では研究室レベルで実施されて いるが，将来，一般診療に導入されていく可能 性がある．一般にはMDSは慢性の経過をとるた め，数週間での著しい血球減少の進行や芽球の 増加がある場合には慎重に状況を判断する必要 がある．MDSの診断は現在においても血球形態 をガイドとして鑑別を進めざるを得ないため，

時に白血病や再生不良性貧血との鑑別は容易で はない．MDS，白血病，再生不良性貧血は病態，

治療，予後が大きく異なっており，詳細な検討 およびそれらを統合した最終的な確定診断は専 門医でなされることが望ましい．

3．予後予測

　MDSでは血球減少と白血病化のリスクが症例 ごとに様々であり，同一病型であっても予後に は大きな差がある．したがって，病型とは別に 予後予測スコアを用いる必要がある．これまで MDSの予後予測に最も広く用いられてきたの は，1997 年に発表された国際予後予測スコア

（International Prognostic Scoring System：IPSS）

であった．血球減少，骨髄芽球，染色体異常の 3 項目にそれぞれスコアをつけ， その合計に よって症例の予後を予測するというものであ る．2012年にその改訂がなされ，改訂国際予後 予測スコア（revised-IPSS：IPSS-R）となってい る（表 3）^4）．IPSSのときと同じく，血球減少，

骨髄芽球，染色体異常の 3 因子がスコアの対象 となっているが，IPSSと比較して染色体群が詳 細に検討されており（表 4），また，血球減少，

骨髄芽球の取り扱いも変わっている．これに よって，MDSは全体でリスク別に 5 群に分類さ れ，生存期間中央値が 8 年を超えるvery good群 から 1 年未満のvery high群まで層別化が可能で ある．因子内容がやや複雑ではあるが，特に記 憶する必要はなく，簡単にインターネット上で の計算アプリも供給されている（http://www.

mds-foundation.org/ipss-r-calculator/）．

　また，IPSSでは考慮されていなかった患者年 齢も因子に加えることが可能となっており，

IPSS-Rでは患者側の状況を組み入れての予後予 測もできる（年齢補正IPSS-R）．これも上述のサ イトで簡単に算出することができる．

4．治療

　MDSの治療方針を決める際には，前述の予後 予測に基づいて症例を大きく 2 群に分けて対応 を選択することが多い．白血病化のリスクが高 く予後不良な高リスク群と一定の予後が期待で きる低リスク群の 2 つである．IPSS-Rではvery

good，goodおよびintermediateの一部が低リス クと判断される．very high，highとそれ以外の intermediateが高リスクとして取り扱われるこ とになる．

　MDSに対して治癒をもたらし得る治療法は，

現在でも同種造血幹細胞移植（allogeneic hema- topoietic stem cell transplantation：allo-SCT）の みである．しかし，allo-SCTでは治療関連毒性，

治療関連死亡率が高いために一般的には若年者 が対象となり，一定の予後が期待できる低リス ク群では第一選択の治療とはならないことが多 い．高齢者に多いMDSにおいては，年齢，患者 の有する合併症などのために実際は適応が極め て限られる．

　治療選択のアルゴリズムが，日本血液学会が

発表した「造血器腫瘍診療ガイドライン」に記 載されている．このガイドライン発表後に，国 内においてもダルベポエチンがMDSによる貧血 に対して適応を取得しており，このアルゴリズ ムを参照にする際にはその点のみ注意が必要で ある^5）．その概略を示す（図）．

　低リスク群では，輸血や感染症対策を中心と した支持療法および輸血後鉄過剰を合併した場 合の鉄キレート療法，それにダルベポエチン療 法がある．保険適応ではないが，一部の例では 免疫抑制療法が効果を示すことも知られてい る．これらの治療は原則として血球減少（特に 貧血）の改善を主な目的としているもので，血 球減少が特に介入の必要のないレベル（輸血非 依存の貧血など）であれば経過観察されること 表3　改訂国際予後予測スコアの概略

予後因子の配点 0 0.5 1 1.5 2 3 4

核型 Very good ― Good ― Intermediate Poor Very poor

骨髄芽球割合（%） ≦2 ― ＞2～＜5 ― 5～10 ＞10 ―

Hb（g/dl） ≧10 ― 8～＜10 ＜8 ― ― ―

血小板数（×10³/μl） ≧100 50～＜100 ＜50 ― ― ― ―

好中球数（×10³/μl） ≧0.8 ＜0.8 ― ― ― ― ―

リスク群 点数 生存期間中央値（年）

Very low ≦1.5 8.8

Low ＞1.5～3 5.3

Intermediate ＞3～4.5 3 High ＞4.5～6 1.6 Very high ＞6 0.8

表4　IPSS-Rの染色体群

予後グループ 染色体核型

Very good －Y，del（11q）

Good 正常，del（5q），del（12p），del（20q），double including del（5q）

Intermediate del（7q），＋8，＋19，i（17q），any other single or double independent clones

Poor －7

inv（3）/t（3q）/del（3q），double including －7/del（7q），複雑核型（3個）

Very poor 複雑核型（3個より多いもの）

が多い．

　一方で，高リスク群では自然経過では限られ た予後しか期待できない．そのため，積極的な アプローチが考慮される．全身状態，ドナーな どの条件が整い，実施可能であれば，治癒を目 指したallo-SCTが選択される．そして，移植がで きない例においてはアザシチジンが予後延長効 果のあることが示されており，次の治療選択と なっている．アザシチジンは通常化学療法，低 用量化学療法と比較しても高リスクMDSの予後 を改善することが前向き試験で明らかにされて いる．さらに，限定的ではあるが，化学療法も 実施されることがある．高リスク例に対しても いずれも十分な支持療法が必要である．本邦で は稀な病型だが，5 番染色体長腕の欠失を伴う

「5q―症候群」があり，この貧血に対してはサリ ドマイド誘導体のレナリドミドが有効である．

おわりに

　MDSの病態，臨床症状，経過は極めて多彩で あり，個々の例においてどのように対応すれば よいのか，十分に解明されているとは言いがた い状況である．血液専門医にとっても診断から マネージメントまで迷うことの多い疾患であ る．今後，さらにゲノム，エピゲノムなど病態 の解析が進んで詳細な病態が明らかになるとと もに，新たな治療薬が開発されることを期待し ている．

著者のCOI（conflicts of interest）開示：宮﨑泰司；報酬

（シンバイオ製薬），講演料（協和発酵キリン，セルジー ン，大日本住友製薬，日本新薬，ファイザー），寄附金

（アステラス製薬，協和発酵キリン，中外製薬，ファイ ザー）

図　治療選択の流れ（概要）

骨髄異形成症候群

低リスク 高リスク

同種造血幹細胞移植

実施可能 実施不可能

同種移植 アザシチジン

一部の例で 化学療法 臨床症状

なし あり

支持療法

＋/－

ダルベポエチン レナリドミド

（5q―症候群）

アザシチジン 経過観察

文 献

1） Steensma DP, ed : Myelodysplastic syndromes Pathobiology and Clinical Management, second edition, Informa Healthcare USA, New York, 2008.

2） Raza A, Galili N : The genetic bases of phenotypic heterogeneity in myelodysplastic syndromes. Nat Rev Cancer 12 : 849―859, 2012.

3） 黒川峰夫編：特発性造血障害疾患の診療の参照ガイド（平成 26 年度改訂版）．

4） Greenberg PL, et al : Revised International Prognostic Scoring System for myelodysplastic syndromes. Blood 120 : 2454―2465, 2012.

5） 日本血液学会編：造血器腫瘍診療ガイドライン 2013 年版．金原出版．