14.3 安全性の解析 .1 曝露状況
14.3.2 有害事象
重要な有害事象の投与群別の概要を表 2.7.6.14 -12 に示す。Peg-IFN+RBV 群と比較して、
SOF+RBV 群での有害事象の発現率は低かった。全体の有害事象発現率（SOF+RBV 85.9%； Peg-IFN+RBV 95.9%）、Grade 3 以上の有害事象発現率（SOF+RBV 7.0%；Peg-IFN+RBV 18.5%）、
Grade 2 以上の有害事象発現率（SOF+RBV 40.2%；Peg-IFN+RBV 68.7%）、治験薬と関連がある 有 害 事 象 （SOF+RBV 71.5%；Peg-IFN+RBV 93.8%） 、 治 験 薬 投 与 中 止 に 至 っ た 有 害 事 象
（SOF+RBV 1.2%；Peg-IFN+RBV11.9%）及び治験薬投与量の変更又は中断に至った有害事象
（SOF+RBV 9.8%；Peg-IFN+RBV 26.7%）であった。
表2.7.6.14 -12 P7977-1231（FISSION）試験：有害事象発現状況の概要
（安全性解析対象集団）
SOF+RBV (N=256)
Peg-IFN+RBV (N=243) Number (%) of Subjects Experiencing Any
Adverse Event 220 ( 85.9%) 233 ( 95.9%)
Grade 3 and Higher Adverse Event 18 ( 7.0%) 45 ( 18.5%) Grade 2 and Higher Adverse Event 103 ( 40.2%) 167 ( 68.7%) Treatment−Related Adverse Event 183 ( 71.5%) 228 ( 93.8%) Grade 3 and Higher Treatment−Related Adverse Event 8 ( 3.1%) 39 ( 16.0%) Grade 2 and Higher Treatment−Related Adverse Event 74 ( 28.9%) 149 ( 61.3%)
Serious Adverse Event 7 ( 2.7%) 3 ( 1.2%)
Treatment−Related Serious Adverse Event 1 ( 0.4%) 0
Adverse Event Leading to Permanent Discontinuation
from Any of the Study Drugs 3 ( 1.2%) 29 ( 11.9%)
Adverse Event Leading to Permanent Discontinuation
from Both Study Drugs in the Regimen 3 ( 1.2%) 26 ( 10.7%) Adverse Event Leading to Modification or Interruption
of Study Drug 25 ( 9.8%) 65 ( 26.7%)
Death 1 ( 0.4%) 0
Note: Data included to last dose date of study regimen + 30 days.
Note: Percentages were calculated based on the number of subjects in the safety analysis set.
Programming Details: .../version1/prog/t−aebrief.sas v9.2 28JAN2013:15:27 Source: Section 15.1, Table 15
14.3.3 比較的よく見られた有害事象及び治験薬と関連がある有害事象
各投与群の5%以上の被験者にみられた有害事象を表2.7.6.14 -13に示す。両投与群で最も多く みられた有害事象は疲労で、SOF+RBV 群の 92 例（35.9%）及び Peg-IFN+RBV 群の 134 例
（55.1%）に認められた。その他よくみられた有害事象（各投与群で 10%以上の被験者にみられ
た有害事象）においてはPeg-IFN+RBV群と比較して、SOF+RBV群ではより発現率が低かった。
これらの有害事象には以下が含まれる：頭痛、悪心、不眠症、発疹、下痢、易刺激性、食欲減退、
筋肉痛、そう痒症、浮動性めまい、インフルエンザ様疾患、関節痛、悪寒、貧血、うつ病、発熱、
疼痛及び好中球減少症。
最も多く報告された投与群別の有害事象は以下のとおり：
2.7.6.14 - 21
• SOF+RBV 群−疲労［92 例（35.9%）］、頭痛［64 例（25.0 %）］及び悪心［46 例
（18.0%）］。
• Peg-IFN+RBV群−疲労［134例（55.1%）］、頭痛［108例（44.4%）］及び悪心・不眠 症［それぞれ70例（28.8%）］。
各投与群の5%以上の被験者にみられた治験薬と関連がある有害事象を表 2.7.6.14 -14に示す。
両投与群の大多数の被験者において治験薬と関連がある有害事象が 1回以上報告されているが、
その頻度はPeg-IFN+RBV群［228例（93.8%）］と比較してSOF+RBV群［183例（71.5%）］で 低かった。
最も多く報告された投与群別の治験薬と関連がある有害事象は以下のとおり：
• SOF+RBV 群−疲労［86 例（33.6%）］、頭痛［54 例（21.1%）］及び悪心［42 例
（16.4%）］。
• Peg-IFN+RBV群−疲労［134 例（55.1%）］、頭痛［108例（44.4%）］及び悪心・不眠 症［それぞれ65例（26.7%）］。
表2.7.6.14 -13 P7977-1231（FISSION）試験：各投与群の5%以上の被験者でみられた 有害事象（安全性解析対象集団）
Adverse Events by Preferred Term
SOF+RBV (N=256)
Peg-IFN+RBV (N=243) Number (%) of Subjects Experiencing Any Treatment−Emergent
Adverse Event 220 ( 85.9%) 233 ( 95.9%)
Fatigue 疲労 92 ( 35.9%) 134 ( 55.1%)
Headache 頭痛 64 ( 25.0%) 108 ( 44.4%)
Nausea 悪心 46 ( 18.0%) 70 ( 28.8%)
Insomnia 不眠症 31 ( 12.1%) 70 ( 28.8%)
Rash 発疹 23 ( 9.0%) 43 ( 17.7%)
Diarrhoea 下痢 23 ( 9.0%) 42 ( 17.3%)
Irritability 易刺激性 25 ( 9.8%) 40 ( 16.5%)
Decreased Appetite 食欲減退 17 ( 6.6%) 44 ( 18.1%)
Myalgia 筋肉痛 21 ( 8.2%) 40 ( 16.5%)
Pruritus そう痒症 19 ( 7.4%) 42 ( 17.3%)
Dizziness 浮動性めまい 27 ( 10.5%) 33 ( 13.6%)
Influenza Like Illness インフルエンザ様疾患 7 ( 2.7%) 44 ( 18.1%)
Arthralgia 関節痛 15 ( 5.9%) 35 ( 14.4%)
Chills 悪寒 7 ( 2.7%) 43 ( 17.7%)
Anaemia 貧血 20 ( 7.8%) 28 ( 11.5%)
Depression うつ病 14 ( 5.5%) 34 ( 14.0%)
Cough 咳嗽 19 ( 7.4%) 21 ( 8.6%)
Vomiting 嘔吐 17 ( 6.6%) 23 ( 9.5%)
Pyrexia 発熱 6 ( 2.3%) 33 ( 13.6%)
Dyspnoea 呼吸困難 18 ( 7.0%) 20 ( 8.2%)
Pain 疼痛 5 ( 2.0%) 30 ( 12.3%)
Alopecia 脱毛症 12 ( 4.7%) 21 ( 8.6%)
Dry Skin 皮膚乾燥 11 ( 4.3%) 22 ( 9.1%)
Neutropenia 好中球減少症 0 30 ( 12.3%)
Back Pain 背部痛 9 ( 3.5%) 20 ( 8.2%)
Anxiety 不安 11 ( 4.3%) 16 ( 6.6%)
Dry Mouth 口内乾燥 10 ( 3.9%) 14 ( 5.8%)
Oropharyngeal Pain 口腔咽頭痛 14 ( 5.5%) 10 ( 4.1%)
Thrombocytopenia 血小板減少症 0 23 ( 9.5%)
Nasopharyngitis 鼻咽頭炎 13 ( 5.1%) 5 ( 2.1%)
Injection Site Reaction 注射部位反応 0 17 ( 7.0%)
Injection Site Erythema 注射部位紅斑 0 14 ( 5.8%)
Note: Adverse events are mapped according to MedDRA Version 15.0.
Note: Subjects are counted once for each system organ class, and once for each AE preferred term.
Note: Data included to last dose date of study regimen + 30 days.
Programming Details: .../version1/prog/t−ae.sas v9.2 28JAN2013:15:28 2.7.6.14 - 23
Source: Section 15.1, Table 16
表2.7.6.14 -14 P7977-1231（FISSION）試験：各投与群の5%以上の被験者にみられた 治験薬と関連がある有害事象（安全性解析対象集団）
Adverse Events by Preferred Term
SOF+RBV (N=256)
Peg-IFN+RBV (N=243) Number (%) of Subjects Experiencing Any Treatment−Emergent
Treatment−Related Adverse Event 183 ( 71.5%) 228 ( 93.8%)
Fatigue 疲労 86 ( 33.6%) 131 ( 53.9%)
Headache 頭痛 54 ( 21.1%) 102 ( 42.0%)
Nausea 悪心 42 ( 16.4%) 65 ( 26.7%)
Insomnia 不眠症 28 ( 10.9%) 65 ( 26.7%)
Rash 発疹 21 ( 8.2%) 39 ( 16.0%)
Irritability 易刺激性 20 ( 7.8%) 39 ( 16.0%)
Pruritus そう痒症 18 ( 7.0%) 40 ( 16.5%)
Decreased Appetite 食欲減退 16 ( 6.3%) 40 ( 16.5%)
Dizziness 浮動性めまい 25 ( 9.8%) 29 ( 11.9%)
Myalgia 筋肉痛 14 ( 5.5%) 36 ( 14.8%)
Influenza Like Illness インフルエンザ様疾患 5 ( 2.0%) 44 ( 18.1%)
Anaemia 貧血 20 ( 7.8%) 28 ( 11.5%)
Diarrhoea 下痢 15 ( 5.9%) 32 ( 13.2%)
Chills 悪寒 4 ( 1.6%) 39 ( 16.0%)
Depression うつ病 9 ( 3.5%) 32 ( 13.2%)
Arthralgia 関節痛 9 ( 3.5%) 31 ( 12.8%)
Dyspnoea 呼吸困難 17 ( 6.6%) 18 ( 7.4%)
Pain 疼痛 5 ( 2.0%) 28 ( 11.5%)
Dry Skin 皮膚乾燥 11 ( 4.3%) 21 ( 8.6%)
Pyrexia 発熱 1 ( 0.4%) 30 ( 12.3%)
Neutropenia 好中球減少症 0 30 ( 12.3%)
Alopecia 脱毛症 8 ( 3.1%) 21 ( 8.6%)
Cough 咳嗽 12 ( 4.7%) 15 ( 6.2%)
Vomiting 嘔吐 8 ( 3.1%) 17 ( 7.0%)
Dry Mouth 口内乾燥 10 ( 3.9%) 13 ( 5.3%)
Thrombocytopenia 血小板減少症 0 23 ( 9.5%)
Anxiety 疼痛 9 ( 3.5%) 13 ( 5.3%)
Injection Site Reaction 皮膚乾燥 0 17 ( 7.0%)
Injection Site Erythema 発熱 0 14 ( 5.8%)
Note: Adverse events are mapped according to MedDRA Version 15.0.
Note: Subjects are counted once for each system organ class, and once for each AE preferred term.
Note: Related events are those with a relationship of 'possibly' or 'probably' for either of the study drugs in the regimen.
Note: Data included to last dose date of study regimen + 30 days.
Programming Details: .../version1/prog/t−ae.sas v9.2 Output file: t−aerel.out 28JAN2013:15:28 Source: Section 15.1, Table 17
14.3.4 死亡、その他の重篤な有害事象及び他の重要な有害事象
1) 死亡
本試験期間中に試験治療下で発現した死亡が 1 例報告された。SOF+RBV 群の当該被験者は試
験期間の Day 1にコカイン及びヘロイン中毒にて死亡した（治験薬投与の有無は不明）。また、
試験治療後に発現した死亡が 1 例報告された。Peg-IFN+RBV 群の当該被験者は、治験薬投与終 了後 41日目に診断された脳新生物のために治験薬投与終了後のDay 62に死亡した（そのため試 験治療下での有害事象の表には含まれていない）。
2) その他の重篤な有害事象
重篤な有害事象の発現状況の概要を表 2.7.6.14 -15 に示す。重篤な有害事象は両投与群で高頻 度にみられたが、報告数は SOF+RBV群でより多かった（SOF+RBV 群 7 例／8 件、2.7%；
Peg-IFN+RBV 群3例／6件、1.2%）。いずれの事象も1例のみでの発現であり、重篤な有害事象の種
類に特定の傾向は認められなかった。治験責任医師により治験薬投与と関連があると判定された 重篤な有害事象が SOF+RBV群の 1例でみられた。当該被験者は治験実施期間の Day 20に重篤 な有害事象であるGrade 3の貧血を発現した。治験責任医師により、本事象の発現はSOFと関連 があるかもしれない、RBV とたぶん関連ありと判定された。事象発現に対して SOF の処置はな く、RBVは休薬された。当該被験者は貧血の治療を受け、事象は Day 25に消失した。重篤な有 害事象発現例の叙述は本項、第14.5章付録に示す。
2.7.6.14 - 25
表2.7.6.14 -15 P7977-1231（FISSION）試験：重篤な有害事象（基本語）
（安全性解析対象集団）
Adverse Events by Preferred Term
SOF+RBV (N=256)
Peg-IFN+RBV (N=243) Number (%) of Subjects Experiencing Any Treatment−Emergent
Serious Adverse Event 7 ( 2.7%) 3 ( 1.2%)
Allergy to Arthropod Sting 節足動物刺傷アレルギー 1 ( 0.4%) 0
Anaemia 貧血 1 ( 0.4%) 0
Atrioventricular Block 房室ブロック 0 1 ( 0.4%)
Breast Cancer in Situ 乳房の上皮内癌 0 1 ( 0.4%)
Cellulitis 蜂巣炎 1 ( 0.4%) 0
Chest Pain 胸痛 1 ( 0.4%) 0
Chronic Obstructive Pulmonary
Disease 慢性閉塞性肺疾患 1 ( 0.4%) 0
Clavicle Fracture 鎖骨骨折 0 1 ( 0.4%)
Infection 感染 0 1 ( 0.4%)
Osteomyelitis Chronic 慢性骨髄炎 1 ( 0.4%) 0
Pneumothorax 気胸 0 1 ( 0.4%)
Rib Fracture 肋骨骨折 0 1 ( 0.4%)
Toxicity to Various Agents 各種物質毒性 1 ( 0.4%) 0
Urinary Tract Infection 尿路感染 1 ( 0.4%) 0
Note: Adverse events are mapped according to MedDRA Version 15.0.
Note: Subjects are counted once for each AE preferred term.
Note: Adverse events with "AE Serious?" = 'Yes' on the AE CRF are included.
Note: Data included to last dose date of study regimen + 30 days.
Programming Details: .../version1/prog/t−ae−pt.sas v9.2 Output file: t−aeser−pt.out 28JAN2013:15:28 Source: Section 15.1, Table 23
3) 投与中止に至った有害事象
治験薬投与中止に至った有害事象を表 2.7.6.14 -16 に示す。有害事象の発現による治験薬の投 与中止率は Peg-IFN+RBV 群と比較して、SOF+RBV 群でより低かった［SOF+RBV 群 3 例
（1.2%）；Peg-IFN+RBV群29 例（11.9%）］。
もっとも多く報告された治験薬投与中止に至った有害事象（投与群別）は以下のとおり：
• SOF+RBV群−SOF+RBV群において2例以上にみられた治験薬投与中止に至った有害事
象はなかった。
• Peg-IFN+RBV群−疲労［6例（2.5%）］及び貧血・うつ病［それぞれ4例（1.6%）］。
同様に、有害事象発現のために2種類の治験薬とも投与中止となった被験者は、Peg-IFN+RBV 群と比較して SOF+RBV群でより少なかった［SOF+RBV群 3例（1.2%）；Peg-IFN+RBV群 26 例（10.7%）］。
表2.7.6.14 -16 P7977-1231（FISSION）試験：治験薬の投与中止に至った有害事象（基本語）
（安全性解析対象集団）
Adverse Events by Preferred Term
SOF+RBV (N=256)
Peg-IFN+RBV (N=243) Number (%) of Subjects
Experiencing Any AE Leading to Permanent Discontinuation of Any Study Drug
3 ( 1.2%) 29 ( 11.9%)
Fatigue 疲労 0 6 ( 2.5%)
Depression うつ病 1 ( 0.4%) 4 ( 1.6%)
Anaemia 貧血 0 4 ( 1.6%)
Insomnia 不眠症 0 3 ( 1.2%)
Nausea 悪心 0 3 ( 1.2%)
Alanine Aminotransferase
Increased アラニンアミノトランスフェラ
ーゼ増加
0 2 ( 0.8%)
Anxiety 不安 0 2 ( 0.8%)
Haemoglobin Decreased ヘモグロビン減少 0 2 ( 0.8%)
Irritability 易刺激性 0 2 ( 0.8%)
Loss of Consciousness 意識消失 0 2 ( 0.8%)
Neutropenia 好中球減少症 0 2 ( 0.8%)
Pain 疼痛 0 2 ( 0.8%)
Platelet Count Decreased 血小板数減少 0 2 ( 0.8%)
Abnormal Dreams 異常な夢 1 ( 0.4%) 0
Agitation 激越 1 ( 0.4%) 0
Anger 怒り 0 1 ( 0.4%)
Apathy 無感情 1 ( 0.4%) 0
Arthralgia 関節痛 0 1 ( 0.4%)
Arthropathy 関節障害 0 1 ( 0.4%)
Aspartate Aminotransferase Increased
アスパラギン酸アミノトランス フェラーゼ増加
0 1 ( 0.4%)
Asthenia 無力症 0 1 ( 0.4%)
Blood Alkaline Phosphatase
Increased 血中アルカリホスファターゼ増
加
0 1 ( 0.4%)
Blood Creatine Phosphokinase
Increased 血中クレアチンホスホキナーゼ
増加
1 ( 0.4%) 0
Chest Pain 胸痛 1 ( 0.4%) 0
Decreased Appetite 食欲減退 1 ( 0.4%) 0
Feeling Abnormal 異常感 0 1 ( 0.4%)
Leukopenia 白血球減少症 0 1 ( 0.4%)
Malaise 倦怠感 0 1 ( 0.4%)
Mood Altered 気分変化 0 1 ( 0.4%)
Mood Swings 気分動揺 0 1 ( 0.4%)
Myalgia 筋肉痛 0 1 ( 0.4%)
Neuropathy Peripheral 末梢性ニューロパチー 0 1 ( 0.4%)
Neutrophil Count Decreased 好中球数減少 0 1 ( 0.4%)
2.7.6.14 - 27
Adverse Events by Preferred Term
SOF+RBV (N=256)
Peg-IFN+RBV (N=243)
Oropharyngeal Discomfort 口腔咽頭不快感 0 1 ( 0.4%)
Pain of Skin 皮膚疼痛 0 1 ( 0.4%)
Palpitations 動悸 0 1 ( 0.4%)
Rash 発疹 0 1 ( 0.4%)
Retinal Exudates 網膜滲出物 0 1 ( 0.4%)
Retinal Haemorrhage 網膜出血 0 1 ( 0.4%)
Skin Burning Sensation 皮膚灼熱感 0 1 ( 0.4%)
Skin Reaction 皮膚反応 0 1 ( 0.4%)
Tachycardia 頻脈 0 1 ( 0.4%)
Weight Decreased 体重減少 1 ( 0.4%) 0
White Blood Cell Count
Decreased 白血球数減少 0 1 ( 0.4%)
Note: Adverse events are mapped according to MedDRA Version 15.0.
Note: Subjects are counted once for each AE preferred term.
Note: Subjects with at least one adverse event with action taken on any of the study drugs = discontinued (on AE CRF) are included.
Programming Details: .../version1/prog/t−ae−pt.sas v9.2 Output file: t−aedisc−pt.out 28JAN2013:15:28 Source: Section 15.1, Table 28
4) 各臨床検査値とバイタルサインの評価
両投与群でみられた臨床検査値異常の重症度は Grade 1 又は 2 であった。全体的には、
SOF+RBV 群の被験者における臨床検査値異常の発現率は、Grade 3（13.0%）及び Grade 4
（1.2%）とPeg-IFN+RBV群（それぞれ32.2%及び8.7%）と比較してより低かった（表2.7.6.14 -17）。
表2.7.6.14 -17 P7977-1231（FISSION）試験：Grade 3又は4の臨床検査値異常の概要
（安全性解析対象集団）
Treatment−Emergent Grade 3 or 4 Laboratory Abnormalities
SOF+RBV (N=256)
Peg-IFN+RBV (N=243)
Maximum Postdose Toxicity Grade 254 242
Any Grade 3 or 4 36 ( 14.2%) 99 ( 40.9%)
Grade 3 33 ( 13.0%) 78 ( 32.2%)
Grade 4 3 ( 1.2%) 21 ( 8.7%)
Note: Subject safety managed using DAIDs criteria. Analysis uses GSI Grading Scale for Severity of AEs and Lab Abnormalities, September 2011.
Note: Toxicity grade must increase at least one toxicity grade from baseline value (missing is considered grade 0) to be included.
Note: Subjects counted once at maximum toxicity grade (hyper [+] and hypo [−] when applicable) for each laboratory test.
Note: Data included to last dose date of study regimen + 30 days.
Source: Section 15.1, Table 33
(1) 血液学的検査
Grade 3又は 4の血液学的臨床検査値異常を表 2.7.6.14 -18に示す。特に、SOF+RBV群では以
下の項目でのGrade 3又は4の臨床検査値異常の発現率が低かった：好中球（SOF+RBV群0%； Peg-IFN+RBV 群 14.9%）、リンパ球（SOF+RBV 群 0%、Peg-IFN+RBV 群 11.2%）、血小板
（SOF+RBV 群 0%；Peg-IFN+RBV 群 7.4%）及び白血球（SOF+RBV 群 0%；Peg-IFN+RBV 群 4.5%）。予期された RBV 投与の安全性プロファイルと一致して、ヘモグロビン値の減少及び網 状赤血球数の上昇は両投与群で認められた。全 Grade（Grade 1～4）におけるヘモグロビン値の 臨床検査値異常の発現率は、Peg-IFN+RBV 群（63.6%）と比較して SOF+RBV 群（55.5%）でよ り低かった。ベースライン後のヘモグロビン値が10 g/dL未満となった被験者はPeg-IFN+RBV群
（14.5%）と比較して、SOF+RBV 群（9.1%）とより少なかった。また本試験期間中をとおして、
両投与群においてヘモグロビン値が 8.5 g/dL 未満となった被験者はわずかであった（SOF+RBV 群0.4%；Peg-IFN+RBV群1.7%）。
2.7.6.14 - 29