1．疾患概念と歴史
1852 年にvon Rokitanskyが全身の動脈瘤を呈 し た 症 例 を 報 告 し た の に 続 い て，1866 年 に Kussmaulらは発熱，腹痛，末梢神経障害，動脈 に沿った結節性の腫脹を呈した症例を報告し， 結節性多発動脈周囲炎（後には結節性多発動脈 炎（polyarteritis nodosa：PAN））と呼ばれた． 病理学的には中～小動脈の壊死性の炎症（血管 炎）がその特徴であった．1925 年にGruberは PANを感染に対する血管の過敏反応と考えた． 1936年にCohenらは重度の喘息はPANの症状を 増悪させることから血管炎の発症にアレルギー の関与を想定した．1942 年にHarkavyは病因を 血管のアレルギーと解釈し，1940 年代にRich ら，Van Xykらは異物あるいは薬剤に対する反 応がPANの原因と考え，実験動物で再現するこ とができた．1945年にWilsonらはそれまでに報 告された300例のPANのうち18％に喘息を合併 していることを報告した．1951 年にChurgと Straussは重度の喘息，末梢血液中の好酸球数著 増，壊死性血管炎，肉芽腫性病変を呈した13例 のPAN症例を報告した．当時，ステロイド薬は 使用できず多くは剖検例であり，これらの症例 に認めた肉芽腫性病変が喘息のないPAN症例で は認めなかったことから，PANとは独立した疾 患 で は な い か と 考 え た（Churg-Strauss症 候 群）1～3）． その後，抗好中球細胞質抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody：ANCA）が測定可能とな るとChurg-Strauss症候群の約半数で陽性となる ことがわかり，同じくANCAが高頻度に陽性とな好酸球性多発血管炎性肉芽腫症
（Churg-Strauss症候群）
要 旨 佐藤 健夫好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis：EGPA）（旧名：Churg-Strauss症候群）は気管支喘息やア レルギー性鼻炎を背景に末梢血液中好酸球数著増と血管炎徴候を呈する． 病理は組織への好酸球浸潤，壊死性血管炎，肉芽腫形成が特徴で末梢神経 障害の頻度が高く，MPO-ANCA陽性では診断は比較的容易である．重篤 な臓器障害例は機能・生命予後が不良で，ステロイドに加え免疫抑制薬， 難治性の末梢神経障害に対してはガンマグロブリン製剤により加療する． 〔日内会誌 104：2132～2138，2015〕 Key words 血管炎，抗好中球細胞質抗体，好酸球性多発血管炎性肉芽腫症，好酸球増多症，肉芽腫 自治医科大学アレルギー膠原病学部門，新小山市民病院アレルギー・リウマチ科
Diagnostic（Classification）Criteria and Treatment Guidelines of Collagen-vascular Diseases：How to Use and Cautions on Applying Them for General Physicians. Topics：IV. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis（Churg-Strauss syndrome）.
Takeo Sato：Division of Rheumatology and Clinical Immunology, Jichi Medical University, Japan and Division of Clinical Immunology, Shin-Oyama City Hospital, Japan.
り，小血管の病変を主体とする多発血管炎性肉 芽腫症（旧名Wegener肉芽腫症），顕微鏡的多発 血管炎も含めた 3 疾患は 2012 年のChapel Hill Consensus Conference（CHCC）の分類でANCA 関連血管炎に分類された4，5）．この分類では人名 をできるだけ使用しないという方針から，名称 を好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis：EGPA）とする ことが提唱された．
2．病因と病態
本疾患では，①好酸球の組織への浸潤，その 顆粒由来蛋白による組織障害と②血管炎による 臓器障害の 2 つの病態を特徴とする．血管炎の 発症には本症の約半数で陽性となるmyeloper-oxidase（MPO）-ANCAが関与すると考えられて いるが，好酸球増多との関連については明らか ではない．原因は不明だが，本疾患のほとんど の患者が基礎疾患としてI型アレルギーである 気管支喘息やアレルギー性鼻炎を有することか ら，抗原暴露によりIgEを産生しやすいアトピー 素因がある上に何らかの外的要因，例えば薬剤 や感染症などの要因が加わり発症するのではな いかと考えられる．本疾患の免疫学的所見とし ては末梢血液中T細胞がTh2 サイトカインであ るIL（interleukin）-4，IL-13を産生し，活動期に IL-5 が高値であるほかに，IV型アレルギーであ る肉芽腫形成に関わるTh1細胞およびTh17細胞 の増加や制御性T細胞の減少，クローナルなT細 胞の増殖と活性化などが報告されている． ロイコトリエン拮抗薬，吸入ステロイド，抗 IgE抗体であるオマリズマブなどの薬剤投与と 発症の関連も報告されたが，現在では原因とい うよりもこれらの薬剤投与によりステロイドの 減量が進められたり，治療不十分であった血管 炎の症状が顕在化したりした可能性が高い． 遺伝的背景についてはHLA-DRB1*07 やHLA-DRB1*4 などの抗原提示に関わる分子との関連， ANCA陰性例ではIL-10 の遺伝子多型との関連な どが報告されている．3．疫学
稀な疾患で，欧米ではその頻度は 100 万人あ たり10.7～13人で，明らかな人種差は報告され ていない．日本の全国的な規模で 965 症例を解 析した報告では頻度は100万人あたり17.8人で あり，日本には 1,866 人の症例があると推定さ れた6）．我が国の難病医療受給者数からはANCA 関連疾患の中では最も少ないと推定されてい る．発症時の年齢は55歳であり，男女比は欧米 の報告では性差はないが，日本の症例の解析で は 1：2 と女性の比率が高かった．4．臨床像
典型的な経過はもともと気管支喘息あるいは ア レ ル ギ ー 性 鼻 炎 な ど が あ り（prodromal phase：前駆期，数年に渡り続くことがある）， 末梢血液中の好酸球が著増した時期（eosino-philic phase：好酸球増多期，好酸球の臓器への 浸潤を認める．喘息は難治性のことが多い）を 経て，中～小動脈の血管炎による臓器障害（vas-culitic phase：血管炎期，血管炎による発熱など の全身症状を認める）を呈するに至る．Lanham らは典型的にはアレルギー性鼻炎から始まり， 鼻茸や副鼻腔炎をしばしば伴うと報告した7）． しかし，先行するアレルギー疾患が明らかでは ない例，血管炎発症の後に喘息症状を呈する非 定型例も時に経験する．逆説的だが，血管炎発症 の後に気管支喘息の症状が軽快することもある． 臓器病変としては，気管支喘息は90％近い症 例に認め，その他の呼吸器病変，皮膚病変，末 梢神経病変の頻度が特に高い．その他にも心筋 障害，腎障害，副鼻腔炎，消化管出血，中枢神 経病変など全身の臓器に病変を生じ得る．前述 した日本での全国規模の報告では，神経障害がもっとも頻度が高く（93％），ついで呼吸器病 変（60％），皮膚病変（51％），腎病変（39％） の順であった．なお，この報告ではアレルギー 性鼻炎の合併頻度は 13％であった． 末梢神経障害は本症でしばしば経験し，血管 炎による末梢神経の虚血，それに伴う軸索の障 害が主な病態である．末梢神経障害には好酸球 による障害も想定されるが，どの程度関与して いるかは明らかではない．運動障害と感覚障害 を来たし，病初期には左右差のある多発性単神 経炎を呈するが，進行すると左右差のない多発 神経炎型となる．神経症状は当初は腰椎疾患を 疑われ，整形外科を初診することもある．末梢 神経障害が垂足となった場合には機能予後が不 良であり，できるだけ早くからの治療開始が望 ましい．また，神経障害性疼痛は血管炎の病勢 が沈静化した後も長く続くことが多い． 呼吸器病変としては肺組織への好酸球浸潤に よる好酸球性肺炎があり（図1A，B），抗生剤に 反応しない多発する浸潤影を呈し，自然に軽快 することもある．その確定診断は気管支肺胞洗 浄液検査により好酸球増多を証明することであ る．その他，画像所見では合併する喘息による 気管支壁肥厚，気管支拡張などの所見を認めた り，毛細血管炎による肺胞出血や胸膜炎を呈し たりすることもある． 皮膚病変は血管炎による浮腫性変化を反映 し，触知可能な紫斑（palpable purpura）のほか に紅斑，丘疹など多彩な皮膚病変を呈する．皮 膚は生検が容易であり，病理学的には好酸球浸 潤，白血球核破砕性血管炎（図2A）などの所見 が得られる． 腎病変がある場合には蛋白尿，血尿を呈し， 重度の場合には壊死性糸球体腎炎による急性腎 不全を呈することも稀にある． その他の心臓，中枢神経系合併症は，頻度は 高くないが，死因として重要である．また，他 の血管炎症候群と同様に静脈血栓症の危険が高 く，約 8％程度に合併すると報告されている．
5．検査所見
本症例では末梢血液中の白血球数増多と好酸 球数増多（分画で10％以上もしくは1,500/μl以 上）を認める．好酸球数は活動期に著しく上昇 することが多く，しばしば 5,000/μlを超える． 図1 好酸球性肺炎の画像 右上肺に浸潤影を認める． A：胸部単純X線 B：胸部CT好酸球数は通常は治療により正常化するが，し ばしば再発に先立ち再上昇する．その他，総IgE が高値となるが，抗原特異的IgEが証明されない こともある．血管炎による炎症を反映し，CRP 上昇，赤沈の亢進などの所見も認める．エオタ キシン―3 が本症のバイオマーカーとなる可能 性，IgG4 高値などが報告されている． リウマトイド因子やMPO-ANCAなどの自己抗 体が半数程度に陽性となる．MPO-ANCAに対し， proteinase 3（PR3）-ANCAが陽性となるのは極わ ずかである．MPO-ANCA陽性と陰性のEGPAでは 臨床像が異なる可能性があり，陽性例では末梢 神経障害，腎障害の頻度，再発率が高く，陰性例 では心病変の頻度が高く死亡率が高いとされる． 本症例の病理学的な三徴は壊死性血管炎（罹 患する血管のサイズは小～中型の血管，フィブ リノイド壊死と好酸球浸潤が特徴），組織への好 酸球浸潤，血管外肉芽腫であるが，生検でこれ らの所見が全て揃うことは稀で，生検で壊死性 血管炎や血管外肉芽腫などの所見が得られない こ と は 本 症 の 否 定 に は な ら な い．Churgと Straussの報告の多くは剖検例であったように， 剖検にて初めて全ての病理所見の存在が証明さ れることが多い． 末梢神経障害の頻度は高く，末梢神経障害の 有無は末梢神経伝導速度検査により評価する が，虚血による軸索の変性を反映し伝導速度の 低下よりも振幅の低下を主な所見とする．病理 診断には神経生検を行うが，血管炎の所見が得 られることは必ずしも多くはなく，血管炎によ る虚血を反映した軸索のくさび状，部分的な変 性が間接的な血管炎の傍証となることもある （図 2B）． その他，本症は多臓器病変を伴う疾患であ り，罹患臓器に応じた検査を行う．
6．どのような場合に本疾患を疑うか
典型例では気管支喘息あるいはアレルギー性 鼻炎が数年にわたり先行し，その経過中に著し い好酸球数増多を呈し，それに加え発熱や炎症 所見，MPO-ANCA陽性，非対称性の下肢のしび れや筋力低下，皮疹など血管炎を示唆する症状 が出現した場合には本疾患が疑われる．7．診断・鑑別診断
上記の臨床像，検査所見などの臨床所見を総 合して診断する．血管炎徴候の明らかな典型例 では診断は困難ではないが，必ずしもアレル ギー疾患の先行が明らかではない例，好酸球増 多所見の乏しい例などの非定型例もある．難治 性の気管支喘息の経過中に著しい好酸球増多を 来たした場合は血管炎徴候が顕在化する前より 図2 皮膚血管炎と末梢神経障害の病理組織 A：好酸球浸潤，白血球破砕血管炎を認める（HE染色）． B：末梢神経の軸索変性を部分的に認める（エポン染色）．本症を疑うことも重要である．病理学的な所見 が全て揃うことは稀で，病理所見にこだわると 過小診断となる． 分類基準には 1984 年のLanhamの基準（気管 支喘息，末梢血液中好酸球数 1,500/μl以上，2 カ所以上の臓器の全身性血管炎）7），1990 年の 米国リウマチ学会の分類基準（表1）8），2012年 CHCCの定義（主に気道の好酸球に富んだ壊死性 肉芽腫，中小血管の壊死性血管炎，気管支喘息 と好酸球増多症）がある．原発性血管炎の分類 のためのWattsのアルゴリズムでは，米国リウマ チ学会かLanhamの基準のいずれかを満たした 場合に本症と診断される．我が国では厚生省診 断基準（表 2，主に医療費助成を目的としたも の）があり，MPO-ANCAが参考となる所見に含 まれている． 鑑別診断には他の血管炎症候群（多発血管炎 性肉芽腫症，顕微鏡的多発血管炎，PAN），好酸 球増多症（特発性好酸球増多症，寄生虫感染症， アレルギー性気管支肺アスペルギルス症，薬剤 アレルギー，好酸球性血管浮腫など）が挙げら れ，病歴，末梢血液中好酸球数，ANCA，遺伝子 変異の有無などをもとに鑑別を行う．
8．重症度，予後
他のANCA関連疾患と比較し予後はよいと考 えられているが，2～3割に再発を認める．心病 変の頻度は高くはないが（前述の日本の全国規 模の報告では 16％に心血管系病変を合併），死 因の約50％を占める注意すべき病変である．本 症を含めた血管炎の予後の予測に用いる指標と しては 1996 年に提唱され，2009 年に改訂され た“five factor score（FFS）”がある9）．このスコ アには，①年齢 65 歳以上，②心不全，③腎不 全，④消化管病変，⑤頭頸部病変がないことの 表 1 米 国 リ ウ マ チ 学 会 に よ るChurg-Strauss症候群の分類基準（1990年） 気管支喘息の合併 末梢血液中好酸球増多症 単神経障害あるいは多発神経障害 肺浸潤影（非固定性） 副鼻腔の異常 血管外組織への好酸球浸潤 6項目中4項目以上存在する場合は本症と分類 する（感度85%，特異度99.7%）． 表2 アレルギー性肉芽腫性血管炎の診断基準（厚生省難治性血管炎分科会，1998年より引用） 1．主要臨床所見 1）気管支喘息あるいはアレルギー性鼻炎 2）好酸球増加 3）血管炎による症状：発熱（38℃以上，2週間以上），体重減少（6ヶ月以内に6kg以上），多発性単神経炎，消化管 出血，紫斑，多関節痛（炎），筋肉痛（筋力低下） 2．臨床経過の特徴 主要臨床所見の1），2）が先行し，3）が発症する 3．主要組織所見 1）周囲組織に著明な好酸球浸潤を伴う細小血管の肉芽腫性またはフィブリノイド壊死性血管炎の存在 2）血管外肉芽腫の存在 4．判定 1）確実（definite） （1）1.の主要臨床所見のうち，1），2）および3）の1つ以上を示し，3.の主要組織所見の1項目を満たした場合 （2）1.の主要臨床所見の3項目を満たし，2.の臨床経過の特徴を示した場合 2）疑い（probable） （1）1.の主要臨床所見の1項目および3.の主要組織所見の1項目を満たす場合 （2）1.の主要臨床所見の3項目を満たすが，2.の臨床経過の特徴を示さない場合 5．参考となる所見 1）白血球増加（≧10,000/μl）2）血小板増加（≧40万/μl）3）血清IgE増加（≧600U/ml）4）MPO-ANCA陽性 5）リウマトイド因子陽性 6）肺浸潤陰影5 つのファクターがあり，点数が高いほど生命 予後が不良であるとされる．研究の目的では疾 患活動性の判定にBVAS（Birmingham Vasculitis Activity Score）が，重症度の判定にEUVAS（Euro-pean Vasculitis Study）が用いられる．
9．治療
ステロイドの全身投与が第一選択で，通常は プレドニゾロン 0.8～1 mg/kg/日を初期投与す るが，投与量，投与期間についての一定した見 解はない．重症例ではステロイドパルス療法（メ チルプレドニゾロン 1 gを 3 日間）も行われる． 90％程度の症例ではステロイド単独で寛解導 入が可能で，寛解導入後はステロイドを減量す るが，多くの患者ではステロイド少量の維持投 与が必要である． 重篤な臓器障害のある例は免疫抑制薬である シ ク ロ フ ォ ス フ ァ ミ ド（cyclophosphamide： CYC）を寛解導入の目的で使用することにより 生命予後の改善が期待できる．CYCを導入する かは前述のFFS（例えば 2 以上でCYCを併用）， 臓器病変の種類（心・中枢神経病変の合併）や ANCA陽性などに基づいて判断される．それ以 外の症例でもステロイド抵抗例，ステロイド減 量で再発する例などでも免疫抑制薬が併用され る．CYCの投与方法には点滴によるパルス療法 と経口療法があるが，リスクとベネフィットを 勘案して選択される．投与期間については 6 カ 月と12カ月を比較した試験では，より長期に投 与した後者で再発が少なかったと報告されてい る．また，CYCパルス療法は経口療法と比べ再 発が多いと報告されている． その他の免疫抑制薬として，アザチオプリン あるいはメトトレキサートはCYCで寛解導入療 法後の維持療法，非重篤例，あるいはステロイ ド減量効果を期待して使用される．以上のステ ロイド，免疫抑制薬を使用するにあたっては ニューモシスチス肺炎，サイトメガロウイルス 再活性化などの日和見感染症の予防と早期診断 に心がける必要がある． ステロイド，免疫抑制薬以外の治療薬剤とし ては，日本ではガンマグロブリン大量療法が末 梢神経障害に保険適応であり，運動機能や神経 障害性疼痛の改善効果が期待される．その作用 機序にはFc受容体を介した作用，その他が想定 され10），急性および慢性の神経障害にも有効と される．また，保険適応ではないが，心筋障害 の改善効果も報告されている． その他の治療方法としては抗CD20 抗体であ るリツキサン，抗IL-5抗体であるメポリズマブ， 抗IgE抗体であるオマリズマブなどを使用した 症例も報告されている． 本疾患は，平成 27 年 1 月 1 日から医療費助成 対象疾病（指定難病）となった．対象となるの は厚生労働省の診断基準の確実あるいは疑い例 であり，かつ重症度分類の2度（血管炎により， 不可逆的な臓器障害ないし合併症を有し，しば しば再燃により入院又は入院に準じた免疫抑制 療法を必要とし，日常生活（家庭生活や社会生 活）に支障を来たす患者）以上である．おわりに
本疾患は稀ではあるが，典型例ではその特徴 的な臨床所見，検査所見から診断は決して困難 ではない．しかし，末梢神経障害はしばしば難 治性でADL（activities of daily living）を障害し， また重要臓器障害を合併する場合は生命予後に も影響するため，できるだけ早期での診断と治 療開始が必要となる．著者のCOI（conflicts of interest）開示：本論文発表内容 に関連して特に申告なし
文 献
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