CQ
10 ︲ 1
原発不明頸部転移癌に対して口蓋扁桃摘出術は原発巣検索に有用か？推奨グレード
B
口蓋扁桃は原発不明頸部転移癌の潜在的な原発巣として高率で，生検では不十分な場 合があるため，積極的に口蓋扁桃摘出術を行うべきである。解 説
原発不明頸部転移扁平上皮癌のうちの18〜40％において口蓋扁桃に原発があると報告さ れており，舌根扁桃を加えると80〜90％が中咽頭にあるともいわれている 1-3）。その理由と して口蓋扁桃や舌根扁桃の深い陰窩の奥に小さな原発巣があっても，従来の検査による検索 ではこれらを検出することが困難なためであると考えられている。また，これらの一部を生 検する場合に比して，口蓋扁桃摘出術では潜在的に存在する原発巣の検出率は3倍にも上昇 するといわれ，生検では不十分と考えられている 4）。
最近では経口的ロボット手術（TORS）や経口的顕微鏡下レーザー手術（TLM）における舌 根扁桃摘出術で，56％もの潜在的原発巣の検出に成功したと報告がある 2）。口蓋扁桃摘出術 や舌根扁桃摘出術を両側に行うのか，頸部転移側と同側のみでよいのかに関しての比較試験 はないが，頸部転移側の反対側に原発巣が検出される確率は10〜15％といわれている 1-5）。 しかし，一方で反対側の口蓋扁桃に扁平上皮癌が見つかっても，それは原発巣ではなく HPV感染から発症した1つの別の発がん部位ではないかという意見もある。
参考文献
1） Schmalbach CE, Miller FR. Occult primary head and neck carcinoma. Current Oncology report.
2007；9：139-46. （レベルⅠ）
2） Fu TS, Foreman A, Goldstein DP, et al. The role of transoral robotic surgery, transoral laser microsurgery and lingual tonsillectomy in the identification of head and neck squamous cell carcinoma of unknown primary origin：a systematic review. Otolaryngol Head Neck Surg. 2016；
45：28-37. （レベルⅠ）
3） Pavlidis N, Pentheroudakis G, Plataniotis G. Cervical lymph node metastases of squamous cell carcinoma from an unknown primary site：a favorable prognosis subset of patients with CUP. Clin
Transl Oncol. 2009；11：340-8. （レベルⅠ）
4） Waltonen JD, Ozer E, Schuller DE, et al. Tonsillectomy vs. deep tonsil biopsies in detecting occult
tonsil tumors. Laryngoscope. 2009；119：102-6. （レベルⅣ）
5） Koch WM, Bhatti N, Williams MF, et al. Oncologic rationale for bilateral tonsillectomy in head and neck squamous cell carcinoma of unknown primary source. Otolaryngol Head Neck Surg. 2001；
124：331-3. （レベルⅣ）
検索式
Pubmed にて検索語を”unknown primary cancer”“tonsillectomy”とし， さらに clinical trial ないしは systematic review，過去10年でフィルターをかけて検索した。さらにそれらのbibliographyから関連の高い ものを抽出した。
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Ⅳ
Ⅳ-10．原発不明頸部転移癌 63 CQ
10 ︲ 2
原発部位の検索に p16 免疫染色と EBER-ISH は有用か？推奨グレード
A
2017 年 AJCC の新分類では，原発巣検索の過程で p16 免疫染色が陽性の場合は HPV 関連性中咽頭癌として，EBV が検出された場合は上咽頭癌として分類されることと なったため，p16 免疫染色検査や EBER-ISH 法は原発不明頸部転移癌の検査として必 須である。
解 説
近年，世界的にHPV感染が発がんに関与している中咽頭癌が増加してきた 1）。本邦の多 施設共同研究の結果でも，HPV陽性の中咽頭癌はおよそ50％といわれ，リンパ組織が豊富 な中咽頭側壁，前壁に多いことも明らかになっている。また，HPVのタイプとしてHPV16 が90％を占める 2）。したがって，HPVのDNAまたはRNAを検出できれば，原発巣が中咽 頭に存在する可能性が高い。p16はHPV感染の代理マーカーとして有用で，実臨床ではp16 の免疫組織染色が簡便かつ実用性の高い検査法として広く行われている 3）。
一方，Epstein-Barr virus encoded RNA（EBER）は蛋白質をコードしないRNAであるが，
EBVが感染した上皮細胞やBリンパ球細胞に広く産生され，EBVの存在を検出するのに最 も適したマーカーとされる。その手法として，in situ hybridization（ISH）法の感度がよく 実臨床で広く使われている 4,5）。上咽頭癌の発がんにEBVの感染が関係していることは広く 知られているが，上咽頭癌のすべてでEBV感染が証明できるわけではない。一般にISH法 に て EBER が 検 出 で き る の は 上 咽 頭 癌 の 70 ％ 程 度 で あ り， 特 に WHO 分 類 の type-Ⅲ
（undifferentiated ca）でその割合が高い 4,5）。EBER-ISH法は上咽頭組織からだけでなく，頸 部リンパ節からも検出可能である 6）。
2017年にUICCから新しく『TNM悪性腫瘍の分類 第8版』が発表されたが，検索の過程 でHPVが検出された場合，あるいはp16免疫染色で陽性であった場合HPV関連性中咽頭癌 として，EBVが検出された場合は上咽頭癌として分類されることとなったので，p16免疫染 色やEBER-ISHは原発不明頸部転移癌の検査として必須となった。
参考文献
1） D’Souza G, Kreimer AR, Viscidi R, et al. Case-control study of human papillomavirus and
oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 2007；356：1944-56. （レベルⅣ）
2） 徳丸 裕，藤井正人，家根旦有，他．中咽頭癌におけるヒト乳頭腫ウイルスの関与に関する多施設共同
研究．頭頸部癌．2011；37：398-404． （レベルⅣ）
3） Lai S, Wenaas AE, Sandulache VC, et al. Prognostic significance of p16 cellular localization in oropharyngeal squamous cell carcinoma. Ann Clin lab Sci. 2016；46：132-9. （レベルⅣ）
4） Nakao K, Mochiki M, Nibu K, et al：Analysis of prognostic factors of nasopharyngeal carcinoma：
impact of in situ hybridization for Epstein-Barr virus encoded small RNA 1. Otolaryngol Head Neck
Surg. 2006；134：639-45. （レベルⅣ）
5） Casco FG, Rios MJ, Miguel MD, et al：Head and neck cancer. An aetiopathogenetic study of non-endemic lymphoepithelioma. Acta otorhinolaryngol Italica. 2013；33：9-15. （レベルⅣ）
6） Mirzamani N, Salehian P, Farhadi M, et al：Detection of EBV and HPV in nasopharyngeal carcinoma by in situ hybridization. Experimental and Molecular Pathology. 2006；81：231-4. （レベルⅣ）
153/181
検索式
Pubmedにて検索語を”p16”“immunohistochemical”“oropharyngeal cancer”とした。また，”EBER”“ISH”
”NPC”で検索した。さらに重要なキーとなる文献として有名なものを選んだ。
CQ
10 ︲ 3
原発不明頸部転移癌症例に対して頸部郭清術を行うことは推奨されるか？推奨グレード
B
頸部郭清術は原発不明頸部転移癌症例の治療として推奨される。解 説
原発不明頸部転移癌の治療についての前向き比較試験はなく，ほぼすべてが後ろ向き研究 である。病巣が頸部リンパ節のみで，扁平上皮癌の転移であることが証明された症例の原発 巣は頭頸部領域である可能性が高く，治療は頭頸部扁平上皮癌に準じて行われる。組織的な 確定診断も兼ねて頸部郭清術を行い，術後の病理結果に応じて（化学）放射線治療を行うこ とが推奨されており 1,2），頸部郭清も含めた集学的治療の有用性が報告されている 1-6）。その 理由として頸部リンパ節病変の制御の重要性，術後病理組織学的所見（単発転移か多発転移 か，節外浸潤があるのかないのか？）の確定による補助療法の選択の重要性などが挙げられ ている。頸部転移巣が節外浸潤のないN1病変であれば放射線治療のみでよいとの報告もみ られる 7,8）。
参考文献
1） Werner JA, Dünne AA. Value of neck dissection in patients with squamous cell carcinoma of
unknown primary. Onkologie. 2001；24：16-20. （レベルⅣ）
2） Boscolo-Rizzo P, Gava A, Da Mosto MC. Carcinoma metastatic to cervical lymph nodes from an occult primary tumor：the outcome after combined-modality therapy. Ann Surg Oncol. 2007；14：
1575-82. （レベルⅣ）
3） Wallace A, Richards GM, Harari PM, et al. Head and neck squamous cell carcinoma from an unknown
primary site. Am J Otolaryngol. 2011；32：286-90. （レベルⅣ）
4） Erkal HS, Mendenhall WM, Amdur RJ, et al. Squamous cell carcinomas metastatic to cervical lymph nodes from an unknown head-and-neck mucosal site treated with radiation therapy alone or in combination with neck dissection. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001；50：55-63. （レベルⅣ）
5） Beldì D, Jereczek-Fossa BA, D’Onofrio A, et al. Role of radiotherapy in the treatment of cervical lymph node metastases from an unknown primary site：retrospective analysis of 113 patients. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 2007；69：1051-8. （レベルⅣ）
6） Nieder C, Gregoire V, Ang KK. Cervical lymph node metastases from occult squamous cell carcinoma：cut down a tree to get an apple? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001；50：727-33.
（レベルⅠ）
7） Patel RS, Clark J, Wyten R, et al. Squamous cell carcinoma from an unknown head and neck primary site：a “selective treatment” approach. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2007；133：1282-7.
（レベルⅣ）
8） Strojan P, Ferlito A, Langendijk JA, et al. Contemporary management of lymph node metastases from an unknown primary to the neck：Ⅱ. a review of therapeutic options. Head Neck. 2013；35：
286-93. （レベルⅠ）
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Ⅳ
Ⅳ-10．原発不明頸部転移癌 65
検索式
PubMed に て「primary unknown」「neck dissection」で 抽 出 し た 204 編， お よ び「radiation」「primary unknown」「neck」で抽出した228編から選択した。
CQ
10 ︲ 4
原発不明頸部転移癌症例に対して頸部郭清術後に放射線治療を行うこと は生存率の向上に寄与するか？推奨グレード
B
多発頸部リンパ節転移症例や節外浸潤を認める例では，生存率の向上に寄与する。解 説
原発不明頸部転移癌の予後因子として最も重要なのはN因子と被膜外浸潤の有無であ
る 1-5）。N2以上であれば頸部郭清術と放射線治療を含めた集学的治療が，生存率の向上に寄
与するため推奨される 1,3-8）。化学療法の併用については十分な解析がないが，特にN2以上 の症例に対しては，プラチナ製剤を用いた化学放射線療法が有用であるとの報告がある9）。
頸部リンパ節がN1であれば頸部郭清術単独と放射線治療単独の間に治療成績の差はないと の報告もあるが，原発不明頸部転移癌に対する頸部郭清術後に放射線治療を行う目的は，頸 部とともに不明な原発巣の制御にある。術後放射線治療を行わない場合は，原発巣の厳重な 経過観察が求められる。
参考文献
1） Patel RS, Clark J, Wyten R, et al. Squamous cell carcinoma from an unknown head and neck primary site：a “selective treatment” approach. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2007；133：1282-7.
（レベルⅣ）
2） Strojan P, Ferlito A, Langendijk JA, et al. Contemporary management of lymph node metastases from an unknown primary to the neck：Ⅱ. A review of therapeutic options. Head Neck. 2013；35：
286-93. （レベルⅠ）
3） Balaker AE, Abemayor E, Elashoff D, et al. Cancer of unknown primary：does treatment modality
make a difference? Laryngoscope. 2012；122：1279-82. （レベルⅡ）
4） Aslani M, Sultanem K, Voung T, et al. Metastatic carcinoma to the cervical nodes from an unknown head and neck primary site：Is there a need for neck dissection? Head Neck. 2007；29：585-90.
（レベルⅣ）
5） Grau C, Johansen LV, Jacobsen J, et al. Cervical lymph node metastases from unknown primary tumours. Results from a national survey by the Danish Society for Head and Neck Oncology.
Radiother Oncol. 2000；55：121-9. （レベルⅣ）
6） Beldì D, Jereczek-Fossa BA, D’Onofrio A, et al. Role of radiotherapy in the treatment of cervical lymph node metastases from an unknown primary site：retrospective analysis of 113 patients. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 2007；69：1051-8. （レベルⅣ）
7） Nieder C, Gregoire V, Ang KK. Cervical lymph node metastases from occult squamous cell carcinoma：cut down a tree to get an apple? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001；50：727-33.
（レベルⅠ）
8） Frank SJ, Rosenthal DI, Petsuksiri J, et al. Intensity-modulated radiotherapy for cervical node squamous cell carcinoma metastases from unknown head-and-neck primary site：M. D. Anderson
155/181
Cancer Center outcomes and patterns of failure. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010；78：1005-10.
（レベルⅣ）
9） Shehadeh NJ, Ensley JF, Kucuk O, et al. Benefit of postoperative chemoradiotherapy for patients with unknown primary squamous cell carcinoma of the head and neck. Head Neck. 2006；28：1090-8.
（レベルⅣ）
検索式
PubMed に て「primary unknown」「neck dissection」で 抽 出 し た 204 編， お よ び「radiation」 「primary unknown」「neck」で抽出した228編から選択した。
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