<4D F736F F F696E74202D C835B B C EC90BC816A46338CF6955C977089FC2E707074>

(1)

2007 2007年年1010月月2626日日抗体医薬製造技術基礎講習会抗体医薬製造技術基礎講習会

抗体医薬の認可

--

品質･安全性確保の視点から

-

-川西

川西

徹

国立医薬品食品衛生研究所

薬品部

(2)

本日の話題

z

抗体医薬の時代

z z

バイオテクノロジー応用医薬品の品

質･安全性評価の基本原則

z z

抗体医薬の品質管理

z z

抗体医薬の安全性評価

z z

新しいタイプの抗体医薬

(3)

1999

年～

2004

年に日米欧で承認された

新しい生物製剤

-11 3 5 7 9 11 13 15 17 19 新薬の数抗体医薬インター_フェロンインスリ_ン血液凝固_因子その他（_酵素，ホ_ルモン）

(4)

遺伝子工学応用モノクローナル抗体の分類

マウス抗体マウス由来 CDR ヒト化抗体キメラ抗体完全ヒト抗体 CDR： Complementarity-determining regions ヒト由来 Fc領域との融合タ ンパク質 Receptor

(5)

2006

2006年年99月以前に米国で承認された抗体医薬月以前に米国で承認された抗体医薬

製品名タイプ抗原対象疾患申請者承認

Orthoclone Mouse CD3 Transplantation J&J 1986(1991)

Zevalin Mouse CD20 NHL Schering AG/IDEC 2002 Bexxar Mouse CD20 NHL Corixa/GSB 2003

Rituxan Chimera CD20 NHL/RA Roche/Genentech/IDEC 1997(2001)

ReoPro Chimera GPIIb/IIIa Thrombosis Lilly/Centocor 1994

Remicade Chimera TNF Inflammation Schering-Plough/Centocor 1998(2002) Simulect Chimera CD25 Transplantation Novartis 1998(2002)

Erbitux Chimera EGF-R CRC/HNC Imclone/BMS/Merck 2004 Zenapax Humanized CD25 Transplantation Roche 1997

Herceptin Humanized Her2/neu Breast cancer Roche/Genentech 1998(2001) Synagis Humanized RSV Virus infection Abbott 1998(2002) Mylotarg Humanized CD33 AML Celltech/AHP 2000(2005)

Campath Humanized CD52 CLL ScheringAG/Millenium/ILEX 2001 Xolair Humanized IgE Athma Novartis/Genentech 2003 Raptiva Humanized CD11a Psoriasis Xoma/Genentech 2003 Avastin Humanized VEGF CRC Genentech/Roche 2004

Actemra Humanized IL-6R Castleman's Chugai (2005)

Humira Human TNF Inflammation Abbott/CAT 2002 Tysabri Humanized VLA4 Multiple Sclerosis Elan/Biogen 2006 １．青地 : 日本で承認された製品. Xolair was submitted in June of 2006.

(6)

臨床治験に入った治療用抗体の数

(7)

本日の話題

z z

抗体医薬の時代

z

バイオテクノロジー応用医薬品の

品質･安全性評価の基本原則

z z

抗体医薬の品質管理

z z

抗体医薬の安全性評価

z z

新しいタイプの抗体医薬

(8)

わが国におけるバイオ医薬品の承認

申請関連のガイドライン

z z 薬審第薬審第243243号通知（昭和号通知（昭和5959年年33月月3030日）日）「組換え「組換えDNADNA技術を応用して製造される医薬品の承認申請に必技術を応用して製造される医薬品の承認申請に必要な添付資料の作成について」要な添付資料の作成について」・・大腸菌など組換え微生物由来の医薬品大腸菌など組換え微生物由来の医薬品 z z 薬審１第１０号通知（昭和薬審１第１０号通知（昭和6363年年66月月66日）日）「細胞培養技術を応用して製造される医薬品の承認申請に必「細胞培養技術を応用して製造される医薬品の承認申請に必要な添付資料の作成について」要な添付資料の作成について」・・組換え動物細胞由来の医薬品組換え動物細胞由来の医薬品・無限増殖系細胞，正常二倍体細胞，ハイブリドーマなどの大量培養に・無限増殖系細胞，正常二倍体細胞，ハイブリドーマなどの大量培養により製造される医薬品より製造される医薬品・モノクローナル抗体・モノクローナル抗体 z z 各都道府県衛生主管部局各都道府県衛生主管部局薬務主管課宛事務連絡（平成元年薬務主管課宛事務連絡（平成元年 5 5月）「薬審１第１０号通知に関する質疑応答について」月）「薬審１第１０号通知に関する質疑応答について」

(9)

バイオテクノロジー応用医薬品の品質･

安全性評価関連ガイドライン

・

・ ANALYSIS OF THE EXPRESSION CONSTRUCT IN CELLS USED FOR PRODUCTION OF R-DNA DERIVED PROTEIN PRODUCTS (Q5B)

（厚生省医薬安全局審査管理課長通知

（厚生省医薬安全局審査管理課長通知医薬審第医薬審第33号号平成平成1010年年11月月66日）日）・

・ STABILITY TESTING OF BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS (Q5C) （厚生省医薬安全局審査管理課長通知

（厚生省医薬安全局審査管理課長通知医薬審第医薬審第66号号平成平成1010年年11月月66日）日）・

・ VIRAL SAFETY EVALUATION OF BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS DERIVED FROM CELL LOINES OF HUMAN OR ANIMAL ORIGIN (Q5A)

（厚生省医薬安全局審査管理課長通知医薬審第医薬審第329329号号平成平成 1212年年22月月2222日）日）

・

・ DERIVATION AND CHARACTERISATION OF CELL SUBSTRATES USED FOR PRODUCTION OF BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS (Q5D)

（厚生省医薬安全局審査管理課長通知医薬審第医薬審第 873873号号平成平成1212年年77月月1414日）日）

・

・ SPECIFICATIONS : TEST PROCEDURES AND ACCEPTANCE CRITERIA FOR BIOTECHNOLOGICAL /BIOLOGICAL PRODUCTS (Q6B)

（厚生労働省医薬安全局審査管理課長通知

（厚生労働省医薬安全局審査管理課長通知医薬審第医薬審第571571号号平成平成1313年年 55月月11日）日）・

・ COMPARABILITY OF BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS SUBJECT TO CHANGES IN THEIR MANUFACTURING PROCESS (Q5E)

（厚生労働省医薬食品局審査管理課長

（厚生労働省医薬食品局審査管理課長薬食審査発第薬食審査発第04260010426001号号平成平成1717年年44月月2626日日））

・

・ PRECLINICAL SAFETY EVALUATION OF BIOTECHNOLOGY-DERIVED PHARMACEUTICALS (S6)

（厚生省医薬安全局審査管理課長通知医薬審第医薬審第326326号号平成平成1212年年22月月2222日）日）

･

(10)

生物由来原料基準

平成１５年５月２０日平成１５年５月２０日厚生労働省告示厚生労働省告示₂₁₀₂₁₀号号第１第１通則通則第２第２血液製剤総則血液製剤総則１．輸血用血液製剤総則１．輸血用血液製剤総則２．血漿分画製剤総則２．血漿分画製剤総則第３第３人由来製品原料総則人由来製品原料総則１．人細胞組織製品原料基準１．人細胞組織製品原料基準２．人尿由来原料基準２．人尿由来原料基準３．人由来原料基準３．人由来原料基準第４第４動物由来製品原料基準動物由来製品原料基準１．反芻動物由来原料基準１．反芻動物由来原料基準２．動物細胞組織製品原料基準２．動物細胞組織製品原料基準３．動物由来原料基準３．動物由来原料基準感染症を考慮して、医薬品の製造に用いる生物由来原料に関感染症を考慮して、医薬品の製造に用いる生物由来原料に関する基準を定めた．する基準を定めた．

(11)

セルバンクセルバンク ( MCB,WCB ) ( MCB,WCB ) 培養工程培養工程細胞齢の上限の細胞細胞齢の上限の細胞未精製バルク未精製バルク精製工程精製工程精製バルク精製バルク製剤製剤最終製品最終製品遺伝子の安定性遺伝子の安定性製品の安定性製品の安定性細胞基材細胞基材ウィルス安全性ウィルス安全性非臨床安全性評価非臨床安全性評価特性解析及び品質規格特性解析及び品質規格

バイオ医薬品通知の位置づけ

同等性／同質性評価同等性／同質性評価

(12)

タンパク質性

バイオ

医薬品の特徴

（化学薬品との比較）

z z 目的物質（有効成分）において目的物質（有効成分）において本質的に分子多様性がある本質的に分子多様性がある（不均一（不均一な）な）ものが多い（例：翻訳後修飾）ものが多い（例：翻訳後修飾） → → （１）適切な細胞基材およびその管理方法の確立（１）適切な細胞基材およびその管理方法の確立（２）適確な精製工程およびその管理方法の確立（２）適確な精製工程およびその管理方法の確立（３）的確な規格（３）的確な規格//試験法の設定による試験法の設定による一定性の確保一定性の確保が重要が重要 z z 化学化学構造の完全な構造の完全な確定確定はしばしば困難（高次構造に関する解析法はしばしば困難（高次構造に関する解析法の限界）の限界） → → 生物活性生物活性（力価）（力価）測定が重要測定が重要 → → 臨床効果に直結した生物活性測定系の確立が重要臨床効果に直結した生物活性測定系の確立が重要 z z 製造に生体由来原料を使用するので，感染症に対する配慮が重要製造に生体由来原料を使用するので，感染症に対する配慮が重要 → → 生物由来原材料の選択生物由来原材料の選択//検査，検査，ウィルス安全性評価ウィルス安全性評価 z z 多くは常温で不安定多くは常温で不安定 →→ 実時間安定性のチェックが重要実時間安定性のチェックが重要 z z 製造工程製造工程評価／検証によって評価／検証によって妥当性が確認され妥当性が確認され（遺伝子発現構成（遺伝子発現構成体，セルバンクシステム，宿主由来不純物体，セルバンクシステム，宿主由来不純物，混入物質，混入物質等々）等々），，的確的確なな製造管理製造管理により恒常性が確保された製造工程により恒常性が確保された製造工程が重要が重要

(13)

バイオ医薬品製造の各段階を構成する細胞基材クローン細胞株、種細胞株

マスター・セル・バンク（ＭＣＢ）

ワーキング・セル・バンク（ＷＣＢ）

医薬品製造のための培養医薬品製造のためのイン・ビトロ細胞齢の上限の細胞 （Cells at the Limit of in vitro Cell Age Used for Production: CAL）

未加工／未精製バルク

(14)

製造方法においてその詳細を明確

に

し，

その恒常性を維持すべき主な

項目

（１）

・

細胞基材の起源，履歴

・

細胞基材の調製過程における親細胞株の選

択や細胞加工（処理）操作

・

マスター・セル・バンク（ＭＣＢ）の出発

素材としての細胞基材

：

クローン（種）細胞

株の樹立

株の樹立（組換え医薬品の場合は遺伝子操作

（組換え医薬品の場合は遺伝子操作

の妥当性を含む）

・

セル・バンク・システムの構築法

，バンク

を構成する

細胞の調製法，保存管理法や更新

方法

(15)

製造方法においてその詳細を明確

に

し，

その恒常性を維持すべき主な

項目

（２）

・

セル・バンクの特性解析

及び

生物学的純度

を

含む

品質評価

・

目的タンパク質を

恒常的に生産できる能力

に

関する細胞基材の

安定性評価

・

細胞基材の

保存中の安定性評価

・

細胞培養方法

(16)

細胞の種類及び各細胞段階別の細胞特性試験実施要領細胞の種類及び各細胞段階別の細胞特性試験実施要領無限増殖系細胞無限増殖系細胞正常二倍体細胞正常二倍体細胞ハイブリドーマハイブリドーマ組換え体組換え体非組換え体非組換え体ＭＭＷＷＣＣＭＭＷＷＣＣＭＭＷＷＣＣＭＭＷＷＣＣ形態学的特徴形態学的特徴光学顕微鏡光学顕微鏡 ○○ 注１注１ ○○ ○○ 注１注１ ○○ ○○ 注１注１ ○○ ○○ 注１注１ ○○ 増殖特性増殖特性増殖曲線増殖曲線 ○○ 注１注１ ○○ ○○ 注１注１ ○○ ○○ 注１注１ ○○ ○○ 注１注１ ○○ Aging Aging －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表現型表現型目的産物産生能目的産物産生能 ○○ 注１注１ ○○ ○○ 注１注１ ○○ ○○ 注１注１ ○○ ○○ 注１注１ ○○ 細胞固有のタンパク質等の発現○ 細胞固有のタンパク質等の発現○ 注１注１ ○○ ○○ 注１注１ ○○ ○○ 注１注１ ○○ ○○ 注１注１ ○○ イムノグロブリンイムノグロブリン特異性特異性 △△ 注１注１ △△ △△ 注１注１ △△ －－－－－－ ○○ 注１注１ ○○ クラスクラス､､サブクラスサブクラス △△ 注１注１ △△ △△ 注１注１ △△ －－－－－－ ○○ 注１注１ ○○ 遺伝学的特性遺伝学的特性染色体モード染色体モード △△ 注１注１ △△ △△ 注１注１ △△ △△ 注１注１ △△ △△ 注１注１ △△ 遺伝子塩基配列遺伝子塩基配列 ○○ 注１注１ ○○ △△ 注１注１ △△ △△ 注１注１ △△ －－－－－－目的産物遺伝子のコピー数目的産物遺伝子のコピー数 ○○ 注１注１ ○○ －－－－－－－－－－－－－－－－－－造腫瘍性試験造腫瘍性試験 in vivo in vivo試験試験 △△ －－ △△ △△ －－ △△ △△ －－ △△ △△ －－ △△

(17)

製造方法においてその詳細を明

らかに

_らかに

し，

_し，

その恒常性を維持すべき主な

項目

（

３）

精製工程

z z 細胞からの目的産物の分離と精製手順細胞からの目的産物の分離と精製手順 z z 各精製段階での精製状況各精製段階での精製状況 z z 不純物，混入物質の除去状況と除去効率不純物，混入物質の除去状況と除去効率 z z 一次産物を加工して目的産物に変換する場合は一次産物を加工して目的産物に変換する場合はその手順と、目的産物の精製手順その手順と、目的産物の精製手順

(18)

医薬品製造用細胞基材

目的物質＋目的物質関連物質製造工程由来不純物＋目的物質由来不純物製造工程製造工程＋保存中の分解物・変化物（目的物質由来不純物）不純物有効成分

原

薬

(19)

バイオ医薬品における「有効成分」，「目的物質関連バイオ医薬品における「有効成分」，「目的物質関連物質」，「目的物質由来不純物」の定義と各物質の相物質」，「目的物質由来不純物」の定義と各物質の相互の関連づけ互の関連づけ・・「有効成分」：「有効成分」：「目的物質」と「目的物質関連物質」を合「目的物質」と「目的物質関連物質」を合わせたものわせたもの・・「目的物質関連物質」：「目的物質関連物質」：目的物質から派生した物質のうち，目的物質から派生した物質のうち，活性があり，製品の安全性及び有効性に関して悪影響を及活性があり，製品の安全性及び有効性に関して悪影響を及ぼさないものぼさないもの，すなわち，目的物質に匹敵する特性を備え，すなわち，目的物質に匹敵する特性を備えているもの。ただし，「目的物質関連物質」には当然，許ているもの。ただし，「目的物質関連物質」には当然，許容量に限界が設けられる必要がある容量に限界が設けられる必要がある・・「目的物質由来不純物」：目的物質の分子変化体（例えば，「目的物質由来不純物」：目的物質の分子変化体（例えば，前駆体，製造中や保存時に生成するある種の分解物・変化前駆体，製造中や保存時に生成するある種の分解物・変化物など）で，物など）で，生物活性，有効性及び安全性の点で目的物質生物活性，有効性及び安全性の点で目的物質のそれに匹敵する性質を持たないもののそれに匹敵する性質を持たないもの

(20)

不均一性問題への実際的対応策

・・不均一性に関連して最も重要なことは、ロッ不均一性に関連して最も重要なことは、ロット間での恒常性を維持すること並びに臨床やト間での恒常性を維持すること並びに臨床や前臨床で用いられたものと不均一性のパター前臨床で用いられたものと不均一性のパターンに関して同等性を担保することンに関して同等性を担保すること・・また、また、「目的物質関連物質「目的物質関連物質」と「目的物質由」と「目的物質由来不純物来不純物」」については、必要に応じて、製品については、必要に応じて、製品中の存在限度量に関する適切な規格を定める中の存在限度量に関する適切な規格を定める

(21)

品質

_:

糖タンパク質医薬品の糖鎖

_{糖タンパク質医薬品の糖鎖}

z z

糖鎖は糖タンパク質性医薬品の反応性，機

能，

ADME

_ADME

，免疫原性等に影響する可能性

がある

_.

z z

規格および試験法

:

_:

糖鎖の試験法および判

定基準を設定

z z

市販後も糖鎖の一定性のモニターをつづけ

る

(22)

製造工程由来不純物，目的物質由来不純物製造工程由来不純物，目的物質由来不純物、、混入汚染物質の例混入汚染物質の例 z z 製造工程由来不純物製造工程由来不純物・・生産細胞由来（例：タンパク質，核酸，その他の細胞成生産細胞由来（例：タンパク質，核酸，その他の細胞成分）分）・・培地由来（培地成分，血清成分，抗生物質，誘発剤等）培地由来（培地成分，血清成分，抗生物質，誘発剤等）・・目的産物の抽出，分離，加工，精製過程で用いた試薬，目的産物の抽出，分離，加工，精製過程で用いた試薬，加工時副生成物，抗体カラムなどに由来する不純物加工時副生成物，抗体カラムなどに由来する不純物 z z 目的物質由来不純物目的物質由来不純物・・変異体，誤切断産物，ジスルフィド異性体，凝集体変異体，誤切断産物，ジスルフィド異性体，凝集体（重合体：２量体及び多量体），デスアミド体，酸化生成（重合体：２量体及び多量体），デスアミド体，酸化生成物，物，その他の分解産物その他の分解産物 z z 混入汚染物質混入汚染物質・・微生物（細菌，真菌，マイコプラズマ，ウイルス）微生物（細菌，真菌，マイコプラズマ，ウイルス）・・発熱性物質発熱性物質

(23)

タンパク質性

バイオ

医薬品の特徴

（化学薬品との比較）

z z 目的物質（有効成分）において目的物質（有効成分）において本質的に分子多様性がある本質的に分子多様性がある（不均一（不均一な）な）ものが多い（例：翻訳後修飾）ものが多い（例：翻訳後修飾） → → （１）適切な細胞基材およびその管理方法の確立（１）適切な細胞基材およびその管理方法の確立（２）適確な精製工程およびその管理方法の確立（２）適確な精製工程およびその管理方法の確立（３）的確な規格（３）的確な規格//試験法の設定による試験法の設定による一定性の確保一定性の確保が重要が重要 z z 化学化学構造の完全な構造の完全な確定確定はしばしば困難（高次構造に関する解析法はしばしば困難（高次構造に関する解析法の限界）の限界） → → 生物活性生物活性（力価）（力価）測定が重要測定が重要 → → 臨床効果に直結した生物活性測定系の確立が重要臨床効果に直結した生物活性測定系の確立が重要 z z 製造に生体由来原料を使用するので，感染症に対する配慮が重要製造に生体由来原料を使用するので，感染症に対する配慮が重要 → → 生物由来原材料の選択生物由来原材料の選択//検査，検査，ウィルス安全性評価ウィルス安全性評価 z z 多くは常温で不安定多くは常温で不安定 →→ 実時間安定性のチェックが重要実時間安定性のチェックが重要 z z 製造工程製造工程評価／検証によって評価／検証によって妥当性が確認され妥当性が確認され（遺伝子発現構成（遺伝子発現構成体，セルバンクシステム，宿主由来不純物体，セルバンクシステム，宿主由来不純物，混入物質，混入物質等々）等々），，的確的確なな製造管理製造管理により恒常性が確保された製造工程により恒常性が確保された製造工程が重要が重要

(24)

生

物

_物

活

_活

性（

_性（

１ _１

）

_）

生物活性を測定するためにどのようなバイオアッセ生物活性を測定するためにどのようなバイオアッセイ（生物学的試験）が有用であるか提示する必要がイ（生物学的試験）が有用であるか提示する必要がある。生物活性の測定に用いられる方法の例としてある。生物活性の測定に用いられる方法の例としては下記のようなものがあげられる。は下記のようなものがあげられる。 • • 動物を用いるバイオアッセイ（生物学的試験）動物を用いるバイオアッセイ（生物学的試験） • • 培養細胞を用いるバイオアッセイ（生化学的／培養細胞を用いるバイオアッセイ（生化学的／生理学的試験）生理学的試験） • • 生化学的試験生化学的試験 • • その他、リガンド・レセプター結合試験その他、リガンド・レセプター結合試験

(25)

複雑な分子では、物理的化学的情報が広範囲にあったとしても、それにより高次構造を確定することはできないが、生物活性から高次構造が正しく形成されていることを推定できることが多い。このような場合、信頼区間の広い生物学的試験であっても、特異的な定量法による測定と組み合わせれば用いてもよいこともある。重要なことは、以下のような場合にのみ、製品の生物活性を測定する生物学的試験を理化学的試験法に置き換えてもよいであろうということである。 • 当該理化学的方法により、高次構造に関する情報を含めて、当該医薬品に関する十分な物理的化学的情報をあますところなく得られ、かつ生物活性との適切な相関が証明されていること。 • 十分に確立された製造実績があること。

生

物

_物

活

_活

性（

_性（

２ _２

）

_）

(26)

タンパク質性

バイオ

医薬品の特徴

（化学薬品との比較）

z z 目的物質（有効成分）について目的物質（有効成分）について本質的に分子多様性がある本質的に分子多様性がある（不均一な）（不均一な）ものが多い（例：翻訳後修飾）ものが多い（例：翻訳後修飾） → → （１）細胞基材の確立および適確な管理方法の確定（１）細胞基材の確立および適確な管理方法の確定（２）適確な精製工程およびその管理方法の確立（２）適確な精製工程およびその管理方法の確立（３）的確な規格（３）的確な規格//試験法の設定による試験法の設定による一定性の確保一定性の確保が重要が重要 z z 化学化学構造の完全な構造の完全な確定確定はしばしば困難（高次構造に関する解析法のはしばしば困難（高次構造に関する解析法の限界）限界） → → （１）（１）品質管理上でも品質管理上でも生物活性生物活性（力価）（力価）測定が重要なものが多い測定が重要なものが多い（２）（２）臨床効果に直結した生物活性測定系の確立が重要臨床効果に直結した生物活性測定系の確立が重要 z z 通常通常製造に生体由来原料を使用するので，感染症に対する配慮が重製造に生体由来原料を使用するので，感染症に対する配慮が重要要 → → 生物由来原材料の選択生物由来原材料の選択//検査，検査，ウィルス安全性評価ウィルス安全性評価 z z 多くは常温で不安定多くは常温で不安定 →→ 実時間安定性のチェックが重要実時間安定性のチェックが重要 z z 製造工程製造工程評価／検証によって評価／検証によって妥当性が確認され妥当性が確認され（遺伝子発現構成体，（遺伝子発現構成体，セルバンクシステム，宿主由来不純物セルバンクシステム，宿主由来不純物，混入物質，混入物質等々）等々），，適格適格なな工程工程管理管理により恒常性が確保された製造工程により恒常性が確保された製造工程が重要が重要

(27)

ウイルス面からみたバイオ医薬品の

安全性確保（

1

1 ）

）

• • (1)危険性への理解：(1)危険性への理解：ウイルス汚染の可能性ウイルス汚染の可能性（汚染（汚染源）源）について熟知について熟知しておくことしておくこととともに，とともに，ウイルスやウイルスやウイルス様粒子が存在した場合，ウイルス様粒子が存在した場合，どの程度ヒトへの有どの程度ヒトへの有害性が高いかを検討・確認害性が高いかを検討・確認するする • • (2)材料の選択および入り口での確認：(2)材料の選択および入り口での確認：ヒトに感染性ヒトに感染性や病原性を示すウイルスが存在しないようなや病原性を示すウイルスが存在しないような製造用細製造用細胞系及び製造関連物質胞系及び製造関連物質（培地成分，試薬，抗体カラム（培地成分，試薬，抗体カラムなど）をなど）を選択選択し，し，出発素材である細胞基材などにつき出発素材である細胞基材などにつき徹底的な解析とスクリーニング徹底的な解析とスクリーニングを行い，ウイルス存在を行い，ウイルス存在の有無及び存在するウイルスの種類・性質について検の有無及び存在するウイルスの種類・性質について検討する（参考：生物由来原料基準討する（参考：生物由来原料基準（厚生労働省告示第（厚生労働省告示第210210 号）号）））

(28)

ウイルス面からみたバイオ医薬品の

安全性確保（

2

2 ）

）

• • (3)中間あるいは出口（製品段階）での確認(3)中間あるいは出口（製品段階）での確認：：混入の可混入の可能性の評価に適した，能性の評価に適した，例えば，未加工／未精製バルク例えば，未加工／未精製バルク（あるいは最終製品）（あるいは最終製品）などにおいて外来性ウイルスをなどにおいて外来性ウイルスを検出するための適切な試験計画を設定検出するための適切な試験計画を設定，実施，実施するする．． • • (4)(4)万一（あるいは未知のウィルス）の混入への対策：万一（あるいは未知のウィルス）の混入への対策：ウイルスクリアランスを最大限達成するためにウイルスクリアランスを最大限達成するために製造工製造工程中にウイルスの除去・不活化程中にウイルスの除去・不活化のためののための各種の方法各種の方法をを用いる用いるとともに，工程のとともに，工程のウイルス不活化及び除去ウイルス不活化及び除去能能をを評価する評価する（スパイク試験による）クリアランス（スパイク試験による）クリアランス試験を試験を実施し，評価実施し，評価すする．る．

--

(1)～(1)～(4)(4)をを，段階的かつ相互補完的に活用，段階的かつ相互補完的に活用する．する．

(29)

タンパク質性

バイオ

医薬品の特徴

（化学薬品との比較）

z z 本質的に分子多様性がある本質的に分子多様性がある（不均一な）（不均一な）ものが多い（例：翻訳後修飾）ものが多い（例：翻訳後修飾） → → （１）細胞基材の確立および適確な管理方法の確定（１）細胞基材の確立および適確な管理方法の確定（２）適確な精製工程およびその管理方法の確立（２）適確な精製工程およびその管理方法の確立（３）的確な規格（３）的確な規格//試験法の設定による試験法の設定による一定性の確保一定性の確保が重要が重要 z z 目的物質についても目的物質についても化学化学構造の完全な構造の完全な確定確定はしばしば困難（高次構はしばしば困難（高次構造に関する解析法の限界）造に関する解析法の限界） → → （１）（１）品質管理上でも品質管理上でも生物活性生物活性（力価）（力価）測定が重要なものが多い測定が重要なものが多い（２）（２）臨床効果に直結した生物活性測定系の確立が重要臨床効果に直結した生物活性測定系の確立が重要 z z 製造に生体由来原料を使用するので，感染症に対する配慮が重要製造に生体由来原料を使用するので，感染症に対する配慮が重要 → → 生物由来原材料の選択生物由来原材料の選択//検査，検査，ウィルス安全性評価ウィルス安全性評価 z z 多くは常温で不安定多くは常温で不安定 →→ 実時間安定性のチェックが重要実時間安定性のチェックが重要 z z 製造工程製造工程評価／検証評価／検証（遺伝子発現構成体，セルバンクシステム，宿（遺伝子発現構成体，セルバンクシステム，宿主由来不純物等々）主由来不純物等々）によって裏打ちされた的確な製造工程管理が重によって裏打ちされた的確な製造工程管理が重要要

(30)

規格及び試験方法設定上の留意事項

z z 有効成分の同一性・構造確認に関する試験法の有効成分の同一性・構造確認に関する試験法の設定設定 z z 有効成分の均一性もしくは有効成分が複数の分有効成分の均一性もしくは有効成分が複数の分子種からなる場合はそれらの構成比がほぼ一定子種からなる場合はそれらの構成比がほぼ一定であることの保証に関する試験法の設定であることの保証に関する試験法の設定 z z 有効成分のタンパク質化学的純度の保証に関す有効成分のタンパク質化学的純度の保証に関する試験法の設定る試験法の設定 z z 製法に付随して混入が予想される不純物や目的製法に付随して混入が予想される不純物や目的物質関連の類縁物質にとくに配慮した純度試験物質関連の類縁物質にとくに配慮した純度試験の設定の設定 z z 生物活性や生物学的純度（比活性）の保証に関生物活性や生物学的純度（比活性）の保証に関わる試験法の設定わる試験法の設定

(31)

バイオ医薬品の品質確保と恒常性確保

に必要な要件

製造工程

製品

特性・品質解析

構造解析・分子特性構造解析・分子特性品質評価品質評価

規格・試験方法

安定性試験安定性試験

非臨床

/

臨床試験

製造工程製造工程の構築の構築

プロセス評価／検証

プロセス･コントロールプロセス･コントロール工程内管理試験工程内管理試験妥当性評価･検証妥当性評価･検証恒常性保証恒常性保証一定一定性保証性保証

(32)

タンパク質性バイオ医薬品の品質･安全

性確保（基本的な考え方）

z z 製造方法の詳細を明確にして，その科学的妥当製造方法の詳細を明確にして，その科学的妥当性を示す．性を示す． z z その製造方法で得た製品のその製造方法で得た製品の品質特性品質特性，有効性，，有効性，安全性に関する詳細な検討を安全性に関する詳細な検討を行う行う．． z z こうして得られた製品の品質，有効性，安全性こうして得られた製品の品質，有効性，安全性の恒常性を維持，保証するために必要なロットの恒常性を維持，保証するために必要なロット毎の品質規格，試験法を定める毎の品質規格，試験法を定める．． z z 評価評価//検証された検証された適切な工程内管理法を設定適切な工程内管理法を設定する．する．

(33)

抗体医薬の規制ガイドライン

1. 1. 我が国には，抗体医薬を適用対象とした固有の規制我が国には，抗体医薬を適用対象とした固有の規制ガイドラインはない．ガイドラインはない． 2. 2. 米国米国 z

z Points to consider in the manufacture and testing of _{Points to consider in the manufacture and testing of}

monoclonal antibody products for human use

monoclonal antibody products for human use (USFDA (USFDA Points to Consider, 1997)

Points to Consider, 1997)

3. 欧州

z Production and Quality Control of Monoclonal Antibodies (EMEA 3AB4A, Revision December, 1994)

z Radiopharmaceuticals based on monoclonal antibodies (EMEA 3AQ21A. 1992)

z Draft: Guideline on Production and Quality Control of Monoclonal Antibodies and Related Substances

(EMEA/CHMP/BWP/157653/2007)

Requirements for first-in-man clinical trials for potential high-risk medicinal products (EMEA/CHMP/SWP/28367/2007 Corr.)

(34)

遺伝子工学応用抗体医薬の承認審査

にあたっての品質面の主な論点

z z 品質品質:_: 論点は論点は組換えタンパク質・糖タンパク質製剤組換えタンパク質・糖タンパク質製剤全般に共通する問題が多い．全般に共通する問題が多い． z z セルバンクの管理セルバンクの管理 z z 確認試験法確認試験法 z z 糖鎖に関連する規格および試験法糖鎖に関連する規格および試験法 z z 不純物不純物 z z 混入物質混入物質 z z 定量法定量法 z z 標準物質標準物質 z z その他その他._.

(35)

品質

_:

遺伝子工学応用抗体医薬の特性解析

z z 抗体としての分子構造抗体としての分子構造 z z クラス，サブクラス，軽鎖，重鎖，その他クラス，サブクラス，軽鎖，重鎖，その他._. z z 生物学的特性生物学的特性 z z 抗原との結合の量的解析（親和性抗原との結合の量的解析（親和性+₊Ｋｄ）Ｋｄ） z z 補体との結合性やその他の生物作用補体との結合性やその他の生物作用 z z 抗体依存性細胞毒性抗体依存性細胞毒性 z z 免疫原性免疫原性 z z インビボ生物作用インビボ生物作用 z z 特異性特異性 z z エピトープの特定（アミノ酸配列など）エピトープの特定（アミノ酸配列など） z z 作用部位での生物活性あるいは細胞致死活性作用部位での生物活性あるいは細胞致死活性 z z 細胞や組織も含めた交差反応性（免疫細胞組織細胞や組織も含めた交差反応性（免疫細胞組織化学的な手法等）化学的な手法等）非臨床安全性試験，ADME, 臨床試験計画非臨床安全性試験，ADME, 臨床試験データの評価品質管理試験の確立

(36)

ヒト抗体サブクラスの特性および機能

(37)

遺伝子工学応用抗体医薬の糖鎖

z z 遺伝子工学応用抗体医薬の糖鎖構造は遺伝子工学応用抗体医薬の糖鎖構造は以下に依以下に依存する存する z z 製造システム製造システム (= ₍₌細胞基質細胞基質)) z z 選択したクローン選択したクローン z z 製造工程製造工程 (₍培養法など培養法など)) 低濃度グルタミンあるいは低濃度グルコースでは高マンノー低濃度グルタミンあるいは低濃度グルコースでは高マンノース型とハイブリッド型のオリゴ糖が増加ス型とハイブリッド型のオリゴ糖が増加 z z ただし，臨床研究では糖鎖の違いによる明瞭な影響ただし，臨床研究では糖鎖の違いによる明瞭な影響が示されている例は少ないが示されている例は少ない :_: z z 半減期半減期 (₍循環血中のヒト循環血中のヒトIgGIgGとの比較において）との比較において） z z 免疫原性免疫原性

(38)

1. Boyd et al. Mol.Immunol.1995:

Sialic acid → No effect

2. Kumpel et al. Hum. Antib. Hybrid. 1994: (+)Gal → 2 to 3-fold increase of ADCC

3. Umana et al. Nat. Biotech. 1999:

(+)BisecGlcNAc → 10 to 20-fold increase of ADCC 4. Shields et al. JBC 2002:

(-)Fuc → increase of ADCC and 50-fold increase

of FcγRIII binding

5. Shinkawa et al. JBC 2003:

(-)Fuc → more effective in ADCC than (+) Gal or

(+)BisecGlcNAc Asn297 :N :N--acetylglucosamineacetylglucosamine :bisec GlcNAc :bisec GlcNAc :Mannose :Mannose :Galactose :Galactose :Sialic acid :Sialic acid ：：FucoseFucose

糖鎖改変

ｌ

抗体の医薬品としての利用

:: Fucose Fucose Fucose

Relationship between ADCC and structure of N

Relationship between ADCC and structure of N--linked oligosaccharide linked oligosaccharide of antibody: Sugar residue is a target for enhancing ADCC of IgG

(39)

品質

_:

目的物質関連物質

_{目的物質関連物質}

z z

一部の構造が変化した抗体分子について，

抗原との反応性，毒性に関して目的物質と差

がない場合でも，抗体機能，

_ADME

，抗体

（

_HAMA

，

_HAHA

）産生等に違いが生じる可

能性があることから，

これら関連物質

に関す

る規格の設定を検討すべき

z z

構造変化の原因として

製造工程に由来する

プロテアーゼ等の可能性がある場合，原材

料品質管理の必要性を検討

(40)

品質

_:

凝集体

_凝集体

z z

抗体医薬製剤は通常のバイオ医薬品より高

濃度のタンパク質溶液であることが多い

z z

凝集体が生成しやすく，ヒトでアレルギー反

応を生じる可能性がある

z z インラインフィルター使用の検討インラインフィルター使用の検討 z z 必要に応じて，不溶性異物等の試験を規格に設必要に応じて，不溶性異物等の試験を規格に設定すべき定すべき

(41)

品質：

ウシ由来原材料

z z

使用が認められていない原産国由来

のウシ由来原材料を使用

→

認められている原産国への切り替えが大

原則

→

切り替えまで添付文書で情報提供及び

同意取得

(42)

本日の話題

z z

抗体医薬の時代

z z

バイオテクノロジー応用医薬品の品

質･安全性評価の基本原則

z z

抗体医薬の品質管理

z z

抗体医薬の安全性評価

z z

新しいタイプの抗体医薬

(43)

医薬品の臨床試験のための

非臨床安全性試験の実施時期

z 医薬品の臨床試験のための非臨床安全性試験の実施時期についてのガイドラインについて z （医薬審第1019号，平成１０年１１月１３日） z 医薬品の臨床試験のための非臨床安全性試験の実施時期についてのガイドラインの改正について z （医薬審第1831号，平成１２年１２月２７日）内容 z 安全性薬理試験 z トキシコキネティクス及び薬物動態試験 z 単回投与毒性試験 z 反復投与毒性試験 z 局所刺激性試験 z 遺伝毒性試験 z がん原性試験 z 生殖発生毒性試験 z その他の試験 z 小児における臨床試験

(44)

非臨床評価における

タンパク質性

バイオ

医薬品の特徴（化学薬品との比較）

z z 物質として天然のタンパク質に限りなく近い物質として天然のタンパク質に限りなく近い → → ほとんどの場合，ほとんどの場合，目的タンパク質の目的タンパク質の薬理作用薬理作用，作用メカニズム，作用メカニズムはは開開発初期から発初期から予測可能予測可能；；ただし，医薬品として投与した場合，生理的濃ただし，医薬品として投与した場合，生理的濃度以上の暴露となったり，生理的条件下では存在しない部位に分布す度以上の暴露となったり，生理的条件下では存在しない部位に分布する可能性ありる可能性あり z z 作用に作用に種差種差 →→ 通常の通常のげっ歯類動物を利用した安全性試験に限界げっ歯類動物を利用した安全性試験に限界（（→→ トランスジェニック動物，相同タンパク質の活用を推奨トランスジェニック動物，相同タンパク質の活用を推奨）） z z 中和抗体の生成中和抗体の生成 →→ 試験の結果の解釈が困難なことがある試験の結果の解釈が困難なことがある z z 発ガン性試験発ガン性試験 →→ 直接に発ガン性を有する可能性は極めて低い直接に発ガン性を有する可能性は極めて低い z z 生殖毒性試験生殖毒性試験 →→ 適切な動物種がなかなかない適切な動物種がなかなかない z z 遺伝毒性試験遺伝毒性試験 →→ 通常の変異原性試験は意味をなさないことが多い通常の変異原性試験は意味をなさないことが多い z z 抗原性試験抗原性試験 →→ 非臨床試験はヒトでの予測性は極めて低い非臨床試験はヒトでの予測性は極めて低い z z 薬物動態試験薬物動態試験 →→ _PK_PK試験は方法論的に限界があることが試験は方法論的に限界があることがある；代謝ある；代謝物はアミノ酸物はアミノ酸

(45)

抗体医薬の免疫原性

z

z 臨床試験では，経時的に抗臨床試験では，経時的に抗mAb_mAb抗体（抗体（HACAHACA，， HAHA HAHA）を評価）を評価 z z 反復投与される場合には，投与前に反復投与される場合には，投与前に抗体価を抗体価を確認確認 z z 抗体のどの部分に対する抗抗体のどの部分に対する抗mAb_mAb抗体か抗体か z z 抗抗mAb_mAb抗体が抗体の検出試験を阻害する可能性抗体が抗体の検出試験を阻害する可能性に留意に留意 z

z 抗体製剤に対する抗体（抗体製剤に対する抗体（HACA_HACA，，HAHAHAHA）出現率や）出現率や抗体が安全性に及ぼす影響には，ばらつきがある

抗体が安全性に及ぼす影響には，ばらつきがある

ことに留意

(46)

Antibody drug Antibody type incidence

Oncoscint® (anti-TAG) murine IgG1 55%

OKT®3 (anti-CD3) murine IgG2a ~80%

Rituxan® (anti-CD20) chimeric IgG1 < 1%

Simulect® (anti-IL2Ra) chimeric IgG1 < 2%

ReoPro® (anti-GPIIb/IIIa) chimeric IgG1 Fab 7-19%

Remicade® (anti-TNF) chimeric IgG1 10-57%

Erbitux® (anti-EGFR) chimeric IgG1 5%

Synagis® (anti-RSV) humanized IgG1 < 1%

Herceptin® (anti-HER2) humanized IgG1 0.1%

Zenapax® (anti-IL2Ra) humanized IgG1 8%

Campath® (anti-CD52) humanized IgG1 < 2%

Avastin® (anti-VEGF) humanized IgG1 None detected

Humira® (anti-TNF) human IgG1 (phage) > 5%

抗体医薬を投与されたヒトにおける抗体出現頻度

(47)

本日の話題

z z

抗体医薬の時代

z z

バイオテクノロジー応用医薬品の品

質･安全性評価の基本原則

z z

抗体医薬の品質管理

z z

抗体医薬の安全性評価

z z

新しいタイプの抗体医薬

(48)

新しいタイプの抗体分子

(49)

pIII scFv-pIII

Filamentous phage

Antibody GenesProtein III gene

ファージディスプレイ法によるヒト抗体の選別ファージディスプレイ法によるヒト抗体の選別 Immobilized antigen Unbouded phage Amplification E. coli

Phage Antibody Library

Cloning

Infection

Binding VH& VLcDNA

Construction of Expression vector Recombinant scFv Production by

Bacteria expression system OR

Mammalian cell expression system

Recombinant scFv Preparation of DNA

(50)

ヒト抗体産生マウス

ヒト抗体産生マウス _(Humouse)_(Humouse)によるヒト抗体の作成によるヒト抗体の作成

Reconstitute immunodeficient mice with a human immune system

Mouse Heavy-chain DNA Mouse Light-chain DNA

Immunoglobulin gene knock-out

x x

Human Heavy-chain DNA Human Light-chain DNA

Human immunoglobulin gene transfer

Mouse IgG

No IgG production

(51)

(From D & MD Reports, 2001)

抗体医薬の作用機構

(52)

アゴニスト抗体

z

ホルモンや細胞性因子のような生物活性物質

の代替となるような抗体

(

₍

anti

-

TROP, anti

-

-EPOR, anti

EPOR, anti

-

GHR, anti

-

G

-

CSFR

, etc.)

z

アポトーシスを誘因する抗体

(

₍

anti

-

FAS, anti

-

-TRAILR, anti

TRAILR, anti

-

HLA, anti

-

CD20

, etc.)

z

タンパク質

-

_-

タンパク質相互作用を引き起こす

ような抗体

(53)

2007 2007年年1010月月2626日日抗体医薬製造技術基礎講習会抗体医薬製造技術基礎講習会

TGN1412

の教訓

新しいタイプの抗体医薬の安全性評価

(54)

Resting APC APCが活性化され，B7が発現する T細胞は活性化されない B7/CD28からのシグナル（補助シグナル） T細胞活性化 T細胞にCTLA4発現 CTLA4がB7に結合 T細胞の不活性化山口照英，石井明子谷本学校毒性質問箱 vol10 (2007) （印刷中） CD28 CD28：： TT細胞活性化に必要な補助シグナルを送る分子細胞活性化に必要な補助シグナルを送る分子 CD28 CD28 CD28 T cell receptor T cell receptor T cell receptor MHC MHC B7 Naïve T cell T cell T cell IL-2 休止期APC 活性化APC 活性化APC 反応なし T細胞の増幅，分化，生存 Down-regulation 不活性化 IL-2 × B7 CTLA4 MHC

(55)

抗CD28アゴニスト抗体の結合 CD28のC末端部分の構造変化 proline-richドメインがlckなどの SH3ドメインと相互作用チロシンリン酸化 PI3K, GRB2, ITK等が結合

TGN1412

による

CD28

活性化機構

山口照英，石井明子谷本学校毒性質問箱 vol10 (2007)（印刷中） T細胞活性化シグナル図2 CD28 B7 アゴニスト抗体 relaxed parallel Piston movement SH3 interaction PI3K GRB-2 ITK Relaxed, conventional Parallel, superagonist

Greater piston movement

P P P

T細胞受容体からのシグナル存在化でT細胞活性化

単独で T細胞活性化

(56)

z z

これらの新しいタイプの抗体医薬をヒトに投与

するにあたっての作用の解析は，

z z適切な適切なin vitro_{in vitro}系の構築，系の構築， z z適切な種の動物を用いた適切な種の動物を用いたin vivo_{in vivo}解析，解析， z z可能な場合は相同タンパク質あるいはトランス可能な場合は相同タンパク質あるいはトランスジェニック動物等の利用ジェニック動物等の利用作用機構の解析，濃度作用相関あるいは用量作作用機構の解析，濃度作用相関あるいは用量作用相関の解析を行うことが必要用相関の解析を行うことが必要

(57)

TGN1412: MABEL dose calculation

Toxicology Pharmacology

50.0mg/kg

NOAEL

16.0mg/kg

-Adjust for anticipated exposure in man (not done)

-adjust for inter-species differences in affinity / potency (not done)

Apply > 10-fold safety factor： 1.6mg/kg Increased to 160-fold: 0.1mg/kg

MABEL

-justify based on pharmacology

-adjust for anticipated exposure in man -include anticipated duration of effect

-adjust for inter-species differences in affinity / potency

In vitro T cell proliferation (0.1μg/ml) murine parent to TGN1412 (5.11A1) = ~0.003mg /kg in man

Initial 10% receptor occupancy ~0.001mg/kg in man

“Maximum Recommended Starting Dose”

-define anticipated safety window based on NOAEL and MABEL -appropriate safety factor based on potential risk

0.001mg/kg

山口照英，石井明子谷本学校毒性質問箱 2007;10: （印刷中）

(58)

治験薬

_GMP

について

_について

z 現行：「治験薬の製造管理及び品質管理基準及び治験薬の製造施設の構造設備基準（治験薬GMP)」（平成9 年3 月31 日付／薬発第480 号） z 安全性・有効性面から治験薬の品質を保証し，不良な治験薬の使用を防止することによって被験者を守ること z 安全性・有効性面からの治験薬の品質の均質性を保証することにより臨床試験の信頼性を確保すること z 治験薬と市販医薬品の安全性および有効性面からの品質の同一性を保証することにより，市販製品の安全性・有効性を確保すること z マイクロドーズ試験等への対応のため，現在改訂作業中

(59)

現行治験薬

_GMP

の主な内容

z z 製造施設の構造設備の基準製造施設の構造設備の基準 z z 交叉汚染の防止交叉汚染の防止 z z 適切な採光，照明，換気，および原料・材料・中間製品および最終製適切な採光，照明，換気，および原料・材料・中間製品および最終製品の保管設備・施設の設置品の保管設備・施設の設置 z z 各種製造工程に要求される適切な構造設備の設置（無菌化，滅菌な各種製造工程に要求される適切な構造設備の設置（無菌化，滅菌などに関連する設備は特に厳しい）どに関連する設備は特に厳しい） z z 製造および品質管理の基準製造および品質管理の基準 z z 人事組織：製造管理と品質管理は独立，それぞれの管理部門に責人事組織：製造管理と品質管理は独立，それぞれの管理部門に責任者をおく任者をおく z z 製造管理：治験薬製品標準書，治験薬製造管理基準書等の作成，製造管理：治験薬製品標準書，治験薬製造管理基準書等の作成，それに従い製造し，記録するそれに従い製造し，記録する z z 品質管理：品質管理基準書等（検体の採取方法，試験検査結果の判品質管理：品質管理基準書等（検体の採取方法，試験検査結果の判定方法等）の作成，それに従い管理，記録する定方法等）の作成，それに従い管理，記録する z z 外部試験検査機関とのとりきめ等外部試験検査機関とのとりきめ等 z z その他（バリデーション，苦情処理，回収処理，委託製造等）その他（バリデーション，苦情処理，回収処理，委託製造等）

(60)

改訂治験薬

_GMP

案の主な内容

z z 製造施設の構造設備の基準製造施設の構造設備の基準 z z 「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理に関する基準」及び「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理に関する基準」及び「薬局等構造設備規則」を参考に，科学的観点から適切に対応「薬局等構造設備規則」を参考に，科学的観点から適切に対応 z z 開発段階の特殊な状況下において使用されるものについては，必ずし開発段階の特殊な状況下において使用されるものについては，必ずしも上記要件を求めるものではなく，それらの機能が効果的に発揮され，も上記要件を求めるものではなく，それらの機能が効果的に発揮され，当該治験薬の品質が適切に確保されていることをベリフィケーション等当該治験薬の品質が適切に確保されていることをベリフィケーション等により保証により保証 z z 製造および品質管理の基準製造および品質管理の基準 z z 組織：施設ごとに独立した治験薬製造部門（治験薬の製造管理に係わ組織：施設ごとに独立した治験薬製造部門（治験薬の製造管理に係わる部門）と治験薬品質部門（品質管理に係わる部門）をおき，独立性のる部門）と治験薬品質部門（品質管理に係わる部門）をおき，独立性のある品質部門を軸とした管理体制を構築ある品質部門を軸とした管理体制を構築 z z 製造管理：治験薬の製造指示を示した文書の作成，それに従い製造し，製造管理：治験薬の製造指示を示した文書の作成，それに従い製造し，ロットごとに記録し，保管ロットごとに記録し，保管 z z 品質管理：品質管理の手順書等（検体の採取方法，試験検査結果の判品質管理：品質管理の手順書等（検体の採取方法，試験検査結果の判定方法等）を作成，それに従い管理し，記録，保管．出荷の可否の決定定方法等）を作成，それに従い管理し，記録，保管．出荷の可否の決定 z z 外部試験検査機関とのとりきめ等外部試験検査機関とのとりきめ等 z z その他（バリデーションその他（バリデーション/_/ベリフィケーション，変更管理，逸脱管ベリフィケーション，変更管理，逸脱管理，品質不良等の処理，回収処理，自己点検，教育訓練，委理，品質不良等の処理，回収処理，自己点検，教育訓練，委託製造等）託製造等）

(61)

ご静聴有り難うございます

_!!

･我が国における医薬品承認申請に関する問い合わせ先：我が国における医薬品承認申請に関する問い合わせ先：医薬品医療機器総合機構（医薬品医療機器総合機構（http://http://www.pmda.go.jpwww.pmda.go.jp)) ･バイオロジクスフォーラム･バイオロジクスフォーラム (

(http://www.nihs.go.jp/dbcb/Biologics_forum/bioforumhttp://www.nihs.go.jp/dbcb/Biologics_forum/bioforum--top.htmltop.html)) ･