新技術説明会　様式例

(1)

効率的な不斉触媒反応を可能に

する新しいＮＨＣ配位子の開発

関西大学化学生命工学部化学・物質工学科

准教授坂口聡

(2)

新型インフルエンザ治療薬

タミフル

®

オセルタミビルリン酸塩

シキミ酸

OH HO OH O HO OEt O MsO O O OEt O O O

ロッシュ社による製造法

(3)

E.J. Corey et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6310.

M. Kanai, M. Shibasaki et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6312.

不斉触媒

+ CO₂CH₂CF₃ 10 mol%neat 23 oC, 30 h 97% OCH₂CF₃ O >97%ee N B O H Ph H Ph Tf₂N o-tol タミフル 2. I₂, Et₂O/THF, 2 h 84% 1. TMSOTf, Et₃N pentane I HN O DMAP, CH₂Cl₂, 4 h, 99% (Boc)₂O, Et₃N I BocN O reflux, 12 h 96% DBU, THF BocN O 25 min, 100% Cs₂CO₃, EtOH _OEt O BocHN CCl₄, reflux, 2 h, 95% NBS, cat.AIBN Br BocN O -40 oC, 4 h, 75% 5 mol% SnBr₄ NBA, MeCN OEt O BocHN Br NHAc -20 oC, 10 min, 82% n-Bu₄NBr KHMDS, DME OEt O BocHN AcN 0 oC, 12 h, 61% cat._Cu2+ 3-pentanol

(not optimized) OEt O BocHN AcHN O H₃PO₄ EtOH 40 oC, 5 h 100% NH₃ CF₃CH₂OH NH₂ O

タミフルの新合成法

(4)

分子レベルでの制御

不斉触媒

N B O H Ph H Ph Tf₂N o-tol

+

CO

₂

CH

₂

CF

₃

10 mol%neat

23

o

C, 30 h

OCH

₂

CF

₃

O

OCH

₂

CF

₃

O

98.5%

1.5%

CO

₂

CH

₂

CF

₃

CO

₂

CH

₂

CF

₃

鏡像異性体

右手左手

合成ツール

Synthetic tool

(97% ee)

(5)

A. H. Hoveyda et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 4954.

P. L. Arnold et al. Chem. Commun. 2004, 1612.

aryloxide/NHC ligand

alkoxide/NHC ligand

アニオン性二座型ＮＨＣ不斉配位子

N

M

O

N

M

O

N

M

O

N

M

N

SO

₂

N

M

N

C O

alkoxide/NHC

aryloxide/NHC

sulfonate/NHC

amido/NHC

amidate/NHC

O O Cy O O O O 98% ee O ZnEt₂  O Et 51% ee

Synthetic tool

(6)

キラルＮＨＣ配位子の一例

Chiral ligands of the N-heterocyclic carbene

type for asymmetric catalysis and their

preparation

M. Mauduit, D. Marc

WO 200813538

FR 2915995

Ecole Nationale Superieure de Chimie

de Rennes, Fr.; Centre National de la

Recherche Scientifique - CNRS

・発明の名称

N

M

O

N

M

O

N

M

O

N

M

N

SO

₂

N

M

N

C O

alkoxide/NHC

aryloxide/NHC

sulfonate/NHC

amido/NHC

amidate/NHC

・特許番号

・出願人

・発明者

N N OH N N OH

(7)

• 錯体の調製が容易

• 強固なＮＨＣ-金属結合を形成

• 多様な合成反応に触媒能を発現

• 多くの反応でホスフィン触媒よりも高活性

• キラリティーを与える修飾が容易

• 入手容易な出発物質からのＮＨＣ合成が容易

Grubbs I

Grubbs II

Ｎ-ヘテロサイクリックカルベン

(8)

入手容易な天然アミノ酸

を不斉源として使用

中心金属への強固

な相互作用が可能

N

R

2

H

N

O

H

R

1

H

₂

N

O

R

1

H

O

α-アミノ酸

・極めて簡便な合成手法を実現

中心金属に多座で配位することが可能

新規キラルＮＨＣ配位子の分子設計

・ＮＨＣ配位子前駆体の合成ルート

・多様な化合物を高収率で合成可能

・空気や湿気に安定な化合物

Et

₃

N

N N R2 Cl Cl O

N

R

2

O

H

N

Cl

O

H

R

1

Cl

O

H

N

O

H

R

1

H

₂

N

O

H

R

1

(9)

S. Sakaguchi, M. Kawakami, J. O'Neill, K. S. Yoo, K. W. Jung, J. Organomet. Chem. 2010, 695, 195.

ＮＨＣ-Ｐｄ錯体の開発

R. Kamisue, S. Sakaguchi, J. Organomet. Chem. 2011, 696, 1910.

N N Me HN O OH Cl PdCl₂(CH₃CN)₂ Ag₂O >98% 51% PdCl₂(CH₃CN)₂ N N Me N Pd O O i_Pr Cl H N N Me N Pd O O i_Pr O Pd N N N Me i_Pr O CH₃CN H₂O i_Pr [1] [2]

(10)

75% ee

98% ee

S. Sakaguchi, K. S. Yoo, J. O'Neill, J. H. Lee, T. Stewart, K. W. Jung, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 9326.

K. S. Yoo, C. P. Park, C. H. Yoon, S. Sakaguchi, J. O'Neill, K. W. Jung, Org. Lett. 2007, 9, 3933.

高効率不斉ヘック型反応

・従来の触媒系

N N Me N Pd O O i_Pr O Pd N N N Me i_Pr O under O₂ (1 atm) DMF, r.t., 16 h + H O PhB(OH)₂ _ Ph H O (5 mol%) N N O t_Bu Pd AcO OAc under O₂ (1 atm) DMF, r.t., 16 h + H O PhB(OH)₂ _ Ph H O (5 mol%)

(11)

本技術に関する知的財産権

N-Heterocyclic carbene-amido

palladium(II) catalysts and method of

use thereof

K. W. Jung, K. S. Yoo, S. Sakaguchi,

C. P. Park, J. O'Neill, J. H. Lee

US 2010036131

University of Southern California, USA

・発明の名称

・特許番号

・出願人

・発明者

(12)

O O 3 mol% Cu(OTf)₂ 6 mol% Ligand A Toluene, -45 oC Me₂Zn 1.5 eq.

68%

78% ee

82% ee

80%

81%

O O P O Ph O Ph Ph

A

O O P N Ph Ph

B

Ｃｕ触媒による不斉共役付加反応

i_Bu NO₂ i_Bu NO₂ 4 mol% Ligand B 2 mol% CuTC Et₂O, -30 oC NaNO₂, AcOH DMSO, 35 oC Me₃Al 2.5 eq. i_Bu COOH

B. L Feringa et al. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 1039.

(13)

化学工業日報 1面 (2010.7.22) M. Okamoto, Y. Yamamoto, S. Sakaguchi, Chem. Commun. 2009, 7363.

N. Shibata, M. Okamoto, Y. Yamamoto, S. Sakaguchi, J. Org. Chem. 2010, 75, 5707.

Up to

>99.5% ee

Up to

86% ee

O

R₂Zn

with the same ligand

cat. _Cu(OTf) 2  O R  O R cat. _Cu(acac) 2 + THF, r.t. N N R2 HN O Cl R1 HO

両鏡像異性体のつくりわけ

O R₂Zn R₂Zn

分子レベルでの制御

(14)

H₂N R1 OH H N R1 OH Br O

~70%

H N R2 OH Cl O 1,4-dioxane, rf., 48 h

Yield (%)

84

90

77

58 R

1

Ph

t

_Bu

i

_Bu

71

75

i

_Bu

i

_Pr

R

2 i

_Pr

i

_Bu

Ph

t

_Bu

i

_{Pr Ph}

i

_Pr

N NH Br Br O N N NH O HN O R2 R1 Cl OH OH N N HN O R1 OH KOH, DMF, r.t., over night + (Cl) (Cl) H N R1 OH Br O (Cl) Et₃N, CH₂Cl₂, rf., -20 ºC, 1 h

then r.t., over night

_~99%

(15)

A. Harano, S. Sakaguchi, J. Organomet. Chem. 2011, 696, 61. (Invited paper) N N NH O HN O t_Bu t_Bu Cl OH OH O Et₂Zn O Bu THF or DMA, r.t., 3 h Cu(OTf)₂ O O Et Bu₂Zn O O Et (4 mol%) (6 mol%) Bu₂Zn O Bu O THF DMA

86% (58% ee)

78% (71% ee)

Solv. Et₂Zn THF DMA

91% (84% ee)

83% (96% ee)

THF DMA

65% (74% ee)

96% (85% ee)

THF DMA

78% (76% ee)

84% (66% ee)

(16)

α-アミノ酸エステルからのＮＨＣ配位子

H

₂

N

O

R

1

HO

H

₂

N

OH

R

1

H

₂

N

O

R

1

R

3

O

N

R

2

O

HN

Cl

OH

R

1

N

R

2

O

HN

Cl

OR

3

R

1

O

H

₂

N

O

R

1

HO

α-アミノ酸

α-アミノ酸エステル

β-アミノアルコール

α-アミノ酸

Me,

i

Pr,

i

Bu,

t

Bu, Ph, Bn, CH

₂

OH

(17)

M. Yoshimura, N. Shibata, M. Kawakami, S. Sakaguchi, Tetrahedron, 2011, DOI:10.1016/j.tet.2011.04.028. (Invited paper)

両鏡像異性体のつくりわけ

Yield(%) Ee (%) Yield(%) Ee (%)

42 97(S)

40 72(R)

86 85(R)

22 42(R)

a) N-Benzyl derivative (R2 = Bn) was used.

b) O Et O Bu O Et O Bu

83 95(S)

a)

84 >99.5(R)

>99

88(S)

>99

91(S)

>99

96(S)

O Et O Bu O Et O Bu N N Bn O HN Cl OH t_Bu N N Me O HN Cl OMe CH₂OH O Cu(OTf)₂ Cu(OTf)₂ + +

(18)

第２世代型キラルＮＨＣ配位子

N

R

2

O

HN

Cl

OH

R

1

第１世代

N. Shibata, S. Sakaguchi, Manuscript in preparation.

第２世代

Chem. Commun. 2009, 7363; J. Org. Chem. 2010, 75, 5707.

N

R

2

O

HN

Cl

OH

R

1 2 O R₂Zn cat. _Cu(OTf) 2  O R  O R cat. _Cu(acac) 2 N N R2 O HN Cl OH R1

N N R2 O HN Cl OH R1 2 cat. _Cu(OTf) 2  O R  O R cat. _Cu(acac) 2

R₂Zn O

>

99.5 % ee

86% ee

84% ee

>

99.5 % ee

(19)

ＮＨＣ-Ｉｒ錯体の開発

N N R2 HN O OH Cl Ag₂O R1 [1] [2] [Cp*IrCl₂]₂ 61% [Ir(cod)Cl]₂ N N Bn H N O OH i_Bu IrCl 88% N N H N OH Me O tBu IrCl₂

(20)

O

IPA

, r.t.

OH

R

₃

SiH

, r.t.

(R) (S) cat. cat. N N H N OH R2 O R1 IrCl₂ N N H N OH R2 O R1 IrCl

・鏡像体のつくりわけ

Ｉｒ触媒による不斉還元反応

60% ee

92% ee

(21)

まとめ：本技術の概要

鏡像異性体を任意につくりわけることは製薬、農薬、香

料産業において重要な研究課題である。本技術では、

天然アミノ酸から誘導したＮＨＣ配位子のみの使用で、

不斉触媒反応において両鏡像異性体生成物をつくりわ

けることができる。

従来、鏡像異性体を得るための不斉触媒反応は、リン

化合物を配位子として利用することが一般的であったが、

リン化合物は構造が複雑で不安定な化合物が多い。ま

た、同一配位子の使用で両鏡像異性体を任意につくり

わけることは困難であった。

(22)

まとめ：本技術の特徴

・開発したＮＨＣ配位子は安定な化合物であり、その

取扱いに特別な注意を払う必要がない。

・ＮＨＣ配位子の合成や精製が極めて簡便に行え、

特殊な技能や装置を有する必要がない。

・ＮＨＣ配位子は、安価で入手容易な天然型アミノ酸

から誘導でき、大量合成も可能である。

・分子変換反応における合成ツールとして有用であ

り、両鏡像異性体生成物を任意につくりわけできる。

(23)

想定される分野・用途

新薬においては、鏡像異性体の一方が副作用を及ぼ

す可能性があり、両鏡像体を個別に合成し、副作用の有

無などの検討を行う必要がある。本技術によって、両鏡

像異性体を簡便な手法で任意に合成することができる

ため、新薬の開発効率を飛躍的に向上させることが可能

になるものと期待される。

キラル化合物の特徴を活かした新素材の開発が、特

別なものでない時代が到来している。本技術は、医薬、

農薬や香料、機能性材料などの開発・製造における合成

ツールとして、画期的な技術となると思われる。

http://www2.ipcku.kansai-u.ac.jp/~satoshi/

(24)

新技術説明会 様式例

効率的な不斉触媒反応を可能に

する新しいＮＨＣ配位子の開発

関西大学化学生命工学部化学・物質工学科

准教授 坂口 聡

新型インフルエンザ治療薬

タミフル

オセルタミビルリン酸塩

シキミ酸

ロッシュ社による製造法

不斉触媒

タミフルの新合成法

分子レベルでの制御

不斉触媒

+

CO

CH

CF

10 mol%neat

23

C, 30 h

OCH

CF

O

OCH

CF

O

98.5%

1.5%

CO

CH

CF

CO

CH

CF

鏡像異性体

合成ツール

Synthetic tool

(97% ee)

aryloxide/NHC ligand

alkoxide/NHC ligand

アニオン性二座型ＮＨＣ不斉配位子

N

N

M

O

N

N

M

O

N

N

M

O

N

N

M

N

SO

N

N

M

N

C O

alkoxide/NHC

aryloxide/NHC

sulfonate/NHC

amido/NHC

amidate/NHC

Synthetic tool

キラルＮＨＣ配位子の一例

Chiral ligands of the N-heterocyclic carbene

type for asymmetric catalysis and their

preparation

M. Mauduit, D. Marc

WO 200813538

FR 2915995

Ecole Nationale Superieure de Chimie

de Rennes, Fr.; Centre National de la

Recherche Scientifique - CNRS

新技術説明会　様式例

准教授坂口聡