薬物動態の結果 .1 SOF 投与での結果

SOFの血漿中曝露のパラメータ（AUCtau及びCmax）は、中等度又は重度肝機能障害被験者で同 様であり、これまでの得られている肝機能正常被験者の値よりやや高かった（AUCtau:126%～ 143%増加;Cmax:72%～85%増加）（表 2.7.6.6 - 3）。GS-566500 の曝露についても同様に、肝機能 障害被験者の Cmax及び AUCtauは、比較対照とした肝機能正常被験者よりそれぞれ 49%～60%及 び66%～87%高かった（表2.7.6.6 - 4）。GS-331007のAUCtau及びCmaxは、肝機能障害被験者と 肝機能正常被験者では同様であった（表2.7.6.6 - 5）。GS-331007のCtau推定値は中等度肝障害被 験者で最も高く（約 46%増加）、肝機能正常被験者で最も低かった。中等度肝機能障害被験者で Ctauが高かったことには、臨床的な意味はないものと考えられた。

表2.7.6.6 - 3 P2938-0515試験：SOF 薬物動態パラメータについての被験群と 対照群との統計比較（薬物動態解析対象集団）

SOF PK Parameters (N = 8)

Geometric Least Squares Means Geometric Least Squares Mean Ratio

(90% CI) Reference

Treatment: Normal Hepatic Function (Study P2938-0212)^a

Test Treatment: Moderate Hepatic Impairment

Moderate Hepatic Impairment/Normal Hepatic

Function

Cmax (ng/mL) 548.5 943.3 172.0 (107.3, 275.5)

AUCtau (ng·h/mL) 499.2 1127.0 225.8 (138.9, 367.0)

Reference Treatment: Normal

Hepatic Function (Study P2938-0212)^a

Test Treatment: Severe Hepatic Impairment

Severe Hepatic Impairment/Normal Hepatic

Function

Cmax (ng/mL) 548.5 1012.3 184.6 (115.2, 295.7)

AUCtau (ng·h/mL) 499.2 1214.5 243.3 (149.7, 395.5)

a Historical control subjects with normal hepatic function from Cohort 3 (Part 2) of Study P2938-0212; subjects received sofosbuvir 400 mg for 7 days

Source: Section 15.1, Table 15.1.1

表2.7.6.6 - 4 P2938-0515試験：GS-566500 薬物動態パラメータについての被験群と 対照群との統計比較（薬物動態解析対象集団）

GS-566500 PK Parameters (N = 8)

Geometric Least Squares Means Geometric Least Squares Mean Ratio

(90% CI) Reference

Treatment: Normal Hepatic Function (Study P2938-0212)^a

Test Treatment: Moderate Hepatic Impairment

Moderate Hepatic Impairment/Normal Hepatic

Function

Cmax (ng/mL) 219.8 328.2 149.3 (105.7, 211.1)

AUCtau (ng·h/mL) 778.7 1289.1 165.5 (108.3, 253.1)

Reference Treatment: Normal

Hepatic Function (Study P2938-0212)^a

Test Treatment: Severe Hepatic Impairment

Severe Hepatic Impairment/Normal Hepatic

Function

Cmax (ng/mL) 219.8 351.2 159.8 (113.0, 225.8)

AUCtau (ng·h/mL) 778.7 1456.7 187.1 (122.4, 286.01)

a Historical control subjects with normal hepatic function from Cohort 3 (Part 2) of Study P2938-0212; subjects received sofosbuvir 400 mg for 7 days

Source: Section 15.1, Table 15.1.1

2.7.6.6 - 9

表2.7.6.6 - 5 P2938-0515試験：GS-331007 薬物動態パラメータについての被験群と 対照群との統計比較（薬物動態解析対象集団）

GS-331007 PK Parameters (N = 8)

Geometric Least Squares Means Geometric Least Squares Mean Ratio

(90% CI) Reference

Treatment: Normal Hepatic Function (Study P2938-0212)^a

Test Treatment:

Moderate Hepatic Impairment

Moderate Hepatic Impairment/Normal Hepatic

Function

Cmax (ng/mL) 1358.7 1272.6 93.7 (62.6, 140.1)

AUCtau (ng·h/mL) 9497.5 11162.4 117.5 (78.4, 176.3)

Ctau (ng/mL) 95.9 140.1 146.0 (90.8, 234.9)

Reference Treatment: Normal

Hepatic Function (Study P2938-0212)^a

Test Treatment: Severe Hepatic Impairment

Severe Hepatic Impairment/Normal Hepatic

Function

Cmax (ng/mL) 1358.7 1230.9 90.6 (60.6, 135.5)

AUCtau (ng·h/mL) 9497.5 10320.6 108.7 (72.5, 163.0)

Ctau (ng/mL) 95.9 104.0 108.4 (67.4, 174.4)

a Historical control subjects with normal hepatic function from Cohort 3 (Part 2) of Study P2938-0212; subjects received sofosbuvir 400 mg for 7 days

Source: Section 15.1, Table 15.1.1

腎クリアランスは、SOF又はGS-566500の排泄での主要経路ではない。SOFでは、肝機能正常 被験者では、CLrはみかけの経口クリアランスの約1.2%であり、肝機能障害被験者ではみかけの 経口クリアランスの約 3.2%であった。SOF の尿中排泄率は、両肝機能障害群で同様であり、肝 機能正常群ではやや低かった。GS-566500の CLr及び SOF投与に対する尿中 GS-566500回収率 は、全ての肝機能群で同様であった（CLr の範囲:0.13～0.199 L/min;%投与量に対する排泄率:3.13

～3.67%）。

予想どおり、SOFの主要な循環血中ヌクレオシド代謝物であるGS-331007は、腎クリアランス が主要な排泄経路で、薬物に関連する AUC全体に占める割合は 90%超を占めた。GS-331007 の CLr は肝機能障害群では同様であったが、肝機能正常群の値よりはやや低かった。尿中に回収さ

れたGS-331007のSOF投与量に対する割合は、肝機能障害の悪化により低下した。

肝機能障害で SOF 及び GS-566500の曝露量がより高かったのは、初回通過効果による排泄減 少及び／又は門脈シャント／バイパスの存在によるものと考えられた。この仮定に合致して、

SOFの血漿中曝露量が高いにもかかわらず、肝機能障害被験者では肝機能正常の被験者での成績 と比較してウイルスの減少がやや遅く、ベースラインからの全体のHCV RNAの平均減少量が小 さかった（表2.7.6.6 - 7）。

6.3.2 GS-0938 投与での結果

GS-0938では、中等度肝機能障害被験者の AUCtau、Cmax及びCtauは、比較対照とした肝機能正

常被験者よりそれぞれ約 112%、62%及び 118%高かった（表 2.7.6.6 - 6）。第 2 相試験（試験

P2938-0721）のデータからは、GS-0938 300 mgのより長期の投与で肝毒性があることが示唆され

た。このことから、中等度肝機能障害でGS-0938血漿中曝露量が 1.6～2.2倍増加したことは臨床 的に意味のあるものであり、この集団ではGS-0938の投与量調節の必要がある。

表2.7.6.6 - 6 P2938-0515試験：GS-0938 薬物動態パラメータについての被験群と参照群との 統計比較（薬物動態解析対象集団）

GS-0938 PK Parameters (N = 8)

Geometric Least Squares Means Geometric Least Squares Mean Ratio

(90% CI) Reference

Treatment: Normal Hepatic Function (Study P2938-0212)^a

Test Treatment:

Moderate Hepatic Impairment

Moderate Hepatic Impairment/Normal Hepatic

Function

Cmax (ng/mL) 756.3 1223.8 161.8 (108.6, 241.2)

AUCtau (ng·h/mL) 5498.5 11651.9 211.9 (128.2, 350.4)

Ctau (ng/mL) 41.9 91.2 217.8 (59.7, 794.8)

Historical control subjects with normal hepatic function from Cohort 3 (Part 1) of Study P2938-0212; subjects received GS-0938 300 mg for 7 days

Source: Section 15.1, Table 15.2.1

GS-0938 の腎クリアランスは、GS-0938 排泄の主要経路ではなく、肝機能正常被験者及び中等

度肝機能障害被験者の見かけの経口クリアランスは、それぞれ約 1.7%及び 3.3%であった。尿中

へのGS-0938投与量に対する排泄率も、比較対照とした肝機能正常被験者よりも中等度肝機能障

害被験者で高かった。

米国食品医薬品局（FDA）のガイダンスに従い、肝機能値と SOF の血漿中曝露量パラメータ

（AUCtau及びCmax）との相関性並びに肝機能値とGS-566500、GS-331007及びGS-0938の血漿中 曝露量パラメータ（AUCtau及びCmax）との相関性を探索的に検討した。検討した肝機能と血漿中 パラメータの間に認められた関連性は、肝機能及び薬物動態の測定結果両方に及ぼす肝疾患進行 の影響によるものであることから、臨床的には意味がないものと考えた。

2.7.6.6 - 11