はじめに
妊娠中に尿崩症（diabetes insipidus：DI）の 症状を来たす症例が初めて報告されたのは， 1940年代である．妊娠中に尿崩症を合併する割 合は 30,000 例に 1 例程度といわれている1）．今 回，妊娠末期に口渇，多飲，多尿を認め尿崩症 と診断し，急性妊娠性脂肪肝に伴う肝機能障害 が原因と考えられた症例を経験した．症例
患者：33 歳，女性．主訴：口渇，多飲，多 尿．既往歴：特記すべき事項なし．出産歴：29 歳時 第 1 子 40 週 6 日，2,584 gで出産（妊娠， 出産に関連する合併症なし）．家族歴：特記すべ き事項なし．生活歴：アルコール：機会飲酒， 喫煙：なし．内服歴：なし．現病歴：第 2 子を 妊娠のため，20XX年 10 月末より当院産婦人科 外来でフォローされていた．11月中旬（妊娠34 週）頃より口渇感が強くなり，1 日 2 l以上の飲 水をするようになった．11月下旬頃から倦怠感急性妊娠性脂肪肝に
尿崩症を合併した1例
鈴川 宗弘 竹田 孔明 末廣 泰子 谷澤 幸生 要 旨 患者は 33 歳，女性．妊娠末期より強い口渇，多飲，多尿を認めていた．妊娠第 36 週に胎児機能不全のため， 緊急帝王切開術を施行された後も症状は続き，当科へ紹介され，尿崩症（diabetes insipidus：DI）と診断した． また，肝胆道系酵素の上昇を認め，急性妊娠性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy：AFLP）と診断した． AFLPによる肝機能障害に伴い，一過性に尿崩症を来たしたと推察した．速やかな胎児娩出により，肝機能障害 と尿崩症はともに速やかに軽快した．〔日内会誌 104：2407～2413，2015〕
ポイント ・ 妊娠末期に発症する肝機能障害の主なものにHELLP症候群（hemolysis, elevated liver enzy‑ mes, low platelet syndrome）と急性妊娠性脂肪肝があり，いずれも重篤な疾患である． ・妊娠中に一過性の尿崩症（diabetes insipidus：DI）を認めることがある． ・妊娠中には胎盤からバソプレシナーゼが分泌されている． ・ バソプレシナーゼを分解する肝臓が障害されると血中バソプレシン濃度が低下し，尿崩症 を来たす． Key words 尿崩症，急性妊娠性脂肪肝，バソプレシナーゼ 〔第110回中国地方会（2014/05/31）推薦〕〔受稿2015/04/29，採用2015/07/30〕 山口大学附属病院第三内科
Case Report；A case of acute fatty liver of pregnancy complicated with diabetes insipidus.
Munehiro Suzukawa, Koumei Takeda, Yasuko Suehiro and Yukio Tanizawa：Third Department of Internal Medicine, Yamaguchi University Hos-pital and School of Medicine, Japan.
が強くなり，11 月末には腹痛と食欲低下を認 め，ほとんど食事を摂取できない状態となっ た．妊娠36週6日に胎動の減少を認め，当院産 婦人科外来を受診した．胎児機能不全と診断さ れ入院となり，緊急帝王切開術を施行され， 2,116 gの女児を出産した．術後4 l以上/15時間 の多尿を認め，尿崩症が疑われ，入院第 2 病日 に当科紹介となった． 妊娠末期に口渇，多飲，多尿を認める． 入院時身体所見：意識清明．眼瞼結膜：貧血 なし，眼球結膜：黄染なし，心音：異常なし， 肺音：清，腹部：平坦・軟，腸雑音常，帝王切 開による手術痕あり，下腿浮腫なし．検査所見： 尿 所 見； 比 重 1.003，pH6.5， 蛋 白（ － ）， 糖 （－），潜血（－），ケトン体（－）．血液所見； Hb 13.6 g/dl，白血球 9,220/μl，血小板 22.6 万/ μl，PT 16.9 秒，APTT 44.2 秒，フィブリノゲン 155 mg/dl，AT-III 15.1％，D―ダイマー11.3 mg/ l．血液生化学所見；TP 6.6 g/dl，Alb 3.1 g/dl， BUN 12 mg/dl，Cr 1.04 mg/dl， 総ビリルビン 2.0 mg/dl， 直 接 ビ リ ル ビ ン 1.1 mg/dl，AST 458 IU/l，ALT 260 IU/l，LD 429 IU/l，ALP 871 IU/l，γ-GTP 203 IU/l，ChE 231 IU/l，Na 137 mmol/l，K 4.4 mmol/l，Cl 107 mmol/l．ホルモ ン検査所見；TSH 1.67 μIU/ml，GH 3.32 ng/ml， ACTH 11.0 pg/ml，LH 0.05 mIU/ml，FSH 0.09 mIU/ml，PRL 228.16 ng/ml，ADH 3.6 pg/ 一口メモ 図1 下垂体MRI（T1強調単純） 下垂体後葉の高信号が不鮮明（矢印） 図2 腹部超音波検査
ml＊，FT3 2.0 pg/ml，FT4 1.1 ng/dl，コルチゾー ル15.8 μg/dl，IGF-1 69.0 ng/ml（－4.2 SD），血 清 浸 透 圧 282.0 mOsm/kg， 尿 浸 透 圧 131.0 mOsm/kg．免疫血清学所見；CRP 0.27 mg/dl． 1 日 尿 量 3,000 ml以 上， 尿 浸 透 圧 300 mOsm/kg以下より尿崩症を疑う． 下垂体MRI：T1 強調単純画像（図 1）では下 垂体後葉高信号域が不明瞭である．T1強調造影 画像では下垂体に占拠性病変は認めない．腹部 超音波検査（図 2）：肝：肝腫大なし．肝内のエ コー強度や肝腎コントラストは正常．胆囊：体 部に 2 mm大のhypoechoic lesionあり．膵，脾， 腎に異常所見なし．
臨床経過
出産翌日は，輸液と飲水を合わせて約 9 l/日 の水分量とほぼ同じ尿量を認めた．尿浸透圧の 著明な低下，下垂体MRIの所見から尿崩症と診 断した．入院時の血液検査にて肝胆道系酵素の 著明な上昇を認めた．腹部超音波検査所見，病 歴などから薬剤性肝炎やウイルス性肝炎，肝内 胆汁うっ滞，胆石はいずれも除外された．また， 血 液 検 査 に て 溶 血 や 血 小 板 減 少 は 認 め ず， HELLP症候群（hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet syndrome）は否定され，急性妊娠性 脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy：AFLP）が 疑われた．口渇，多飲，多尿の症状は，出産後 無治療にて数日で軽快した．肝機能障害につい ても同様に軽快した（図 3）．凝固異常を認め， 出血のリスクを考慮し肝生検は行わなかった が，臨床経過と検査所見からAFLPと診断した． 全身状態は良好となったため，第 9 病日に退院 となった．考察
AFLPは，妊娠末期に発症し，7,000～20,000 例に 1 例の頻度である．初産婦，多胎，男児妊 一口メモ 図3 入院経過＜尿量とALT値の推移＞ （IU/l） ALT 500 400 300 200 100 0 尿量 （ml） 0 1,000 2,000 3,000 4,000 5,000 6,000 7,000 8,000 9,000day 1 day 2 day 3 day 4 day 5 day 6 day 7 day 8 入院
出産
脚注：＊ADH値については第4病日（転科時）の数値であ り，尿崩症の病態は回復していた．
娠 例 に 多 い と さ れ， 約 半 数 に 妊 娠 高 血 圧 症 （pregnancy induced hypertension：PIH）を合併
する2）．本症例は経産婦，単胎，女児妊娠例で あり，PIHの合併は認めなかった．組織学的に は成人の肥満などでみられる脂肪肝では沈着す る脂肪の大部分が中性脂肪であるが，AFLPでみ られる脂肪肝では肝細胞内に微細顆粒状脂肪滴 が沈着し，肝生検にて証明することで確定診断 となる．本症例では，出血リスクのため肝生検 は施行できなかった．また，腹部超音波検査で は脂肪肝の所見を認めなかったが，先述の理由 でAFLPは脂肪量が成人の脂肪肝に比べ少ない ため，腹部超音波検査で脂肪肝がとらえられる 確率は 50％程度にとどまる． AFLPでは腹部超音波検査にて脂肪肝の 所見を認めなくても否定できない． AFLPの原因についてははまだ明らかにされ ていないが，ミトコンドリア脂肪酸β酸化に関 わるlong-chain-3-hydroxyacyl-coenzyme A dehy-drogenase（LCHAD）の遺伝子異常との関連が報 告されており，脂肪酸のβ酸化やリポ蛋白合成 及び転送障害が病因に関わることが示唆されて いる3）．臨床症状としては本症例でもみられた ように易疲労感，食欲不振，嘔気，嘔吐，上腹 部 痛， 黄 疸 な ど が 出 現 す る． 進 行 す る とDIC （disseminated intravascular coagulation），膵炎，
低血糖，腎不全，肝不全など重篤な状態に陥り 多臓器不全となり，死亡することもある．胎児 の状態も母体の代謝性アシドーシスにより急速 に悪化する．AFLPの治療は早期の胎児娩出であ る．AFLPを疑った場合は可及的速やかな治療が 必要である．本症例においては，臨床所見，検 査結果などからAFLPを疑い，早期の胎児娩出を 行った結果，母児ともに救命が可能であった． AFLPは早期の胎児娩出を行うことが重要． 下垂体後葉からバソプレシンが分泌され，腎 集合管基底膜側に存在するバソプレシンV2 受 容体に作用し，水チャンネルであるアクアポリ ン―2を尿細管腔側膜上に増加させ，再吸収を行 う．これにより水利尿が減り濃縮尿が生成さ れ，体液量が増え血漿浸透圧が低下する．尿崩 症は，下垂体後葉の障害によりバソプレシンの 合成分泌が低下する中枢性尿崩症（central DI）， 腎集合管でのバソプレシンに対する反応性が低 下する腎性尿崩症（nephrogenic DI）に大別され 一口メモ 一口メモ 図4 妊娠中に肝機能障害を伴って一過性の尿崩症を来たす機序 下垂体後葉 腎集合管 胎盤 vasopressinase vasopressin 肝臓
るが，その他，妊娠に伴う一過性の尿崩症（tran-sient DI）が存在する4）．一過性の尿崩症は妊娠 30 週以降に起こりやすい． 妊娠中に一過性の尿崩症を認めること がある． 妊娠に伴う一過性の尿崩症の原因の 1 つに肝 機能障害がある．胎盤からはバソプレシナーゼ が分泌されており，正常妊婦では下垂体後葉か らそれを打ち消すだけのバソプレシンの分泌増 加があり，非妊娠時の 4 倍になるといわれてい る．本症例の病態は次のように考えられる． AFLPにより肝機能障害を来たし，肝でのバソプ レシナーゼの代謝が低下することによりバソプ レシナーゼの血中濃度が上昇し，バソプレシン の分解が進み，バソプレシンの血中濃度が低下 した．その結果，水利尿作用が亢進し尿量の増 加を来たした5）（図4）．また，本症例の臨床経過 にて胎盤の娩出の後，速やかに肝機能障害が改 善するとともに尿量も正常化したことより， AFLPと一過性の尿崩症の病態が一元的に説明 可能であった．
最終診断
急性妊娠性脂肪肝に合併した一過性の尿崩症おわりに
妊娠中に尿崩症を発症する頻度は文献的には 低いが，口渇，多飲，多尿の症状が顕著でない場 合は認識されずに診断に至らない症例が多くあ ると考えられる．本症例のように妊娠中肝機能 障害を伴って尿崩症を来たした際は，胎児の早 急な娩出が必要となることがあり注意を要する． 一口メモ 著者のCOI（conflicts of interest）開示：本論文発表内容 に関連して特に申告なし 文 献1） Aleksandrov N, et al : Gestational diabetes insipidus : a review of an underdiagnosed condition. J Obstet Gynaecol Can 32 : 225―231, 2010.
2） 竹田 省：HELLP 症候群．日本産科婦人科学会雑誌 56 : N107―111, 2004.
3） Castro MA, et al : Reversible peripartum liver failure : a new perspective on the diagnosis, treatment, and cause of acute fatty liver of pregnancy, based on 28 consecutive cases. Am J Obstet Gynecol 181 : 389―395, 1999. 4） Robinson AG, et al : Posterior pituitary. Kronenberg HM, et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed,
Saunders, 2008, 263―295.
5） Kennedy S, et al : Transient diabetes insipidus and acute fatty liver of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 101 : 387― 391, 1994.
山口大学医学部附属病院は昭和 19 年に設立 され，現在ベッド数 736 床の山口県内唯一の特 定機能病院です． 私たちの教室は，臨床病理学講座を母体とし て昭和43年に開設され，平成14年5月1日に谷 澤幸生が第 5 代教授に就任いたしました． 病棟 病床数 35 床（うち無菌病室 7 床） 外来 1カ月あたりの患者数 約1,500名，担当医数 15 名（糖尿病専門医 7 名，内分泌代謝専門医 2 名，血液専門医 4 名） 対象疾患 糖尿病，内分泌疾患，血液疾患 糖尿病 糖尿病専門医・糖尿病認定看護師・糖尿病療 養指導士・管理栄養士・薬剤師などからなる糖 尿病療養指導チームによるトータルケアを行っ ています．地域の糖尿病センター的な役割を担 い，糖尿病診療の向上に寄与するとともに，糖 尿病教育入院も積極的に行っています．また， 日本糖尿病学会教育認定施設として，専門医の 育成に取り組んでいます．本年5月21～24日に は，第58回日本糖尿病学会年次学術集会を谷澤 幸生会長のもと，我々の教室が主宰し，山口県 下関市にて開催いたしました． 内分泌疾患 日本内分泌学会認定教育施設であり，甲状 腺・下垂体・副腎疾患など多くの患者さんを診 療しています．甲状腺疾患の診療では，エコー 検査やエコーガイド下穿刺吸引細胞診を数多く 行っています． 血液疾患 昭和 58 年に西日本で初めて骨髄移植を成功 させて以来，同種移植を積極的に行い，造血器 疾患の予後改善に貢献してきました．JALSG（日 症例掲載施設紹介
山口大学大学院医学系研究科病態制御内科学
（山口大学医学部附属病院 第三内科）本成人白血病治療共同研究グループ）などの多 施設共同研究に積極的に参加し，白血病や悪性 リンパ腫などを対象とした化学療法や移植を併 用した科学的根拠に基づく標準的治療に多くの 実績があります．また，日本血液学会血液研修 施設であるとともに山口県唯一の骨髄バンクの 移植認定病院でもあります． 研究分野 内分泌代謝疾患，血液疾患ともに，発症素因 を遺伝子レベルで理解し，患者個体で生じてい る病態を細胞レベルで解明し，優れた研究業績 を世界に向けて発信してきました．糖尿病研究 では米国の研究室との共同研究として糖尿病と 視神経萎縮を合併するWolfram症候群の原因遺 伝子を世界に先駆けて同定いたしました． ホームページ http://sannaika.med.yamaguchi-u.ac.jp/ 文責： 山口大学医学部附属病院第三内科 鈴川 宗弘
