of antibody: Sugar residue is a target for enhancing ADCC of IgG
品質 品質 : : 目的物質関連物質 目的物質関連物質
z z 一部の構造が変化した抗体分子について， 一部の構造が変化した抗体分子について，
抗原との反応性，毒性に関して目的物質と差 抗原との反応性，毒性に関して目的物質と差
がない場合でも，抗体機能，
がない場合でも，抗体機能， ADME ADME ，抗体 ，抗体
（ （ HAMA， HAMA ， HAHA HAHA ）産生等に違いが生じる可 ）産生等に違いが生じる可 能性があることから，
能性があることから， これら関連物質 これら関連物質 に関す に関す る規格の設定を検討すべき
る規格の設定を検討すべき
z z 構造変化の原因として 構造変化の原因として 製造工程に由来する 製造工程に由来する プロテアーゼ等の可能性がある場合，原材 プロテアーゼ等の可能性がある場合，原材
料品質管理の必要性を検討
料品質管理の必要性を検討
品質 品質 : : 凝集体 凝集体
z z 抗体医薬製剤は通常のバイオ医薬品より高 抗体医薬製剤は通常のバイオ医薬品より高 濃度のタンパク質溶液であることが多い
濃度のタンパク質溶液であることが多い
z z 凝集体が生成しやすく，ヒトでアレルギー反 凝集体が生成しやすく，ヒトでアレルギー反 応を生じる可能性がある
応を生じる可能性がある
z z インラインフィルター使用の検討 インラインフィルター使用の検討
z z 必要に応じて，不溶性異物等の試験を規格に設 必要に応じて，不溶性異物等の試験を規格に設
定すべき 定すべき
品質： 品質： ウシ由来原材料 ウシ由来原材料
z z 使用が認められていない原産国由来 使用が認められていない原産国由来 のウシ由来原材料を使用
のウシ由来原材料を使用
→ → 認められている原産国への切り替えが大 認められている原産国への切り替えが大 原則 原則
→ → 切り替えまで添付文書で情報提供及び 切り替えまで添付文書で情報提供及び
同意取得 同意取得
本日の話題 本日の話題
z z 抗体医薬の時代 抗体医薬の時代
z z バイオテクノロジー応用医薬品の品 バイオテクノロジー応用医薬品の品 質･安全性評価の基本原則
質･安全性評価の基本原則
z z 抗体医薬の品質管理 抗体医薬の品質管理
z z 抗体医薬の安全性評価 抗体医薬の安全性評価
z z 新しいタイプの抗体医薬 新しいタイプの抗体医薬
医薬品の臨床試験のための 医薬品の臨床試験のための 非臨床安全性試験の実施時期 非臨床安全性試験の実施時期
z
医薬品の臨床試験のための非臨床安全性試験の実施時期についてのガイドラ インについて
z
（医薬審第 1019 号，平成１０年１１月１３日）
z
医薬品の臨床試験のための非臨床安全性試験の実施時期についてのガイドラ インの改正について
z
（医 薬 審 第1831号，平成１２年１２月２７日）
内容
z
安全性薬理試験
z
トキシコキネティクス及び薬物動態試験
z
単回投与毒性試験
z
反復投与毒性試験
z
局所刺激性試験
z
遺伝毒性試験
z
がん原性試験
z
生殖発生毒性試験
z
その他の試験
z
小児における臨床試験
非臨床評価における
非臨床評価における タンパク質性 タンパク質性 バイオ バイオ 医薬品の特徴（化学薬品との比較）
医薬品の特徴（化学薬品との比較）
zz 物質として天然のタンパク質に限りなく近い物質として天然のタンパク質に限りなく近い
→→ ほとんどの場合，目的タンパク質のほとんどの場合，目的タンパク質の薬理作用薬理作用，作用メカニズム，作用メカニズムはは開開 発初期から
発初期から予測可能予測可能 ；； ただし，医薬品として投与した場合，生理的濃ただし，医薬品として投与した場合，生理的濃 度以上の暴露となったり，生理的条件下では存在しない部位に分布す 度以上の暴露となったり，生理的条件下では存在しない部位に分布す る可能性あり
る可能性あり
zz 作用に種差作用に種差 →→ 通常のげっ歯類動物を利用した安全性試験に限界通常のげっ歯類動物を利用した安全性試験に限界
（→（→ トランスジェニック動物，相同タンパク質の活用を推奨トランスジェニック動物，相同タンパク質の活用を推奨））
zz 中和抗体の生成中和抗体の生成 →→ 試験の結果の解釈が困難なことがある試験の結果の解釈が困難なことがある
zz 発ガン性試験発ガン性試験 →→ 直接に発ガン性を有する可能性は極めて低い直接に発ガン性を有する可能性は極めて低い
zz 生殖毒性試験生殖毒性試験 →→ 適切な動物種がなかなかない適切な動物種がなかなかない
zz 遺伝毒性試験遺伝毒性試験 →→ 通常の変異原性試験は意味をなさないことが多い通常の変異原性試験は意味をなさないことが多い
zz 抗原性試験抗原性試験 →→ 非臨床試験はヒトでの予測性は極めて低い非臨床試験はヒトでの予測性は極めて低い
zz 薬物動態試験薬物動態試験 →→
PK PK
試験は方法論的に限界があることが試験は方法論的に限界があることがある；代謝ある；代謝 物はアミノ酸物はアミノ酸
抗体医薬の免疫原性 抗体医薬の免疫原性
z z 臨床試験では，経時的に抗 臨床試験では，経時的に抗 mAb mAb 抗体（ 抗体（ HACA， HACA ， HAHA HAHA ）を評価 ）を評価
z z 反復投与される場合には，投与前に 反復投与される場合には，投与前に 抗体価を 抗体価を 確認 確認
z z 抗体のどの部分に対する抗 抗体のどの部分に対する抗 mAb mAb 抗体か 抗体か
z z 抗 抗 mAb mAb 抗体が抗体の検出試験を阻害する可能性 抗体が抗体の検出試験を阻害する可能性 に留意 に留意
z z 抗体製剤に対する抗体（ 抗体製剤に対する抗体（ HACA HACA ， ， HAHA）出現率や HAHA ）出現率や 抗体が安全性に及ぼす影響には，ばらつきがある 抗体が安全性に及ぼす影響には，ばらつきがある
ことに留意
ことに留意
Antibody drug Antibody type incidence Oncoscint® (anti-TAG) murine IgG1 55%
OKT®3 (anti-CD3) murine IgG2a ~80%
Rituxan® (anti-CD20) chimeric IgG1 < 1%
Simulect® (anti-IL2Ra) chimeric IgG1 < 2%
ReoPro® (anti-GPIIb/IIIa) chimeric IgG1 Fab 7-19%
Remicade® (anti-TNF) chimeric IgG1 10-57%
Erbitux® (anti-EGFR) chimeric IgG1 5%
Synagis® (anti-RSV) humanized IgG1 < 1%
Herceptin® (anti-HER2) humanized IgG1 0.1%
Zenapax® (anti-IL2Ra) humanized IgG1 8%
Campath® (anti-CD52) humanized IgG1 < 2%
Avastin® (anti-VEGF) humanized IgG1 None detected Humira® (anti-TNF) human IgG1 (phage) > 5%
抗体医薬を投与されたヒトにおける抗体出現頻度 抗体医薬を投与されたヒトにおける抗体出現頻度
Current Pharmaceutical Biotechnology 3, 349-360 (2002)
本日の話題 本日の話題
z z 抗体医薬の時代 抗体医薬の時代
z z バイオテクノロジー応用医薬品の品 バイオテクノロジー応用医薬品の品 質･安全性評価の基本原則
質･安全性評価の基本原則
z z 抗体医薬の品質管理 抗体医薬の品質管理
z z 抗体医薬の安全性評価 抗体医薬の安全性評価
z z 新しいタイプの抗体医薬 新しいタイプの抗体医薬
新しいタイプの抗体分子
新しいタイプの抗体分子
pIII scFv-pIII
Filamentous phage
Antibody GenesProtein III gene
ファージディスプレイ法によるヒト抗体の選別 ファージディスプレイ法によるヒト抗体の選別
Immobilized antigen
Unbouded phage
Amplification
E. coli Phage Antibody Library
Cloning
Infection
Binding VH& VLcDNA
Construction of Expression vector Recombinant scFv Production by
Bacteria expression system OR
Mammalian cell expression system
Recombinant scFv Preparation of DNA
ヒト抗体産生マウス
ヒト抗体産生マウス (Humouse) (Humouse) によるヒト抗体の作成 によるヒト抗体の作成
Reconstitute immunodeficient mice with a human immune system
Mouse Heavy-chain DNA
Mouse Light-chain DNA
Immunoglobulin gene knock-out
Mouse Heavy-chain DNA
Mouse Light-chain DNA
x x
Mouse Heavy-chain DNA
Mouse Light-chain DNA
x x
Human Heavy-chain DNA
Human Light-chain DNA
Human immunoglobulin gene transfer
Mouse IgG
No IgG production
Human IgG
(From D & MD Reports, 2001)
抗体医薬の作用機構
抗体医薬の作用機構
アゴニスト抗体 アゴニスト抗体
z z ホルモンや細胞性因子のような生物活性物質 ホルモンや細胞性因子のような生物活性物質 の代替となるような抗体
の代替となるような抗体 ( ( anti anti - - TROP, anti TROP, anti - -EPOR, anti
EPOR, anti - - GHR, anti GHR, anti - - G G - - CSFR CSFR , etc.) , etc.)
z z アポトーシスを誘因する抗体 アポトーシスを誘因する抗体 ( ( anti anti - - FAS, anti FAS, anti - -TRAILR, anti
TRAILR, anti - - HLA, anti HLA, anti - - CD20 CD20 , etc.) , etc.)
z z タンパク質 タンパク質 - - タンパク質相互作用を引き起こす タンパク質相互作用を引き起こす ような抗体
ような抗体 ( ( Factor VIII Factor VIII ) )
20072007年年10月10月26日26日 抗体医薬製造技術基礎講習会抗体医薬製造技術基礎講習会