実験的研究 性 関す 乳 剤 安 臨床的

1 0 3 8 金 沢大 学 十 全 医学 会椎 誌 第91巻 第6号 ¹0こ主8 ^‑1 ()54 (19 8 2)

P e rflu o r o ch e mi c als 乳剤 ^の 安全性 ^に関 す^る 臨床 的 な ら び に実 験 的研 究

金沢 大学 医 学 部 麻 酔 学 教室 ( 主任^: 村上 誠 ^一 教 授)

相 沢 芳 樹

(昭和^{5 7}年^{1 2}月8 日受付)

本 研 究は, 代用血 液と し て期待さ れ ている Flu o s ol ^‑ D A ⑧( 以下F D A と略) の安 全性を評 価 する た めに行わ れ た. す な わ ち, 2 2名の臨床 例^で, F D A の循 環 系, 肝^･腎 機 能に お よ ぼ す影 響と生体 内で の代謝

に対す る安 定 性が検 討さ れ た. ま た, F D A の網 内 系^にお け る貧 食 能^にお よ ぼす影 響と網 内 系組 織^にお よ ぼ す形 態学 的変 化が ラット で検討さ れ た. 臨床 例^にお け る F D A 5 0 0 ml の投与で は, 以下の結 果が得ら れ た.

まず, F I) A 投与中は血 圧お よ び脈 拍^は安 定^{し て お り}, 異 常 心 電 図も認め ら れ な かった^. 尿 量は F D A 投 与 後 顕 著に増 加し, F D A に は利 尿 作 用がある^こと が 示唆さ れ た^. 血 清 総 蛋 白 量, Z T T, T T T は, F D A 投 与 後 有 意な変 化を 示 し た. し か し, これ ら の変 化は周術 期の経口摂 取 制 限^によ る も の と考え ら れ た. G O T と G P T は, F D A 投与 後 ^一 過 性^の変 動を示し た. これ ら の原 因は明 確^に説 明す る^こと が で き な かった^. ア リ カ リフ オ ス フ ァタ ^ー ゼ活 性は, 有 意に低 下し た^. し か し, この所 見は臨 床 的^に意義^のあ る も の で は な かっ

た. B U N , 血 清尿 酸値, 血 清ク^レア チ^{ニ ン}値, 尿 比 亀 1 日尿 量お よ び血 清電 解 質は, 正常 範 囲 内^にと ど まって^いた. 血 衆 中 無機フ ッ素 濃 度は, F D A 投与1 日後^には^, 対 照 値の 1^.4倍に増 加し た^. し か し, この 浪度題腎 障害を惹起す る濃度^{を は る か に}下 回る も の で あ^った. F D A 投 与 後は,尿 中フ ッ素 排 泄 量も ま た増 加した. 尿 中に排 泄さ れ た総フ ッ素 量か ら, 生 体 内で代 謝さ れ た F D A は 0.0 02 5 % 以 下と算 定さ れ た. こ の結 果は, F D A が生 体 内で の代 謝に対し て安 定である^こと を 示 す も の であっ た^.2 0 ml/kg 以上 の F D A の

投与は, ラット の網 内系 貧 食 能を抑 制し た. 肝の網 内系 組 織の形 態 学 的 変化の程度は, F D A の投 与 量に比 例して^いた. しか し, 形 態 学 的 変 化に も か か わ らず, 抑 制^{さ れ た}貧 食 能は 1 週 間 以 内^に正常^に復し た^. 以 上に よ り, F D A は副作 用 をき たす^こと な く安 全に投与で き, ま た, 生 体 内の代 謝^に対し て も安 定で あ る^こ と が明ら か に さ れ た.F D A の安全 投 与 量は網 内 系機 能に お よ ぼ す影 響を考慮し て,2 0 ml/kg 以下と考え ら れ た.

Ⅹey ^{w o r}ds Artificial b lo od

, Pe rflu oro ch emi c als, L iv e r fu n ction

, R e n al fu n ctio n, R etic ulo e ndothelial fu n ctio n .

多量の出血に は輸 血が極め て有 効な治 療 対 策である こと は^いうま で も ない. 現在で は, 血 液 銀 行^の普 及と 交通 機 関の発達に よ り, 血 液は比 較 的入手し易^い. し か し, 保 存血^には貯 蔵 量の制 限, 血 液 型の適 否, 使用 可能 期 間^の枠な どの問題がある た め^に, 時と し て血 液 が不 足し た り緊急 時に間^に合わ な かった り す る^こと が ある. ま た, 現 時点^では, 輸 血に よ る合併 症の全貌^が 明ら か に さ れ ていな^{い こ}と もあっ て, これ を完 全に防

止す る^こと が で きず, ア^レルギ^ー 反 応, 輸血後 肝炎な ど が発 生す る危 険を伴っている^{. こ}れ^に加え て, 信仰 上の理由 (^エ ホ^バの証 人) か ら, 輸 血を拒 否す る患者 もいる. このこと を考 慮し た場 合, 工業 的^に大量 生産 す ること が で き る合 成 薬物で, 何 時^でも誰に でも投与 可能な 人 工血 液の開 発が強く望ま れ て^いる.

血 液は数 多く の因子 を含ん で お り, そ の機 能は多様 である が, 血 液の果し ている最も 重要な機 能は酸 素お

C l in ic al a nd E xp^{e r}im e ntal Ev alu atio n s of Pe rfl_{u o r o c}he m i_{c a}ls e m ulsio n. Y o sh iki A i^･

Z a W a, D ep^{a r}tm e nt of A n e sthe siolog y(^{D ir e cto r : Pr of. S. M u r aka m i})^{, Scho ol of M edicin e,} K a n a z a w a U niv e r si_{t y}.

Pe rflu o r o chemi c als 乳 剤^の安 全性^に関す る研 究

よび^二酸 化 炭 素^の運 搬 能と^{い っ} て よ^いで あ ろ う. 広 義

の人工血液^の中^には, デ キ^スト ラ^ンや^ハイ ドロキシエ

チ^{ル ス}タ ^ー チのよ う な血 祭 増 量剤^も含ま れ る. これ ら は比較 的長 時 間血管 内^に滞 留し, 循 環 血 祭 畳を増 大さ せ る と と も^に, 血液の粘 度を低下さ せ て末 梢 循 環を改 善す る^こと^によ り間 接 的^に組 織^への酸 素 供 給を改 善す る. し^かし, そ れ自 体^には酸 素 運 搬能が ほ と ん ど な^い の で, 大 量 出血^に際し ての救命 効 果^には限界が あ る.

酸 素運 搬 能を有す る 人 工 血液と し て最 初に研 究さ れ た の は, ヘモグ^ロ ビンそ れ自 身, ヘモグロ ビン に類 似 し た合成 物 質,

ヘモグ^ロ ビンを^マイ ク^ロカ プセ ル化し

た も^のな ど で あ^った が, いずれ も実用化に は 至 ら な か

った. し か し,1 9 6 6年C la rk ら¹⁾が, 酸 素 易 溶 物 質^であ る液 状の過フ ッ素 化 合 物 (Pe rau o r o chemi c al, 以 下 P F C と略) の原 液の中^にマウスを浸し て も, マ ウスが 長時 間生 存し得ること を認め て 以来, P F C が人工血 液

Table l^. Co mpo sitio n of F lu o s ol‑^{D A⑧2 0%}

pe rflu o r ode c alin pe rflu o r otripr op yla min e

Plu r o nic F^･6 8 yol k _pho spholi_pids glyc e r oI

NaCI K C I CaC 12

M gC12

g l^{u c o s e}

hydr o xyethylsta r ch

1 4^.O ^w/ V % 6^.O ^w/ V % 2.7 w/ ^V % 0.4 ^w/ ^V % 0^.8 w/^V % 0^.6 0 0 ^w/V % 0.034 w/^V % 0.0 28 ^w/^V % 0^.21 0 w/^v% 0^.1 8 0 ^w/v% 3.O w/V%

F ､

F /

‑

C

/

持

^÷

Pe rflu o r ode c alin

1 0 3 9

の素 材と し て注 目さ れ る よ う^になった. これに引き続 く, C la rk ら¹⁾,S lo vite rら²⁾, Geye r ら³⁾の先駆 的な研 究以 来,P F C を乳 化し た製 剤の 人 工血液と し て の有 効 性な ら びに安 全 性^{に つ い}て多く の報 告^{小1 0)}が寄せ ら れ て お り,現 在で は か な り の臨床 治 験^{川‑1 3)}も重ね ら れ て^い る^.

さ て, 日常よ く使 用さ れ て^いる^{ハ ロ} タン, メ ト キ^シ フ ルレン, エ ン フ レ ンな ど の揮 発性 吸入麻酔 薬は, フ ッ素 化合 物の ^→ 種である が, これ ら は生 体 内で代 謝を う け分解 産 物と し て^かな り の畳の無機フ ッ素を遊 離す ること が知ら れ て^いる^{1 4ト1 8)}そ し て, 血凍 中^の無 機^{フ ッ} 素 濃 度と特 異 的な腎障 害と の間に関 連性のある^こと も

周知^の事実である^{1 8)}.

一 方, 動物 実 験で は, P F C 乳 剤 は体 内で代 謝さ れ ないと報 告^{1 7)}さ れ ているが, ヒトにお け る代 謝の実態は未だ検 討さ れ て^いな^い. も し, P F C 乳 剤がと卜生体 内で代謝さ れ る も の な らば, 遊 離さ れ る無機^フッ素の畳によって は, そ れ に よ る腎機 能 障害 が問題と な ろう. ま た,血 中に投 与さ れ た P F C 粒 子は,

一 旦網 内系^に捕捉, 蓄積さ れ た の ち, 比較 的ゆっく り 排 泄さ れ ること か ら,

一種の異 物である P F C 粒子 が網 内 系機能を抑制す る可 能性も考え られ る.

今 回, 著 者は 2 種 類の P F C(^{パ ー フ ル}オ^ロ デカ リ^ン と^{パ ー} フ ルオ^ロ ト リ プ^ロ ピ ラ ミン) ( 図1) の混 合 乳 剤

であ る Flu o s ol^‑ D A ⑧2 0% ( 以 下F D A と略) ( 表1) の安全 性, と く^に肝^･ 腎 機 能^およ び網 内系機 能に お よ ぼ す影 響^について検 索を行ない_, 以下の知 見を得た^.

対 象お よ び方法

Ⅰ. 臨 床 的検 索

A S A (Am e ric a n So ciet y ^of An e sthe siologist) 分 類1 な^いし 2 で, 肝 ^･腎機 能^に異 常^を認め な^い手 術症 例2 2例を研 究 対 象と し た^. F D A の使用^に際し て は, あ ら か じ め患 者^の承 諾を得た.

F7 C

＼^{/ C3F7}

主

Pe rflu o r otripr op ylami n e

F ig^.1. C he mic al Str u ctu r e s ofpe r触o r o chemi c alsin F lu o s ol^‑ D A ⑧･Both of pe I罰u o r o che mic als c o ntain ala rge a m o u nt of 且u o rin ein their m ole c ule s.

1 0 4 0

前 投 薬^には,麻 酔 導入⁴5分 前^に硫 酸ア ト^{ロ ー}ピン0･5

m g と塩 酸^ハイ ド^ロ キシジ^ン1 m g/kg を筋 注し た･ 麻

酔 導 入^には, ド^ロペリ ^ー ド^{ー ル}, ク^エン酸^{フ ェン}タ^ニ

ー ルお よ び サ イ オ^{ペ ン}タ^{ー ル}を用^い, 気 管 内挿 管の際

には塩 化サ クシ^{ニ ー} ルコ リ^ンを使 用し た. 手術 中は,

酸 素2 1/mh と笑 気4 1/min で麻 酔を維持し,適 宜ク

エ ン酸^{フェ ン}タ^{ニ ー} ルを追 加 投 与し た^. ま た, 必 要が あ れば臭 化^{パ ンクロ ニ ウムで}筋 弛 緩を得た. こ の間,

フ ッ素を含む麻^{酔 薬は 一切 使 用し な かった.}

出 血量が ほ^ゞ30 0 ml を^こえ た時 点で,F D A の投 与を 開始し, 全量5 0 0ml を 30 ^〜6 0分 間か け て投 与し た^. F D A の本 格 的な投 与に先 立ち,1 mlの試 験 投 与を行な い

,異 常な血圧 下 降が おこら ない こと を確 認した^.F D A 5 0 0^ml の投与 後で も な お循環 血 液 量が不 足し て^いる と 考え ら れ る症例に は, 全 血輸 血も行った^. 22 症 例の年 乳 性, 出血 乱 輸 液 量お よび輸 血 量を表2 に示 す^.

1 ^. F D A の循環 系におよ ぼ す影 響

血 圧, 脈 拍 数は 5 分毎^に計測し記 録し た. ま た, ^JL^､ 電 図を持続 的^に監 視し, 時 間 尿量も測 定し た^.

沢

2 ^. F D A の肝 機 能^にお よ ぼ す影 響

肝 機 能の指 標と し て, 血 清 総 蛋白 量､ Z T T, T T T,

ア^ルカ リフ ォ ス フ ァタ^ー ゼ( 以 下A l‑ ^{P)と略), G O T}

お よびG P T を測 定し た. これ ら の測 定は, F D A 投 与 前日, 投 与3 日後お よ び 7 日 後^に実施し た. な お, 測 定^には自 動 分 析 機 (日本 電子製ク リ ナ ラ イ ザ^ー JC A‑

M S 24) を使用 し た^.

2 ^. F D A ^の肝 機 能に お よ ぽ す影 響

肝 機 能の指標と し て は, 血 清 電解 質(Na⁺,K ^十, Cl ,

Ca, 無 機リン), 血 中 尿 素 窒 嵐 尿酸, 血 清^クレア チ^ニ ン_, 尿 比 重お よび1 日尿 量を測 定し た^{. こ}れ ら の測定 は, 肝 機 能 検 査^と同 時 点で行わ れ た. な お, Na⁺, K⁺,

C 卜 は テ ク^{ニ コ ン}製^ヌタット イ オ^ンで測 定し, その他の

検 査 項 目は肝 機 能 検査^に使用 し た自 動 分析 機で測定し た.

諸 測 定 値^{につ い て, F D A} 投 与 前 値と投 与 後 値^を

pair ed 巨 te stで比 較 検 定し,p <0 ^･0 5 を も^って有 意な 変 化と み な し た^.

4 . F D A の血 祭 中 無機^{フ ッ}素 濃 度お よ び尿 中^フッ素

Table 2. C linic alc a s e s ofthe F lu o s ol^‑D A^⑳(F D A) ^{A d mi nistr atio n}

N o. A ge(y^{e a r}) Se x bl^{o o}d lo s s

(ml)

c ry^stalloid

s olutio n (^ml)

blo odtr a n sfu sio n

凶

ロ ^{6 4 F 1 ,1 1 5 2,9 0 0 4 0 0}

2 ⁴2 F 4 0 0 1,1 0 0 0

3 5 0 F 2 05 1.0 0 0 0

4 6 0 F 2 6 0 1,5 0 0 0

5 6 5 F 田 ^{1,7 0 0 0}

6 55 M 57 5 1,30 0 0

7 7 3 M 440 ^1,9 00 0

8 4 7 F 4 0 5 1,3 0 0 6 0 0

9 44 F 1,51 5 3.7 0 0 ¹,00 0

1 0 2 9 F 1,7 75 3,3 0 0 ^1,0 00

田 ^{6 0 M 7 7 5 1 ,7 0 0 4 00}

1 2 2 8 M 910 2,8 0 0 ⁴0 0

四 ^{6 6 F 1,8 6 0 2,8 00 1,0 00}

1 4 5 6 F 2,0 4 0 3,0 0 0 ¹,40 0

田 ^{5 3 F 1,13 0 3,40 0 8 0 0}

1 6 9 M 23 5 1,6 0 0 ⁰

1 7 4 4 F 1,6 9 0 ¹,5 0 0 1,4 0 0

1 8 64 F 1,9 7 0 1.5 0 0 1.40 0

1 9 55 F 2.3 1 5 3,50 0 1^,0 0⁰

2 0 65 F 2,9 1 5 4,00 0 2 ,4 0 0

21 6 5 F 2 0 0 ¹,5 0 0 0

22 7 3 M 80 5 3,2 0 0 0

m e a n 1,07 6 2,3 2 7 6 0 0

±S^.D^{. ±}81 3 ^±9 5 4 ^±61 2

Fiv ehu ndr eds millilite r s of F D A w a s gi v e n to all clinic alc a s e s･

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