新技術説明会　様式例

固定化触媒によるフロー式 鈴木-宮浦カップリング・

エステル化

所属 理化学研究所 環境資源科学研究センター 氏名 山田 陽一

2022年6月7日

医薬品合成で使われる反応

アルキル化

縮合（エステル化 アミド化など）

パラジウム触媒反応

Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 8082 – 8091

「Pdの医薬品への混入を

1ppm未満に」

「フロー反応に」

2011年：米食品医薬品局（FDA）

今後25年でバッチ法から連続フロー法に 替わるべきだと提言

元素不純物に係る許容

一日曝露量の許容一日曝露量

（permitted daily exposure：PDE）

(医薬品規制調和国際会議)

ICH

https://www.pmda.go.jp/files/000197758.pdf

Pd許容濃度

原薬

10ppm (μg /g)

25 μg

PDE 100 μg /day

固定化触媒によるフロー式 鈴木-宮浦カップリング・

エステル化

所属 理化学研究所 環境資源科学研究センター 氏名 山田 陽一

2022年6月7日

鈴木-宮浦カップリング（2010年ノーベル化学賞）

パラジウム触媒

(1-5 mol %)

非常に実用性の高いクロスカップリング反応

→ 医薬品合成，工業的にも容易に使用できる反応を実現

しかし、高価なパラジウムを大量に使用（触媒1から生成物が20～100程度しかできない）

触媒は溶媒に溶けている（＝均一系触媒）ので、回収・再利用が困難もしくは不可能

➡ SDGsに立脚した不均一触媒の開発が重要

（アルカリ）塩基

•

•

1 貴金属の使用を低減した（＝低コスト化）

2 迅速（＝低コスト化）

3 簡便かつ金属汚染のない（ICH規制）（金属が担体に固定化）

医薬品化合物の合成

【高活性化の意義】パラジウム（1000万円/1 kg）を1 mol% 使用 する触媒プロセスを、

我々の触媒のように1 mol ppmの触媒量まで1万分の1まで低減でき ると、そのプロセスでのパラジウムの価格は1000円となり、極めて 低コスト化が達成される。

フロー化すれば生産量が線型的に上昇し、さらに低コスト化

研究のねらい

高活性固定化触媒が導入されたフローカートリッジによる 高効率有機変換反応フロー触媒システム

従来技術とその問題点

T. Ichitsuka, S. Kobayashi et al., ChemCatChem, 2019, 11, 2427.

T. Yamada, H. Sajiki et al., Catalyst, 2020, 10, 1209.

I + (HO)2B O

(1.5 eq.) + KOH (2.0 eq.)

+ 1,4-dioxane/H2O (3:1) (0.25 M)

0.05 mL/min

O Yield: Quant.

TOF: 5.4 h^-1(14 h) Reacted at 25 ℃

0.3 mL/min

0.1 mL/min Br + (HO)2B

(1.2 eq.) (0.2 M)

NC

+ 1,4-dioxane/EtOH (2:1) K₃PO₄ (2.0 eq.) + H₂O

NC

Reacted at 80 ℃ Yield: Quant.

TOF: 25 h^-1(48 h) 7% Pd/WA30

(200 mg)

PS O P

PhPh

PdCl₂(PhCN)2

mixed with Celite

K₃PO₄ (3.0 eq.) + H₂O

Reacted at 40 ℃ Cl + (HO)2B

(1.5 eq.) (0.5 M)

+ THF

Yield: 93% 46%

TOF: 47 h^-1(58 h)

H. Matsumoto, M. Sawamura, Y. Miura et al., Ind. Eng. Chem. Res, 2020, 59, 15179.

P

tBu

tBu

tBu

+ PdCl₂(PhCN)2

Residence time: 2 h

我々のバッチ反応用 高分子パラジウム触媒

A. Ohno, Y. M. A. Yamada et al., Adv. Synth. Catal., 2020 , 362, 4687.

N

n + Na

PdCl

i-PrOH/H

O

25 °C, 20 h N Pd N

Cl Cl n

n

Cl ⁺ (HO)

B

R

R

R

R

Reacted in H

O Pd catalyst (0.004 mol%)

(40 mol ppm Pd)

K

CO

(3 eq.), TBAB (1 eq.) 95 °C, 20 h

P4VP-Pd

収率: 81%~99% （19例）

TOF（1時間当たりの触媒回転数）: 最大1162 h

フロー反応に適用できない問題

パラジウムの 高分散化

N

n

+ PdLn PdLn PdLn Suzuki-Miyaura coupling

PdLn

PdLn

(in situ activation)

高分子安定化 パラジウムナノ粒子

Aggregated Pd⁰particles

2. 触媒保護のためのサポート剤の開発

N

N

N N

N N

Packing

A. Ohno, Y. M. A. Yamada et al., Adv. Synth. Catal., 2020, 362, 4687.

パラジウム触媒

Mixing all the components

Sea sand (海砂)

+

触媒回りにサポート剤を導入

+

Suzuki-Miyaura coupling

o p

R q

N

m n

Pd R

R: H, Me, ^tBu, O-^tBu, ⁿOct, Ph…

パラジウム触媒 サポート剤

海砂

1. パラジウム種の分散・保護

(in situ activation) N

m n

R

+ PdLn PdLn PdLn

Column reactor

フロー反応に適用を目指して

0.2 mL/min Reacted at 70 ℃ Column size 10 mm ID; 10 cm L

Pre-heated at 70 ℃ 0.1 mL/min

Yield: 76%

TOF: 116 h^-1

Yield: 30%

TOF: 46 h^-1

35 41

36 32 29 27 25 24 25 24

69

78 80 82 83 82 79 77

68 62

0 20 40 60 80 100

0 1 2 3 4 5

Yield (%)

Time (h) Screening of catalyst

Cat. 2 Cat. 1 Cat. 3 Cat. 4

Polymeric Pd catalyst (Pd: 2.5 mg)

+ Sea Sand K₃PO₄ (2.0 mol eq., 1.2 M)

H₂O (30 mL) +

N

m n

Pd (m:n = 1:1) N

m

Pd

Cat. 1 Cat. 2 Cat. 3 Cat. 4

N

m n

Pd ^tBu (m:n = 1:4) N

m n

Pd ^tBu (m:n = 1:1) Br

(18 mmol, 0.3 M)

(HO)2B

(1.2 mol eq., 0.36 M) +

+ THF/EtOH (5:1)

最適化 パラジウム触媒

最適化 サポート剤

Br

(18 mmol, 0.3 M) 0.2 mL/min Reacted

at 70 ℃ (HO)2B

(1.2 mol eq., 0.36 M) +

+ THF/EtOH (5:1)

Column size 10 mm ID; 10 cm L

Pre-heated at 70 ℃ 0.1 mL/min

K3PO4 (2.0 mol eq., 1.2 M) H2O (30 mL) +

82 85 85 83 83

40 60 80 100

0 1 2 3 4 5

Yield (%)

Time (h) using PS

Using poly(4tBS)

using celite

Yield: 84%

TOF: 129 h^-1

Optimized Conditions

+

N

m n

Pd ^tBu

(m:n = 1:4)

o p

q

Polystyrene

(25% cross-linked with DVB) Poly(4tBS)

(25% cross-linked with DVB)

o p

tBu Celite 545

SiO₂(89~90.5%) Optimized catalyst

Polymeric Pd catalyst (Pd: 2.5 mg)

+ Support material (5 equiv. to catalyst) + Sea Sand

Poly(4VP-co-4tBS)-Pd

(4VP:4tBS = 1:4) (Pd: 2.5 mg) + Poly(4tBS)

(5 equiv. to catalyst) + Sea Sand

Screening of support material

基質一般性

TOF: up to 238 h

23 examples

MeO

NC

F F₃C

O O

EtO O

HOOC

NC NC OMe NC F NC C₅H₁₁ NC OC₃H₇

O N

Ph

N N

HOOC

O

HOOC

C₅H₁₁

TOF: 132 h82% ^-1 81%

TOF: 130 h^-1 83%

TOF: 133 h^-1 78%

TOF: 125 h^-1 Quant.

TOF: 161 h^-1 90%

TOF: 72 h^-1

TOF: 148 h92% ^-1 Quant.

TOF: 161 h^-1 89%

TOF: 143 h^-1 95%

TOF: 153 h^-1

TOF: 78 h97% ^-1 Quant.

TOF: 80 h^-1

TOF: 151 h94% ^-1 94%

TOF: 151 h^-1 Quant.

TOF: 161 h^-1 91%

TOF: 146 h^-1 95%

TOF: 153 h^-1 TOF: 124 h77% ^-1

TOF: 72 h90% ^-1 59%

TOF: 47 h^-1 51%

TOF: 41 h^-1

87%^a

TOF: 214 h^-1 97%^a

TOF: 238 h^-1

液晶

有機

EL

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs

(NSAIDs)

水中でフロー反応が可能に

Br

R¹ (HO)2B

R²

+ R¹ R¹

フェンブフェンの水中合成

Column size 10 mm ID; 10 cm L

pre-heated at 70 ℃

Fenbufen (43.2 mmol, 0.3 M) (1.2 mol eq., 0.36 M)

+

+ H2O (144 mL) (HO)2B

K₃PO₄

(2.0 mol eq., 0.6 M) O Br

HO₂C

O HO₂C

0.3 mL/min

※ for one-day use

reacted at 70 ℃

100 99 97 97 97 96 94 94 95 95 95 94 96 95 95 96

0 20 40 60 80 100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32

Yield (%)

Reaction time (h)

※Column reactor was washed by H₂O at 70 ℃ after one-day use.

Day 1 Day 2 Day 3 Day 4

単離したフェンブフェン

Poly(4VP-co-4tBS)-Pd

(4VP:4tBS = 1:1) (Pd: 2.5 mg) + Poly(4tBS)

(284 mg) + Sea Sand

新技術の特徴・従来技術との比較

•

•

•

（医薬品合成、液晶・有機ELなどの機能性材 料、電子材料も可能か？）。

•

想定される用途

固定化触媒によるフロー式 鈴木-宮浦カップリング・

エステル化

所属 理化学研究所 環境資源科学研究センター 氏名 山田 陽一

2022年6月7日

アルコールとカルボン酸との 直接的エステル化

•

•

•

•

•

今なお実はチャレンジングな反応系

•

• 1 mol%未満の触媒量にできないか？

•

有機合成化学で最も基本的かつ重要な反応

平衡反応

従来技術とその問題点

Fukuyama et al, Bull. Chem. Soc. Jpn. 2017, 90, 607–612

Amberlyst-15

+ HO C

H

Amberlyst-15 80

C

20 min microflow

AcOH AcO-C

H

up to ~70%

SO

H

Kulkarni et al, Ind. Eng. Chem. Res. 2007, 46, 5271-5277

Si O SO

H

OH O O

O silica gel

R CO

H + HO R' HO-SAS R CO

R' (10 mmol) (10 mL) 110

C

3 min HO-SAS

up to ~99%

より疎水性の生成物

RCO ₂

RCO ₂ H R'OH

非平衡化のために



（触媒）の相分離



親水性固体触媒

(PAFR II)

より親水性の基質

vs.

非平衡条件に持ち込む

今回の開発

R

COOH + HOR

+ H

O

PAFR II (0.5 mol%)

90 °C, 15 h R

O O

R

3. フローでのエステル化

1. m-フェノールスルホン酸触媒の開発 (PAFR II)

2. 水の除去を行わないバッチでのエステル化

OH

SO

Na

+ (HCHO)

aq. 2 M H

SO

120 °C, 24 h

OH

SO n

H 2 mol equiv.

Ion exchange 1) aq. 2.2 M HCl 2) H

O

PAFR II

R

COOH R

OH

R

O O

R

H

O

OH

SOn₃H

Org. Lett. 22, 160-163 (2020)

oil heating

&

circulating device cooling channel

reaction vessel mechanical stirrer

thermometer

after 0 h after 42 h OH

SO₃Na

+ O

H H

120 °C, 42 h

(2 mol equiv, 30.0 g) (87.0 g)

+ 2 M H₂SO₄

(aq. 220 mL)

OH OH ⁿ

SO₃H OH

SO₃H

66.7 g (71 wt%)

PAFR II

S含有量 11± 0.8 wt%

ロット数: 5

(高い再現性)

PAFR IIの合成

p- と m- の安定性

TG-DTA/MS 分析

TG-DTA/MS:

Thermogravimetry- Differential Thermal Analysis/Mass

Spectrometry

p -PAFR m -PAFR

p- と m- の触媒再利用性（バッチ）

OH

SO

H

OH

4 n

p-PAFR

OH

SO

H

m-PAFR

5 ^th use: 61%

10 ^th use: 84%

より良い再利用性

収率

[%]

触媒利用回数

OH

O + MeOH

catalyst (0.5 mol%) 90 °C, 15 h 3 mmol 2 mol equiv neat

O O

Me

1 ^st use: 83%

1 ^st use: 86%

アクリル酸類を基質とした エステル化（バッチ）

OH O

+ R

-OH

PAFR II (0.5 mol%) 90 °C, 15 h neat 2 mol equiv

O O

R

R

R

R

R

3 mmol

OH

SO

H

PAFR II

O O Me Me

74%

O O

Me Me

Me

61%

O O

(3 mol equiv of the 35%

alcohol) O

O

Me

84%

O O

Et

71%

O O

Me Me

57%

O O

Bu (3 mol equiv of BuOH) 68%

Product (Yield)

フローエステル化

触媒パック カラム

OH O R

R

R

OH

ヒーター

背圧弁

H

O

O O R

R

R

シリンジポンプ

Conditions

-

-

-

-

PAFR II

OH

SO

H

既存の固体触媒との比較

OH

O + EtOH

catalyst (1.1 mmol) flow reaction 90 °C, 25 µ L/min 2 mol equiv

O O

Et

OH

SO

H

PAFR II

Yi el d [%]

バッチ法とフロー法での アクリル酸エステル合成

OH O

+ R ³ -OH

PAFR II (1.1 mmol) flow reaction 90 °C, 25 µ L/min (2 mol equiv)

O O

R ³ R ¹

R ²

R ¹ R ²

O O

Me (batch: 89%, 15 h) 98%

O O

Et (batch: 71%) 95%

O O

Bu (batch: 68%) 86%

flow rate: 10 µ L/min (3 mol equiv of BuOH)

O

O 76%

(batch: 75%) catalyst: 2.2 mmol

(3 mol equiv of the alcohol)

O O

Me Me

Me

(batch: 61%) 91%

catalyst: 2.2 mmol flow rate: 20 µ L/min

O O Me Me

(batch: 84%) 83%

catalyst: 2.2 mmol flow rate: 50 µ L/min O

O

Me Me

(batch: 77%) 95%

Batch: catalyst(0.5 mol%) 15 h

バッチ法とフロー法での 種々のエステル合成

OH

OH

SO

H

OH

SO

H

R ¹ -OH +

PAFR II (2.2 mmol) flow reaction 90 °C, 20 µ L/min (2 mol equiv)

HO R ² O

O R ² O R ¹

O

6 O 6

(batch: 82%) 92%

O

3 O 6

(batch: 82%) 90%

O

O CH ₃

6

(batch: 84%) 88%

O CH ₃ O

(batch: 81%) 78%

O CH ₃ O

(batch: 92%) 88%

O CH ₃ O

(batch: 77%) 77%

Batch: catalyst (0.5 mol%) 15 h

新技術の特徴・従来技術との比較

•

収率90％以上の収率で

所望のエステル体が得られるようになった。

•

•

•

想定される用途

実用化に向けた課題

【クロスカップリング】【エステル化】

•

今後、大量合成での検討が重要である。

企業への期待

•

本技術の導入が有効であると思われる。

•

本技術に関する知的財産権

【フロークロスカップリング】

•

並びに同触媒のカップリング反応への応用

•

•

•

【エステル化】

•

•

•

•

お問い合わせ先

株式会社理研鼎業

新技術説明会事務局

E-mail:[email protected]