抗「ヒスタミン」剤の実験的研究
第3篇
「ヒスタミン」中毒家兎血塵に封ずる 抗「ヒスタミン」剤の作用について
金沢大学医学部小見科学教室（主任泉教授）
、白 藤 正 則
万∫α8απ0幅8んかαん？漉
（昭和30年8月2日受附）
本研究は昭和24年度丈部省科学研究費の補助に零る．
第1章緒 疫痢症朕が腸管内細菌の感染を基調としこれ が産生する「ヒスタミン」（以下「ヒ」と略す）
により惹起されることは多年研究の先輩の成績 よりして明らかなるものと信ずる．而して疫痢 の主要二月犬は循環器及び呼吸障碍なる事実は
「ヒ」中毒時の主要症歌と軌を一一にするものであ る．故にこれらに対し直接拮抗する薬剤がある
言
ならば疫痢治療の上に非常なる進歩をもたらす ことは勿論というべきである．私はこの意味よ
り最：近欧米殊にアメリカを二心として発達した 抗「ヒ」剤が「ヒ」の循環障碍の一つたる血圧作用 に対し如何なる役割を演ずるかを検討し2，3 の知見を得たので報告する．
第2章 実験材料及び実験動物 「ヒ」は武田製の塩酸「ヒスタミン」を用い一方田辺
製燐酸「ヒスタミン」を使用した．開封後は密閉し
：Exiccatorの中に保存し湿気を受けざるよ5にした．
実験動物は体重2・5k9内外の家兎を選定し健康なるも のを使用した．家兎は夏期には抵抗が弱いので季節に
よる実験誤差を避けるため涼しい季節に実験を行っ
た．
抗「ヒ」剤は田辺製薬のベナドリソ，武田薬品のペソ ザン，日新化学のアネルゲンを使用した。
第3章 実 「ヒ」溶液：
第3章記載の武田製塩酸「ヒ」を翻脈内注入の場合は 0・1％生理的食：塩水溶液となし所要量をとり予め38。C 程度に加温し注入した．
抗「ヒ」剤溶液・
ベナドリン，ペンザソ，アネルデンの10％水溶液或
験 方 酬
いは生理的食塩水溶液を注入前上記の如く38。Cに加 濁使用した．
血圧測定法：
家兎は無麻痺にて実験に供し出来るだけ趨かなる研 究室において行った．無恥醇家兎においては扉の開閉 昔或いは足音によっても興奮し血圧の変動を来たす．
家兎を背位に固定し左側頸動脈を露出し，これに勢 刀にて小切開を加えパラブィンを被覆せる高子製「カ ニューレ」を挿入し且つ8％絢器酸曹淫，生理的食塩
水溶液を充たせるゴム管を介してU字型水銀血圧計に 接続し血圧を観察した。諭して略ζ30分間そのまま静 置し血圧の安定せる後に実験を行った．
第4章 健康家兎血圧は個体により必ずしも一定せず 多くは100〜120mmH『9を示すが低いものでは 80〜100mm Hgの値を示すものがある．第1 図，第2図の如し（血圧は何れも最高血圧を意
血 圧 120
100
80
60
40
20
o
第1図健康家兎血圧
体重 2・220kgε
健康家兎血圧
10 20 3⑪ 40 50 30「 70ワ 80／ 90
味す）下愚呼吸については各個体により，その 数は一定せず，而も僅かの外界の刺戟により変 動し易い．
血 圧 120
1。0
80
60
40
20
G
第2図 健康家兎血圧 体重 2．300kgδ
5 1α 15 2α 25 3α 55 4α 45 SO
第5章 抗「ヒ」剤の血圧作用について
（1）ベナドリン皮下注射による血圧の影響 血圧測定を開始し血圧が一完せる所でベナド リン10mg／kgを大腿皮下に注射すると血圧は 5乃至10分後一過性上昇を来すがその後急速に
正常値に返る．而してこの際二三，興奮を件う ものを見る．：叉或る例においてはべナドリン 10mg／kg皮下注射後5乃至15分にし℃血圧の 一過性下降を来すがその後5〜10分闇にて血圧
第3図体重2・940kgδ
血
一120
100
80
GO
40
20
0
孟
穿
5@ 1α 15 20 25 言α 35 4α 45 5σ 55 6α 65 7σ
【37】
血 圧
120
100
80
60
40
20
0
町 宇 歩
1。孟g ノ 雫
1第4図体重：2．370kg 8
↑
痙
攣 ↑
痙 攣
血 圧 120
100
80
60
40
20
0
0 5 10 15 2α 25 3α 35 4σ 45F 5σ
第5図体重2・040kg♀
套
1蕪
雫
1α 20 さα 4α 50 60 70 80 9α
は元に復する。この時の血圧下降は 10〜30mm Hgを越えることは先ず ない．第3図，第4図の如くである．
呼吸数脈搏に対しては一定の関係を 見出すことは困難である．
（2）アネルゲン皮下注射による血 圧の影響
健康家兎にアネルゲン100mm Hg を皮下注射せるに血圧は僅かに下降 するか或いは血圧に影響は認められ ない．而してベナドリン，ベンザン に認められるが如き興奮，及び癌李 の認められないのは第2篇海瞑実験 の場合とよく似ている．この際の血 圧下降は僅かにして殆んど影響ない といってもよい．第5，6図の如く
である．
（3）ベンザン皮下注射による家兎 血圧の影響
ベンザンを家兎に10mm Hg皮下 注射すると10分〜15分内外にして」血 圧の上昇を来し多きは1001nmHgも
第6図体重2・774kg 3
皿 圧 120
100
80
60
40
20
o
覧↑
軍 蓼 1轟g
ノ ヨ
雫
0 5 10P 15 2α 25 3α 55 40 45 5α 55 6α
上昇することがある．しかし乍ら多くの例にお いては血圧は10〜30mmHgの上昇を見るに過 ぎない．その後急速に血圧は下降し5分内外に てベンザン処置前の血圧値となるか或いはそれ
より梢ζ軽度の下降を示す．第7，8図の如く である．この際血圧の一過性上昇の前に興奮，
痙李を件うものを見ること多し．
第7図体重2．328kg♀
血 圧 200
180
1SO
140
120
100
80
60
40
20
0
；垂
耳 歩
廊
雫
0 57 1α 15 2α 25 30 55 40 45 5σ 55
血 圧 120
10a
80
60
40
20
0
第8図体重2・410kgε
￡垂 垂攣
η躍 雫
0 10 20 3α 40 50 60 70∂
第6章 家兎血圧における「ヒ」と抗「ヒー剤の拮抗について
（1）ベナドリン皮下注射家兎における塩酸
「ヒ」静注時の．血圧作用について
塩酸「ヒ」0．5m9／kgを家兎の静脈内に注射す ると血圧は一過性上昇後急速に下降し早きは3 分後にして死亡し叉生存しても比較的長時間の 血圧の下降を示すことを山田は証明している．
私はこれら実験を追試し山田と略ヒ同様の成績 を得ているが，この詳細は山田論文に護り代表 例のみを対照として記載するに第9図の如し．
次にベナドリン10mglk9を皮下注射後30分
〜40分を経て塩酸「ヒ」0．5m9／kgを静注するに 3分にして血圧は急速に下降し多きは70mln H9の下降，少なき は30mmH9の下降を示す が後急遽に上昇し始め，血圧の最：下降時より概 ね15分より20分にして血圧は健康時に復する．
而してこの場合には癌李や呼吸困難を件うこと がない．即ちベナドリン前処置の家兎において は塩「ヒ」0・5m9／kg静注は血圧の一過1生下降 を示すに過ぎない。第10図の如し
（2）ベナドリン皮下注射家兎における燐酸 「ヒ」の静注時の血圧作用について
燐酸「ヒ」05mg／kg，1．01 ng／kgを静脈内に
血 圧 120
第9図体重2・5k9♀
血 圧 120
100
80
60
40
20
o
↑
峯 ξ
100
80
60
40
20
o
o腰9
馨
0 57 死
恥10図体重2・420kg 3
↑↑
べ騨右顛
嬰
1燈
雫
↑
峯 ξ
o燈
馨 ↑
器
0 5「 1α 15 2α 25 3α 5S 40 45P
【39】
注射し，その血圧作用を検するに第1表の如き 成績を得た．（表の血圧下降及び上昇の欄値は
「ヒ」注入前の血圧（最：大最：小の亭均値）に対す る下降及び上昇の最大値を示したものである．）
燐酸「ヒ」静注により多くは直後血圧は一過性上 昇（18〜22mm Hg）し，この閥呼吸困難は全例 に認められ，その多くの例に痙李が認められ た．：第11図につき説明するに家兎に0．5m／kg
第 1
の燐酸「ヒ」を欝注すると注入と共に血圧の動揺
大となりっっ上昇し注入前UOmm Hgの血圧
が1分後132mm Hgとなる．その後血圧は下 降し4分にして80mm Hgとなる．この血圧下 降に先立ち弱き痙李を認めた．その後血圧は動 揺大なる催上昇の傾向をとるもその照震顧あり 20分にして血，圧は略ぐ元の110に復する．表 家兎
番号 16 18 31 36 45 42
体 重
1く9
2．330 2．4ε0 2．120 2．440 2．170 2．350
性
δ δ δ δ δ δ
燐酸「ヒ」
mg／k9 血圧下降
。，51 0．5【
6．5
1．0 1．0 1．0
22 30 32 28 110 112
血圧上昇 痙 …肇
。 ｝（一）
・！（＋）
20 1（＋）
22 i（＋）
22 P（＋）
18｝（＋）
呼吸困難i
（＋）
（＋）
（＋）
（＋）
（＋）
（＋）
下痢
（一）
（一）
（一）
（一）
（一）
（一）
転 帰
生 生 生 生 死 死
次に第12図の例であるが0．5m9／k9 の燐酸「ヒ」を静注すると血圧は最大最小 の幅梢ζ多くなるも血圧の一過性上昇を 来さずして下降し始め3分後注入前110
の血圧が92mmHgとなる．その後血圧
は次第に上昇し始め2時間にして血圧は 元に返り元気も普通になった例である．0．5m9／kg注入の場合はこの何れかの型 をとる．次に死亡例第13図を示すと燐酸
「ヒ」1．Omg／kgを静注すると．血圧は先の 如く動揺大となりっっ上昇し1分にして 注入前110の血圧が132にも及び呼吸困 難，痙蛮を豪い血圧は直後下降し44mm Hgとなり，その後彊直性蓬享と共に血 圧は再び上昇し124に及ぶが再び急速に 下降し，燐酸「ヒ」静注後7分にして死亡 した．燐酸「ヒ」静注による家兎血圧の 経過は塩酸「ヒ」における場合と同様であ
る．
次にベナドリン10mg／kg皮下注射し 10分〜15分後燐酸「ヒ」を1・19／kg静脈内 に注射するに2分或いは3分にして血圧 は一時下降し70mm Hgとなるが徐々に
血 圧
120
100
80
60
40
20
0 血 圧 120
100
80
60
40
20
0
第n図体重2・440k9♀
↑
罐↑ ↑
ピ痙 ｛玉
温g攣 攣
ノサ 馨
0 5 1α 15 2α 25 30／ 35
第ユ2図体重2．330k9
＿＿＿噌＿＿隔一一一一一一ρ一一一■一．一一一噌
讐 o蓼
0 57 10 15「 2α 12α
血 圧 120
100
80
60
40
20
0
第13図 体重2．170kg♀
血 圧
120
100
80
60
40
20
0
讐
P
1麗
建
↓
0 7 死
τ 奪 ポ
1孟g
ノ ビ
峯
第；14図体重2．585k9
↑
譲 ピ 1麗
窪
↑ 痙 攣
上昇し30分内に燐酸「ヒ」注入前の血圧値に返 る．この三燐酸「ヒ」のみの注射の如きシヨヅク 症状はなく僅かに痙i変を件つたに過ぎない．叉
この際脈騰呼吸にも殆んど変化は認められな い．即ち第14図の如1イ．この例を第13図と比較 するとべナドリンが「ヒ」に強く拮抗することが 明瞭である．第15図においては燐酸「ヒ」1m9／
kgを欝注し血圧下降開始し始めた時ベナドリ ン10mg／kgを皮下注射すると血圧は下降後急 速に上昇し8分後正常血圧に復した1例を図示
した．
（3）アネルゲン皮下注射家兎における塩酸
「ヒ」静注時の血圧作用について
家兎に10mg／kg 4）アネルゲンを皮下注射・し その血圧の態度については先に述べ たが（第6章2）参照）更に10分〜
15分後塩酸「ヒ」0．5mg／kgを静注す るに直後に血圧は一過匪上昇後下心 する．或いは一過性上昇を呈せずし て急速に1分内外で30mm Hg内外 の血圧の下降を示し，その後徐々に 血圧は上昇し始め15分〜30分にして 大体家兎正常血圧値に復する．この 闇塩酸「ヒ」一画に見るが如き痙李及 び呼吸困難等を絆わず，アネルゲン
血
E
120
100
80
60
40
20
0
08 1α152α283α354σ4r 5α5860・は塩酸「ヒ」の血圧下降作用に対し明
：第15図体重2．400k9δ
↑
屡 ピ
彊
婁
↑
≠
歩
1孟g
ノ ビ 雫
0 5 1α 15「 2α 25 30「
らかに拮抗することを知った．第16 図の如くである．
（4） ベンザン皮下注射家兎におけ る塩酸「ヒ」静注時の血圧作用につ いて 馬
家兎に10m9！kgのべンザンを皮 下注射すると家兎血圧の一過性上昇 後正常血圧値に復するか或いは更に 一過性下降後正常血圧値に復する．
このことは第6章（3）に述べた如く である．ベンザン10mg／kg皮下注 射後15分にして塩酸「ヒ」0．5mg／kg を翻注するに血圧は1分後から一過 性下降を来し以後血圧は上昇し大体
【41】
第16図体重2．060kg♂
血 圧 120
100
80
60
40
20
0
↑
累
蓼 ↑
・ 叢 19麗 ピ
睾 o橿9
窪
一一＿＿＿＿一一一一一一一一→
0 5 10 15〃 2α 25 3α 55 95
5分〜20分にして家兎正常血圧値に復する．な おこの際塩「ヒ」箪独注射に見られる如き呼吸困 難や塩「ヒ」によって起る痙李等は見られず，ベ ンザンは塩酸「ヒ」血圧作用のみならず，塩「ヒ」
による他の中毒症状にも強く拮抗することを示 すものである．その代表例を示すに第17図の如
くである．
第17図体重2・390kgδ
血 庄
120
100
80
60
40
20
0
藁磁 1攣攣警
10mg O，5mg lkg lkg
睾 鍵
一一●
0 5 10 15 20 25 50 35 4α 15α
第8章総括並びに考按
正常家兎血圧については80〜120mm Hgの 値を示し各個体により，その血圧値に差異ある も一羽の家兎の血圧を時間的に観察する時はそ の聞の変動は多くとも20mm Hgを越えること はない．この成績については先輩山田氏の成績
と略ぐ一・致する電のである．抗「ヒ」剤のみの皮 下注射時における血圧作用についてはべナドリ
ンにおいては多くは血圧の一過性上昇を来すが 時に一過性下降を来す場合もある．ベンザンで
は一過性上昇後軽渡の下降を来し暫時にして正 常血圧に復する．アネルゲンにおいては血圧は 変化ないか，或いは僅かに下降を来す．しかし 乍らこれら抗「ヒ」剤の血圧下降は僅かにして，
正常家兎血圧の範囲を越えて下降する程ではな
い．
ベナ搾りン及びベンザンにおいては注射後 5分から10分後にしてその多くの例において 心病を来し，この際血圧は一過性上昇を認め
ることが多い．しかし乍ら家兎は無麻醇縄縛固 定家兎なるを以て物普等による興奮と抗「ヒ」剤
による痙李とは一見困難なるを以て痙李発生の 歌況は些細に観察を要するものである。私の実 験に供した抗「ヒ」剤の血圧に対する作用は要す るに一過性にして人体に対し有害なる程の作用 を及ぼすものではないと思われる．翻って「ヒ」
の血圧作用については塩「ヒ」，燐「ヒ」共に血圧
下降作用あることを認め，血圧上昇があっても 血圧下降に先立っ一過性血圧上昇であることを 知った．ベナドリン，アネルゲン，ベンザンは 何れにおいても，その前処置即ち10mg／kg皮 下注射は家兎の塩「ヒ」，燐「ヒ」静注による致死 量にも拮抗するのみならず「ヒ」の血圧作用及び 呼吸困難痙蛮に対しても強く拮抗することを知
った．
第9章 結 （1）抗「ヒ」剤の血圧作用はべナドリンにお いては血圧は一過性上昇を来す．三時に一過性 下降を来すものもある．ベンザンにおいては血 圧は一過性上昇後一過性下降を来すが暫時にし て元の血圧値に復する．アネルゲンでは血圧に 変化ないか或いは軽度の血圧下降を来すが暫時 にして元に返る．即ち抗「ヒ」剤の血圧作用は一 過性のものであって血圧下降は正常家兎血圧の 範囲を越える程ではない．
（2）「ヒ」の家兎に対する血圧作用は塩「ヒ」
燐「ヒ」共に血圧の一過性上昇後血圧下降を来
論
ず．
（3） 家兎において「ヒ」の血圧下降に対し ベナドリン，ベンザン，アネルゲンは強く拮抗 するが，その拮抗作用は家兎の一般平町と並行 して行われる．従ってこれら抗「ヒ」剤は「ヒ」の 血圧下降作用のみに特異的に拮抗するものでは なく，「ヒ」のすべての作用に拮抗するものであ ると考えられる．
欄筆に当り御懇篤なる御指導御鞭燵を賜わりました 泉敏授に深甚の謝意を表します．
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chr． f｛ir Bio1。：Bd・54， S。 3871910。 2）
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