薬物動態の結果

10.3.1 シクロスポリンの薬物動態

SOF とシクロスポリンとの併用投与では、シクロスポリンの薬物動態には有意な変化は見られ なかった。シクロスポリンの薬物動態パラメータ AUC0-last、AUC0-inf及び Cmaxの最小二乗幾何平 均比（SOF＋シクロスポリン併用／シクロスポリン単独）の 90%信頼区間は、事前に規定した同

2.7.6.10 - 4

等性の範囲内（80%～125%）であったことから、SOF と併用投与時のシクロスポリンの薬物動 態は、シクロスポリン単独投与時の薬物動態と同等であることが示された（表2.7.6.10 - 3）。

表2.7.6.10 - 3 P7977-1819試験：シクロスポリン単独投与、又はSOFと併用投与時のシクロ

スポリン血液中薬物動態パラメータの統計解析結果（薬物動態解析対象集団）

Cyclosporine PK Parameter

GLSM %GLSM Ratio (90% CI)

Cyclosporine+SOF/

Cyclosporine Alone Cyclosporine Alone

(N = 19) Cyclosporine+SOF (N = 19)

AUC0-last (h·ng/mL) 9680.5 9558.3 98.7 (85.4, 114.1)

AUC0-inf (h·ng/mL) 10,232.1 10,071.3 98.4 (84.8, 114.3)

Cmax (ng/mL) 1359.3 1433.7 105.5 (94.2, 118.1)

Source: Section 15.1, Table 11.11

10.3.2 タクロリムスの薬物動態

タクロリムスの薬物動態パラメータについて、タクロリムスと SOF とを併用投与時では、タ クロリムス単独投与時に比べて、AUC0-last及び AUC0-infの最小二乗幾何平均比（SOF＋タクロリ ムス併用／タクロリムス単独）の 90%信頼区間は事前に規定した同等性の範囲内（80%～ 125%）を超えており、Cmaxは27.4%低かった（表2.7.6.10 - 4）。タクロリムスの曝露量のこれら の変化は軽度であり、臨床的に意味があるものではないと考えられる。SOF とタクロリムス併用 下では標準の診療手順に従い、タクロリムス曝露量をモニタリングすべきである。

表2.7.6.10 - 4 P7977-1819試験：タクロリムス単独投与、又はSOFと併用投与時のタクロリ

ムス血液中薬物動態パラメータの統計解析結果（薬物動態解析対象集団）

Tacrolimus PK Parameter

GLSM %GLSM Ratio (90% CI)

Tacrolimus +SOF/Tacrolimus Alone Tacrolimus Alone

(N = 16) Tacrolimus+SOF (N = 16)

AUC0-last (h·ng/mL) 159.2 173.2 108.9 (84.3, 140.5)

AUC0-inf (h·ng/mL) 175.8 190.7 108.5 (84.4, 139.5)

Cmax (ng/mL) 20.8 15.1 72.6 (59.0, 89.5)

Source: Section 15.1, Table 11.11

10.3.3 SOF 、 GS-566500 及び GS-331007 の薬物動態

SOFとシクロスポリンとの併用投与では、SOF及びその中間代謝物であるGS-566500の曝露量 は有意に増加した（AUC0-infはそれぞれ 3.6倍及び 3.0倍に、Cmaxはそれぞれ 2.2倍及び 2.4倍に 増加した）（表 2.7.6.10 - 5及び表 2.7.6.10 - 6）。循環血中の代謝物である GS-331007の曝露量

（AUC）は、SOF 単独投与時に比べてシクロスポリン併用投与時に変化は見られなかった（表 2.7.6.10 - 7）。

タクロリムスを併用投与したときの影響はごくわずかであり、SOF及びGS-566500の AUC0-inf

はそれぞれ 12.7%及び9.5%増加し、Cmaxはそれぞれ 3.5%及び5.4%減少した。SOFとタクロリム スとの併用投与では、GS-331007の薬物動態パラメータの AUC0-last、AUC0-inf及び Cmaxの最小二 乗幾何平均比（SOF＋タクロリムス併用／SOF単独）の 90%信頼区間は事前に規定した同等性の 範囲内（80%～125%）であり、GS-331007 の薬物動態には影響は見られなかった（表 2.7.6.10 - 7）。

表2.7.6.10 - 5 P7977-1819試験：SOF単独投与、若しくはシクロスポリン又はタクロリムス

と併用投与後のSOFの血漿中薬物動態パラメータ（薬物動態解析対象集団）

SOF PK Parameter

Mean (%CV) Mean (%CV)

SOF Alone (Group 1)

(N = 18)

SOF +Cyclosporine (Group 1)

(N = 19)

SOF Alone (Group 2)

(N = 15)

SOF+Tacrolimus (Group 2)

(N = 16)

AUC0-last (h·ng/mL) 696.52 (59.56) 3012.56 (35.51) 761.56 (62.41) 777.13 (46.68)

AUC0-inf (h·ng/mL) 849.15 (101.70) 3033.84 (35.36) 769.63 (62.25) 820.05 (43.52)

% ExtrapAUC (%) 5.12 (298.81) 0.75 (79.99) 1.23 (76.31) 5.05 (222.42)

Cmax (ng/mL) 675.69 (75.78) 1497.99 (39.70) 748.87 (51.88) 819.91 (76.44) Tmax (h)^a 0.50 (0.50, 1.00) 1.00 (0.50, 1.50) 0.50 (0.50, 1.00) 0.50 (0.50, 1.00) t1/2 (h)^a 0.44 (0.39, 0.53) 0.65 (0.56, 1.06) 0.44 (0.39, 0.50) 0.57 (0.47, 0.75) CL/F (mL/h) 762,740.48 (57.85) 157,138.93 (52.34) 760,381.28 (71.74) 572,862.95 (41.89) a Median (Q1, Q3)

Source: Section 15.1, Table 11.8

表2.7.6.10 - 6 P7977-1819試験：SOF単独投与、若しくはシクロスポリン又はタクロリムス

と併用投与後のGS-566500の血漿中薬物動態パラメータ（薬物動態解析対象集団）

GS-566500 PK Parameters

Mean (%CV) Mean (%CV)

SOF Alone (Group 1)

(N = 18)

+Cyclosporine SOF (Group 1)

(N = 19)

SOF Alone (Group 2)

(N = 15)

+Tacrolimus SOF (Group 2)

(N = 16)

AUC0-last (h·ng/mL) 936.64 (46.42) 2698.92 (36.34) 1088.07 (38.33) 1183.78 (27.24)

AUC0-inf (h·ng/mL) 985.53 (44.35) 2832.05 (38.13) 1137.18 (37.00) 1231.26 (25.32)

% ExtrapAUC (%) 5.62 (53.31) 4.24 (51.24) 4.82 (45.21) 4.36 (78.56)

Cmax (ng/mL) 255.66 (43.72) 618.86 (34.33) 310.51 (33.46) 310.44 (38.07) Tmax (h)^a 1.50 (1.00, 1.53) 2.00 (2.00, 3.00) 1.05 (1.00, 2.00) 1.80 (1.00, 2.03) t1/2 (h)^a 2.04 (2.00, 2.16) 2.16 (1.96, 2.51) 2.03 (1.84, 2.19) 2.10 (1.92, 2.19) a Median (Q1, Q3)

Source: Section 15.1, Table 11.10

2.7.6.10 - 6

表2.7.6.10 - 7 P7977-1819試験：SOF単独投与、若しくはシクロスポリン又はタクロリムス

と併用投与後のGS-331007の血漿中薬物動態パラメータの統計解析結果（薬物動態解析対象手 段）

GS-331007 Parameter PK

GLSM %GLSM Ratio

(90% CI) +Cyclosporine/ SOF

SOF Alone

GLSM %GLSM Ratio

(90% CI) +Tacrolimus/ SOF

SOF Alone Alone SOF

(N = 18)

+Cyclosporine SOF (N = 19)

Alone SOF (N = 15)

+Tacrolimus SOF (N = 16) AUC0-last

(h·ng/mL) 10,267.9 10,137.3 98.7 (86.0, 113.4) 10,615.6 10,471.0 98.6 (86.5, 112.4) AUC0-inf

(h·ng/mL) 11,014.7 11,429.8 103.8 (89.8, 120.0) 11,157.5 11,101.0 99.5 (87.4, 113.3) Cmax

(ng/mL) 1136.0 683.8 60.2 (52.5, 69.1) 1102.9 1074.2 97.4 (83.0, 114.2) Source: Section 15.1, Table 11.11