はじめに
Epstein-Barr virus（EBV）は，ヒトヘルペス属
のDNA（deoxyribonucleic acid）ウイルスで，正
式名称はhuman herpes virus 4（HHV-4） であ
る．全長175～184 kbと大きなサイズで，LMP，
EBNA，EBE，BARFなどの遺伝子機能もよく解析
されている
1）．本邦ではほぼ全ての人がEBVに感
染するが，感染が終息してもEBVは体内に潜伏
して腫瘍化の原因となる．EBV陽性腫瘍には
様々な側面があるが
2），本稿では造血器腫瘍と
の関連を概説する．
1．EBウイルス感染の自然史
EBVはenvelop protein gp350/gp220 で標的細
胞のCD21 と結合して感染するが，このCD21 は
リンパ球と咽頭上皮に発現している．EBVは唾
液を介して咽頭上皮に感染し，幼少期では不顕
性感染に終わるが，免疫能のある程度発達した
思春期以降では，時に伝染性単核球症を発症す
る．伝染性単核球症は発熱・咽頭痛・頸部リン
パ節腫脹を三主徴とする炎症性疾患で，末梢血
に異型リンパ球が出現し，時に肝障害を呈す
る
3）．通常，感染は2週間程度で終息し，血液中
では抗体価の上昇がみられ，ウイルス感染細胞
は排除される．しかしながら，稀に一部の小児
では，初感染時にEBV感染細胞を排除できず，
慢 性 活 動 性EBV関 連 リ ン パ 増 殖 症（chronic
active EBV associated lymphoproliferative
disor-der：CAEBV-LPD）を発症する
4）．他方，ほとん
どの人ではEBV感染は終息するが，一部のB細胞
に潜伏感染したEBVは生涯残存し，様々な場面
で再活性化やEBV関連腫瘍を引き起こす（
図1
）．
EBV関連腫瘍の一覧を
表 1
に示す．このうち，
主なEBV陽性の造血器腫瘍には，節外性NK/T細
胞 リ ン パ 腫， 鼻 型（extranodal NK/T-cell
lym-phoma, nasal type：ENKL）とアグレッシブNK細
胞白血病（aggressive NK-cell leukemia：ANKL）
がある．
島根大学附属病院腫瘍センター腫瘍・血液内科
112th Scientific Meeting of the Japanese Society of Internal Medicine：Symposium：2. Viral infection and tumors；4）Epstein-Barr virus and hematological malignancy.
Ritsuro Suzuki：Department of Oncology and Hematology, Shimane University Cancer Center, Japan. 本講演は，平成27年4月11日（土）京都市・みやこめっせ（京都市勧業館）にて行われた．
ウイルス感染と腫瘍
4）EBVと造血器腫瘍
鈴木 律朗
Key words 悪性リンパ腫，EBウイルス関連リンパ増殖性疾患，クローン性増殖，末梢血EBV-DNA，2．EBV陽性のNK細胞リンパ系腫瘍
1）節外性NK/T細胞リンパ腫，鼻型
（1）概念
鼻腔周囲に好発するNK（natural killer）細胞
の腫瘍である．腫瘍であることがわかる以前
は， 致 死 性 正 中 肉 芽 腫（lethal midline
granu-loma）と呼ばれていたが，後にリンパ腫であるこ
とが判明した
5）．当初はT細胞リンパ腫と誤解さ
れ，nasal T-cell lymphomaと呼ばれた時代もあっ
たが，現在では大部分がNK細胞由来のリンパ腫
であることが判明している
6）．NK/Tという呼称
が使用されるのは，10％ほどはT細胞であるた
めで，NK/T細胞という細胞があるわけではな
い．このリンパ腫は基本的にリンパ節以外の節
外臓器から発生し，鼻腔周囲発生例が 80％を占
め，次いで多いのは皮膚，肝脾，消化管である
7）．
（2）疫学
本邦では全悪性リンパ腫の約 3％を占める
8）．
通常の悪性リンパ腫よりはやや若年発症で，患
者年齢中央値は50歳代である
7）．日本以外では，
中国（11％），韓国（8％），香港（6％），台湾
（6％）といった東アジアの国々では頻度が高
く，欧米白人での発症はほとんどみられない
9）．
（3）臨床症状
鼻閉，鼻汁，鼻出血，口腔内腫瘤などの症状
で初診することが多い．節外発症のリンパ腫で
図1 EBV感染の自然史と腫瘍化 EBVは咽頭上皮から初感染の後，主に思春期感染の一部では伝 染性単核球症を発症するが，末梢血でのEBV抗体価の上昇に伴 い，感染は終息する．小児のごく一部ではEBV感染細胞を排除 できず，リンパ増殖性疾患であるEBV-LPDを発症する．体内で はB細胞への潜伏感染が生涯残存し，通常は問題とならない が，造血幹細胞移植や免疫抑制薬の投与によっても免疫不全 関連リンパ腫/リンパ増殖疾患（LPD）を発症する． 主に唾液を介して初感染 （咽頭上皮） （三主徴） ・末梢血異型リンパ発熱・咽頭痛・頸部リンパ節腫張 ・時に肝障害 伝染性単核球症 免疫が成立してウイルス 感染細胞は排除 （一部は残存して，体内に潜在） 造血幹細胞移植・免疫 抑制薬で再活性化 免疫不全関連リンパ腫/ リンパ増殖疾患（LPD） 慢性活動性EBVリンパ 増殖疾患（CAEBV-LPD） （多くは小児） 腫瘍化（transformation） 表1 EBウイルス陽性腫瘍 血液腫瘍 固形腫瘍 全例近くが EBV陽 性 と なる腫瘍 節外性NK細胞リンパ腫，鼻型 上咽頭 がん アグレッシブNK細胞白血病 Burkittリンパ腫 （endemic type） 膿胸関連リンパ腫 形質芽球性リンパ腫 加齢関連EBV陽性B細胞 リンパ腫 種痘様水疱症様リンパ腫 AIDS関連リンパ腫 移植後リンパ増殖性疾患 一 部 でEBV 陽性となる 腫瘍 Hodgkinリンパ腫 胃がん T細胞リンパ腫，非特異型 ALK陰性未分化大細胞型 リンパ腫 肝脾T細胞リンパ腫 腸症型T細胞リンパ腫AIDS：acquired immunodeficiency syndrome ALK：anaplastic lymphoma kinase
あるが，リンパ節浸潤は稀でなく，しばしば頸
部リンパ節腫大を伴う．鼻腔周囲原発の場合
70％は限局期であるが，進行期になると発熱や
食欲不振，盗汗，体重減少などの全身症状を呈
する．
（4）病理
病理組織ではリンパ腫細胞は血管中心性の増
殖パターンを示す
10）．これはENKLの大きな特徴
であるが，腫瘍細胞が散在する例があること，
鼻腔周囲では針生検が実施されることがあるこ
となどから，サンプリングエラーが存在するた
め診断の必須要件とはなっていない
11）．CD56，
CD2，cyCD3 などのNK細胞マーカーが陽性とな
るほか，TIA-1（T-cell intracellular antigen-1），
granzyme B，perforinといった細胞障害性分子を
発 現 し， 診 断 に は 有 用 で あ る．EBVはEBER
（EBV-encoded RNA）
in situ
hybridizationで証明
される．
（5）治療および予後
かつてENKLは他のリンパ腫病型と同様に，
anthracyclineを 含 むCHOP（cyclophosphamide,
hydroxydaunorubicin, vincristine, prednisolone）
療法や類似療法が行われていた．しかしなが
ら，NK細胞はanthracyclineやvincristineなどの抗
腫瘍薬を細胞外に排出するP糖タンパクを発現
しているため，CHOP療法の有効性は低く，リ
ンパ腫の予後も不良であった
7）．薬剤の効果が
乏しいため，限局期例では放射線治療が主体で
あった．近年では頭頸部腫瘍に倣って，プラチ
ナ系抗がん薬と放射線治療の同時併用が限局期
例では実施されるようになった
11，12）．一方，進
行期例では，P糖タンパクの影響を受けない薬
剤であるmethotrexate，ifosfamide，L-asparagi-naseを主体としたSMILE（dexamethasone,
meth-otrexate, ifosfamide, L-asparaginase, etoposide）
療法が本邦で開発され，ENKLの治療反応性を一
変させた
13）．SMILE療法の導入によって初発進
行期および再発・難治ENKLでは，全奏効率，完
全奏効率，全生存率全てが向上した（
表 2
，
図
2
）．初発進行期および再発・難治例では，化学
療法で奏効が得られたら，引き続き自家ないし
同種造血幹細胞移植を実施すべきである．
2）アグレッシブNK細胞白血病
（1）概念
成熟NK細胞由来の白血病である．こうした白
血病の認識は古く，最初の報告は 1986 年に日
米からほぼ同時期になされている
14，15）．そのあ
まりに急激な臨床経過のため，現在でも正式病
名にaggressiveの名前が残っている．
（2）疫学
ENKLよりさらに発症年齢は若年で，本邦での
年齢中央値は 40 歳代である
16）．一部はCAEBV-LPDよりの移行が知られている．
表2 SMILE療法の導入による初発進行期および再 発・難治ENKLの治療成績の向上 全奏効率 奏効率完全 生存率2 年 SMILE以前 （anthracycline時代） 35% 19% 10% SMILE療法 79% 45% 50% 図2 SMILE療法を受けた初発進行期および再発・難 治ENKLの予後曲線 第2相試験登録後3年の全生存率は50%，95% CI（con-fidence interval）：33%-65%であった29）． O ve ra ll su rv iv al 0 1 2 3 4 5 Time（years） 0. 00 0. 25 0. 50 0. 75 1. 00（3）臨床症状
発熱，肝脾腫，リンパ節腫大を呈する．病勢
の進行は急激で，短期間のうちに播種性血管内
凝固症候群から多臓器不全に至る例も稀でな
い．一部の症例は肝浸潤に伴う肝障害で発症
し，初期には急性肝炎と同一の病像を取るので
注意が必要である．
（4）検査所見と病理
末梢血では顆粒大リンパ球（large granular
lymphocyte：LGL）が種々の程度に増加する．
形態的には正常のLGLとあまり変わらないもの
から，中間型，異型の強いものと 3 パターンに
分類されるが，形態の違いによる臨床像や予後
に差はない
17）．ENKL同様，CD56，CD2，cyCD3
などのNK細胞マーカーや，TIA-1，granzyme B，
perforinといった細胞障害性分子が陽性となる
が，CD16 が高率に陽性になるのがENKLとの相
違点である．これはNK細胞の分化段階の違いに
よる
18）．EBVは 10～15％で陰性になるが
16，17），
ANKLではフローサイトメトリーによりNK細胞
の白血病であることが先に確定診断できるため
であり，ENKLとの本質的な差ではない．
（5）治療および予後
ANKLでは初発時に患者の全身状態が悪いこ
とが多いが，可能であればSMILE療法を実施す
る．全身状態不良例では，薬剤の減量ないし一
部の薬剤の中止を考慮する
19）．総ビリルビンが
10 mg/dlを超えるような重症肝障害例でも，L―
ア ス パ ラ ギ ナ ー ゼ の 単 剤 治 療 に 引 き 続 い て
SMILE療法で完全奏効に持ち込むことができた
例も報告されており
20），治療を諦めるべきでは
ない．予後に関しては最近の報告でも50％生存
期間は 2 カ月と改善していないが
17），今後の成
績向上が期待される．
3．EBウイルス関連リンパ増殖症
EBV-LPDには，かつて本誌でも解説したよう
に，CAEBV-LPD，fulminant EBV-LPD，PAEBV
（progressive adult onset EBV）-LPDの 3 病型があ
る
21）．比較を
表 3
に示すが，これらはEBVの感
染症ではなく，緩急の差はあるが，いずれも致
死的な腫瘍性疾患である．特にCAEBV-LPDが感
染症であるかのごとき誤認には注意する必要が
あ る． 現 在 の 血 液 腫 瘍 のWHO（World Health
Organization） 分 類 で は， こ れ ら の 前 2 者 が
EBV-positive T-cell LPD of childhoodという同一
病型にされているが
22），初期の治療対応は大き
く異なる．今後の病型分類の改善を期待したい．
4．末梢血EBV-DNA検査
EBV陽性腫瘍では末梢血中に断片化された
EBV-DNAが検出されることが報告されており，
これは500 bp以下の短いものである
23）．これら
は血液腫瘍以外にも上咽頭がんで報告されてい
るが，EBV-DNA量は腫瘍量と相関し，EBV陽性
腫瘍ではよい腫瘍マーカーとなる
24，25）．
一方，造血幹細胞移植後でも移植後リンパ増
殖 性 疾 患（post transplant lymphoproliferative
disorder：PTLD） の 発 症 に 先 立 っ て 血
中EBV-DNAが上昇することが知られている．PTLDも他
表3 EBV関連リンパ増殖性疾患 疾患 発症年齢 臨床経過 治療 CAEBV-LPD 小児～30歳までの若年成人 緩徐．緩解と増悪を繰り返しながら悪化 Cooling→造血幹細胞移植 Fulminant EBV-LPD 10代後半～30歳代 極めて急激 化学療法→造血幹細胞移植 PAEBV-LPD 40歳代～高齢者に多い 急激 早期の化学療法だが，成功例は少ない．のCAEBV-LPD同様に，多クローン性のEBV陽性
B細胞の増殖からオリゴクローン→単クローン
とクローン選択が進んで腫瘍性格が顕著にな
る．PTLDの 発 症 は 抗 胸 腺 細 胞 グ ロ ブ リ ン
（anti-thymocyte globulin：ATG）を使用した場合
に頻度が上昇することが知られており，本邦で
はATG使用例で 3.5％，非使用例で 0.37％と 10
倍の開きがある．多クローンの段階であれば
CD20 抗体rituximabで治療が可能であるが
26），
単クローンになってしまうと化学療法を行って
も救命できない場合もある．このため，欧米お
よび本邦の造血幹細胞移植後管理のガイドライ
ンではEBV-DNAの定期的な測定を推奨してい
る
27，28）．しかしながら，問題は本邦で末梢血
EBV-DNAの保険適応がない点である．PTLDに対
するrituximabは公知申請により保険適応を取
得したが，そのコンパニオン診断検査である血
中EBV-DNAの承認がない状況では，適正な医療
はできない．ENKL，ANKLに代表されるEBV陽
性造血器腫瘍の診療の質を高める意味でも，
PTLD患者への対応が手遅れにならないために
も，一刻も早い保険承認が望まれる．
まとめ
EBVはこのように多面的な性格を持ったウイ
ルスである．EBV関連腫瘍は造血器腫瘍が多い
が，節外性リンパ腫が多くを占め，プライマリ・
ケアから多くの内科医が認識すべき疾患であ
る．EBV関連造血器腫瘍の予後は概して不良で
あったが，SMILE療法やrituximabの公知承認な
どで治療環境は改善しつつある．一方で，EBV
をめぐる検査・診断の分野では不十分な体制が
続いており，末梢血中EBV-DNA検査の一日も早
い保険承認が望まれる．
著者のCOI（conflicts of interest）開示：鈴木律朗；講演 料（協和発酵キリン，中外製薬）文 献
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