20072007年年10月10月26日26日 抗体医薬製造技術基礎講習会抗体医薬製造技術基礎講習会
Resting APC
APCが活性化され，B7が発現する
T細胞は活性化されない
B7/CD28からのシグナル（補助シグナル）
T細胞活性化
T細胞にCTLA4発現
CTLA4がB7に結合
T細胞の不活性化
山口照英，石井明子 谷本学校毒性質問箱 vol10 (2007) （印刷中）
CD28 CD28 ： ： T T 細胞活性化に必要な補助シグナルを送る分子 細胞活性化に必要な補助シグナルを送る分子
CD28
CD28
CD28 T cell receptor
T cell receptor
T cell receptor MHC MHC B7
Naïve T cell
T cell T cell IL-2 休止期APC
活性化APC
活性化APC
反応なし
T細胞の増幅，分化，生存
Down-regulation 不活性化
×
IL-2 B7CTLA4 MHC
抗CD28アゴニスト抗体の結合
CD28のC末端部分の構造変化
proline-richドメインがlckなどの SH3ドメインと相互作用
チロシンリン酸化
PI3K, GRB2, ITK等が結合
TGN1412
TGN1412 による による CD28 CD28 活性化機構 活性化機構
山口照英，石井明子 谷本学校毒性質問箱 vol10 (2007)（印刷中）
T細胞活性化シグナル 図2
CD28
B7
アゴニスト抗体
relaxed parallel
Piston movement
SH3 interaction
PI3K GRB-2 ITK
Relaxed, conventional
Parallel, superagonist
Greater piston movement
P P P
T細胞受容体からのシグナル 存在化でT細胞活性化
単独で T細胞活性化
z z これらの新しいタイプの抗体医薬をヒトに投与 これらの新しいタイプの抗体医薬をヒトに投与 するにあたっての作用の解析は，
するにあたっての作用の解析は，
z z 適切な 適切な in vitro in vitro 系の構築， 系の構築，
z z 適切な種の動物を用いた 適切な種の動物を用いた in vivo in vivo 解析， 解析，
z z 可能な場合は相同タンパク質あるいはトランス 可能な場合は相同タンパク質あるいはトランス ジェニック動物等の利用
ジェニック動物等の利用
作用機構の解析，濃度作用相関あるいは用量作 作用機構の解析，濃度作用相関あるいは用量作
用相関の解析を行うことが必要
用相関の解析を行うことが必要
TGN1412: MABEL dose calculation TGN1412: MABEL dose calculation
Toxicology Pharmacology
50.0mg/kg NOAEL
16.0mg/kg
-Adjust for anticipated exposure in man (not done)
-adjust for inter-species differences in affinity / potency (not done)
Apply > 10-fold safety factor： 1.6mg/kg Increased to 160-fold: 0.1mg/kg
MABEL
-justify based on pharmacology
-adjust for anticipated exposure in man -include anticipated duration of effect
-adjust for inter-species differences in affinity / potency
In vitro T cell proliferation (0.1μg/ml) murine parent to TGN1412 (5.11A1) = ~0.003mg /kg in man
Initial 10% receptor occupancy ~0.001mg/kg in man
“Maximum Recommended Starting Dose”
-define anticipated safety window based on NOAEL and MABEL -appropriate safety factor based on potential risk
0.001mg/kg
山口照英，石井明子 谷本学校毒性質問箱 2007;10: （印刷中）
HED
治験薬 治験薬 GMP GMP について について
z 現行：「治験薬の製造管理及び品質管理基準及び 治験薬の製造施設の構造設備基準（治験薬 GMP) 」
（平成 9 年 3 月 31 日付／薬発第 480 号）
z 安全性・有効性面から治験薬の品質を保証し，不良な治 験薬の使用を防止することによって被験者を守ること
z 安全性・有効性面からの治験薬の品質の均質性を保証 することにより臨床試験の信頼性を確保すること
z 治験薬と市販医薬品の安全性および有効性面からの品 質の同一性を保証することにより，市販製品の安全性・
有効性を確保すること
z マイクロドーズ試験等への対応のため，現在改訂作
業中
現行治験薬
現行治験薬 GMP GMP の主な内容 の主な内容
z z 製造施設の構造設備の基準 製造施設の構造設備の基準
zz 交叉汚染の防止交叉汚染の防止
zz 適切な採光，照明，換気，および原料・材料・中間製品および最終製適切な採光，照明，換気，および原料・材料・中間製品および最終製 品の保管設備・施設の設置
品の保管設備・施設の設置
zz 各種製造工程に要求される適切な構造設備の設置（無菌化，滅菌な各種製造工程に要求される適切な構造設備の設置（無菌化，滅菌な どに関連する設備は特に厳しい）
どに関連する設備は特に厳しい）
z z 製造および品質管理の基準 製造および品質管理の基準
zz 人事組織：製造管理と品質管理は独立，それぞれの管理部門に責人事組織：製造管理と品質管理は独立，それぞれの管理部門に責 任者をおく
任者をおく
zz 製造管理：治験薬製品標準書，治験薬製造管理基準書等の作成，製造管理：治験薬製品標準書，治験薬製造管理基準書等の作成，
それに従い製造し，記録する それに従い製造し，記録する
zz 品質管理：品質管理基準書等（検体の採取方法，試験検査結果の判品質管理：品質管理基準書等（検体の採取方法，試験検査結果の判 定方法等）の作成，それに従い管理，記録する
定方法等）の作成，それに従い管理，記録する
z z 外部試験検査機関とのとりきめ等 外部試験検査機関とのとりきめ等
z z その他（バリデーション，苦情処理，回収処理，委託製造等） その他（バリデーション，苦情処理，回収処理，委託製造等）
改訂治験薬
改訂治験薬 GMP GMP 案の主な内容 案の主な内容
z z 製造施設の構造設備の基準 製造施設の構造設備の基準
z
z 「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理に関する基準」及び「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理に関する基準」及び
「薬局等構造設備規則」を参考に，科学的観点から適切に対応
「薬局等構造設備規則」を参考に，科学的観点から適切に対応
zz 開発段階の特殊な状況下において使用されるものについては，必ずし開発段階の特殊な状況下において使用されるものについては，必ずし も上記要件を求めるものではなく，それらの機能が効果的に発揮され，
も上記要件を求めるものではなく，それらの機能が効果的に発揮され，
当該治験薬の品質が適切に確保されていることをベリフィケーション等 当該治験薬の品質が適切に確保されていることをベリフィケーション等 により保証
により保証
z z 製造および品質管理の基準 製造および品質管理の基準
zz 組織：施設ごとに独立した治験薬製造部門（治験薬の製造管理に係わ組織：施設ごとに独立した治験薬製造部門（治験薬の製造管理に係わ る部門）と治験薬品質部門（品質管理に係わる部門）をおき，独立性の る部門）と治験薬品質部門（品質管理に係わる部門）をおき，独立性の ある品質部門を軸とした管理体制を構築
ある品質部門を軸とした管理体制を構築
zz 製造管理：治験薬の製造指示を示した文書の作成，それに従い製造し，製造管理：治験薬の製造指示を示した文書の作成，それに従い製造し，
ロットごとに記録し，保管 ロットごとに記録し，保管
zz 品質管理：品質管理の手順書等（検体の採取方法，試験検査結果の判品質管理：品質管理の手順書等（検体の採取方法，試験検査結果の判 定方法等）を作成，それに従い管理し，記録，保管．出荷の可否の決定 定方法等）を作成，それに従い管理し，記録，保管．出荷の可否の決定